抗菌药物和细菌的耐药性

生产有机酸，如葡萄糖酸、柠檬 酸。
点青霉菌落
青霉菌丝和分生孢子着生情况
1. 单轮生青霉群；2. 对称二轮生青霉群； 3. 多轮生青霉群；4. 不对称生青霉群
大蒜素（Allicin）

是从葱科葱属植物大蒜（Allium Sativum） 的鳞茎（大蒜头）中提取的一种有机硫化 合物，也存在于洋葱和其他葱科植物中。
平均抑菌圈直径（mm）
25.0 29.0 20.0 28.5
敏感程度 高度敏感
极度敏感 高度敏感 极度敏感 高度敏感 中度敏感
阿奇霉素
万古霉素
21.0
15.0
从实验结果可以看出金黄色葡萄球菌对万古霉素中度敏感，对青霉素、庆大霉素、 阿奇霉素高度敏感，对利福平、氯霉素极度敏感。
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细菌耐药性的遗传机制
结核分枝杆菌 结核病 抗结核杆菌，治疗结核病
Hale Waihona Puke Baidu
2.四环素类抗生素
• 包括四环素、金霉素和土霉素 • 广谱抑菌剂 • 基本骨架：四个环骨架（并四 苯）
四环素牙： 在牙发育期，服用的四环素 类药物，可被结合到牙组织 内，使牙着色，变黄。孕妇 和小儿慎用或禁服。
3. 卡那霉素 Kanamycin
• 由卡那霉素链霉菌产生 • 治疗大肠杆菌、变形杆菌属(吲哚阳 性与吲哚阴性)、产气杆菌、肺炎杆 菌、粘质沙雷菌、不动杆菌属和葡
萄球菌属所致严重感染。
• 如败血症、细菌性心内膜炎、尿路
生殖系统感染、呼吸道感染、胆道
感染、骨骼皮肤感染、软组织感染 (包括烧伤)、腹腔感染、急慢性中 耳炎、鼻窦炎等。
4. 井冈霉素
水稻纹枯病 ？水稻常见病
水稻纹枯病是水稻的重要病害，每年发病面积上 亿亩，是我国水稻高产稳产的严重障碍，在1960、
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药敏测定方法
1. 稀释法 以一定浓度的抗菌药物与含有被测菌株的培 养基进行一系列的不同倍数稀释。经培养后观察其 最低抑菌浓度，包括试管稀释法、微量稀释法、琼 脂稀释法。
2. 扩散法 (纸片法)
直径大小与 药物浓度的 对数成线性 关系。
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表. 金黄色葡萄球菌对抗生素的敏感性
处理
青霉素 氯霉素 庆大霉素 利福平

学名二烯丙基硫代亚磺酸酯。
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大蒜素功效
1、抑菌杀菌。对有害菌有明显抑制和杀灭作用，对有益菌如干 酪乳杆菌则无抑制作用。 2、诱食增食。散发独特的大蒜香味，使动物产生食欲感； 3、解毒保健。可显著降低汞、氰化物、亚硝酸盐等有害物的毒 性。动物摄取后，皮毛光亮，体质健壮，增强抗病力，提高 成活率，具有理想的保健功能。 4、防霉驱虫。有效地杀灭各种霉菌、防霉作用显著，抑制蝇蛆 的生长，减少养殖场的蚊蝇危害，延长饲料保质期，改善饲 养环境。 5、降低胆固醇。降低7a-胆固醇羟化酶的活性，使血清、蛋黄和 肝中的胆固醇含量下降。 8、无毒、无副作用，无药物残留，无耐药性，是替代抗生素， 生产安全无公害产品最佳添加剂，人类健康的保证。 17
细菌的耐药性



耐药性（drug resistance）是指细菌对药物所 具有的相对抵抗性。 耐药性程度：以该药对细菌的最小抑菌浓度 （MIC）表示。 MIC: 体外抑制病原菌生长的最低药物浓度 药物敏感试验
细菌对抗菌药物的敏感程度可以通过测定抗菌
药物在体外对某种细菌有无抑制作用的方法称
为药物敏感试验 (药敏) 。
一、抗菌药物——抗生素的种类
习惯上常按其化学结构和性质进行分类 。 （一） -内酰胺类 (-lactams)：青霉素，头孢菌素等
（二）大环内酯类 (macrolides) ：红霉素、螺旋霉素、交沙霉
素、罗红霉素、阿齐霉素等
（三）氨基糖苷类 (aminoglicosides) ：链霉素、庆大霉素、卡
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抗菌药物的主要作用部位
细胞壁
万古霉素
细胞膜渗透性 蛋白质合成 核酸合成
氯霉素 四环素类 磺胺药 甲氧苄胺嘧啶 两性霉素B
-内酰胺类 多粘菌素类
杆菌肽
环丝氨酸
制霉菌素
酮康唑
红霉素
林可霉素类 氨基糖苷类
利福平
喹诺酮类
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1. 抗生素干扰细胞壁合成的机理
环丝氨酸 结构与D–Ala相似，作为其结构类似物影响细 胞壁合成中的相关酶活性。
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1935年，磺胺药作为最早发现的化学药物首次用于临床， 1940年青霉素作为第一个抗生素问世，以后各类新的抗 菌药物层出不穷，使许多威胁生命的感染性疾病有了特
效的治疗，

同时也出现了细菌的耐药性问题，日趋严重，波及全球。 如何克服细菌耐药性，寻找对耐药菌具有高效、低毒、 药理性能好的抗菌药物已成为当代医学研究的重点内容。
同样，革兰阴性菌具有外膜通透性屏障，决定了这类细菌对多种药
物不敏感。 固有耐药性是可以推测可知的。
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获得耐药性 正常情况下，对药物敏感的细菌群体中 出现了对抗菌药物的耐药性，这是获得 耐药性与固有耐药性的重要区别。 获得耐药性的途径： 1 染色体的自发突变 2 质粒传递的耐药性
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细菌耐药性的机制
指敏感性的细菌变为对某种抗菌药物的 耐药性菌株。
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固有耐药性

细菌对某种抗菌药物的固有耐药性是始终如一的，是细菌的种属特
性所决定的。 抗菌药物对细菌能够起作用首要的条件是细菌具有药物的靶位。

例如，两性霉素 B能够与真菌细胞膜的固醇类结合，改变其通透性，
而起到抗真菌的作用。细菌细胞膜缺乏固醇类，故对两性霉素 B属 于固有耐药性。
抗菌药物的作用与细菌耐药性的关系 抗菌药物的选择压力
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研究发现细菌产生耐药性新机理 作者：Evgeny Nudler 来源：《科学》 发布时间：2009-9-16 纽约大学的研究人员在最新一期美国《科学》杂志上报告， 很多抗生素药物都会使细菌面临氧化“压力”，从而导致细 菌死亡。他们的新实验发现，细菌内产生的一氧化氮分子会 缓解细菌的氧化“压力”，同时一氧化氮还会帮助“中和” 抗生素中的许多抗菌化合物，从而使细菌产生耐药性。 一氧化氮是一种由单个氧原子和氮原子组成的小分子。直到 20多年前科学家们才发现，一氧化氮并不只是空气中自然存 在的一种气体，它还参与诸多生理活动，比如它参与人体大 脑学习和记忆过程、血压调控、消化以及抵御感染等。 纽约大学研究小组说，他们的最新研究结果表明，利用一氧 化氮合成酶抑制剂可以抑制一氧化氮的合成，从而削弱细菌 的耐药性。 长期服用某些抗生素容易导致许多致病菌产生耐药性，而开 发新抗生素又面临成本高和安全性等种种问题。研究人员说， 新发现将有助于解决这一难题，提高现有抗生素的药效。 39
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3. 抗生素对蛋白质合成的影响
氨基糖苷类及四环素类主要作用于30S亚单位。 氯霉素、红霉素和林可霉素主要作用于50S亚单位。
影响细菌蛋白质的合成
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︱
抑 制 细 菌 蛋 白 质 合 成 ︱
氨基苷类
氨基苷类
氨基苷类
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4. 抗生素对核酸代谢的影响
利福平可与依赖于 DNA 的 RNA 聚合酶结合，从而抑制 mRNA的转录。
抗生素时代（1941年～） 1941年：青霉素 1944年：氨基糖苷类抗生素 1947年：氯霉素 1950年：青霉素对金葡菌100％有效 1985年：青霉素对金葡菌仅5％有效 1992年：40％金葡菌耐甲氧西林青霉素，仅对万古 霉素敏感 1997年：对万古霉素耐药的金葡菌报告
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从遗传学的角度，细菌耐药性可分为： （1）固有耐药性 (intrinsic resistance) 指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感， 故也称为天然耐药性。 （2）获得耐药性 (acquired resistance)
抗菌药物与细菌的耐药性
1
机
体
抗菌作用
抗菌药物
耐药性
病原菌
2



最早发现的应用于临床的化学药物是什么？ 何时开始应用？ 第一个发现的抗生素是什么？抗生素和微生 物的关系？ 抗菌药物和抗生素的关系？抗生素有哪些种 类？ 抗菌药物如何杀死细菌的？ 细菌如何产生耐药性？超级细菌是什么？ 如何减少抗生素的滥用？
那霉素、妥布霉素、阿米卡星
（四）四环素类 (tetracyclines) （五）氯霉素类 (chloramphenicol) （六）其它 18
二、抗菌药物如何发挥作用？其作用机制？ 根据对病原菌作用的特殊靶位不同， 分为四类： 1. 干扰细菌细胞壁的合成 2. 影响细胞膜的功能 3. 影响蛋白质的合成 4. 影响核酸代谢
杆菌肽抑制肽聚糖合成的第二步，影响细胞壁的合成。
万古霉素主要抑制肽聚糖合成的第二步，机制不明。
– 内酰胺类抗生素主要抑制肽聚糖合成的第三步，抑 制交联中所需的转肽酶反应，阻止肽聚糖链的交叉连 结，使细菌无法形成坚韧的细胞壁。 其抑制作用是通过其与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白 PBPs 结合，进而影响了转肽酶、转糖基酶等的活性实 现的。 22
70年代，没有对付水稻纹枯病的农药，
沈寅初
60年代从复旦大学毕业后，进入上海市农药研究所工作， 1997年就当选为中国工程院院士，
并荣获“中国农药工业杰出成就奖”、“何梁何利奖”、“科技功臣奖”等
多项荣誉称号。业界称他为中国生物农药领域的先驱。
跑遍全国各地，到乡间田头提取土壤样本，经过几万次的失败后，在井冈山
避免细菌耐药性的产生
合理选用抗菌药 必要时联合用药 足够的剂量和疗程 有计划的轮换供药
开发新的抗菌药
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卫计委建议合理用药：能口服 或肌注就不要输液
2013-12-11 03:25

[摘要]“能吃药不打针，能打针不输液” 的世界卫生组织用药原则，在中国早已 被颠覆。各方利益驱动下，中国成为世 界首屈一指的“输液大国”。
喹诺酮类药物主要作用于细菌 DNA 复制过程中的 DNA 解旋酶而抑制细菌繁殖。
磺胺类药物与对氨基苯甲酸的化学结构相似，二者竞争 二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成减少，或磺胺药代替 PABA后成形成无效化合物，影响核酸的合成，抑制细 菌生长繁殖。 甲氧苄胺嘧啶(TMP)与二氢叶酸分子中的蝶啶相似，能 竞争抑制二氢叶酸还原酶，使四氢叶酸的生成受到抑制。 27
的土壤中发现了防治水稻纹枯病的微生物——产井冈霉素的放线菌 （吸水链 霉菌）。
霉菌：青霉（Penicillum):
分布：广泛分布于土壤、空气、粮食和水 果上，可引起病害或霉腐变质。
代表种：产黄青霉（Pen.citrinum) 展青霉(Pen.patulum)
应用：是生产抗生素的重要菌种，如 产黄青霉和点青霉都能生产青霉 素。
抗生素 青霉素结合蛋白 改变酶等的活性
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2. 抗生素对细胞膜功能的影响
多粘菌素类 有两极性，亲水性端与细胞膜的蛋 白质部分结合，亲脂性端与细胞膜内磷脂相 结合，使细胞膜裂开，导致细胞成分外漏， 细菌死亡。
两性霉素B和制霉菌素与真菌细胞膜上的固醇类 结合。 酮康唑抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成， 使细胞膜通透性增加。
获得耐药性可以通过以下方式实现：
1.产生钝化酶:产生灭活抗菌药物的酶
2.改变药物的作用靶位
3.改变细胞壁的屏障功能或主动外排机制
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细菌耐药的主要机制
孔蛋白改变， 细胞壁/膜通透性改变 8%
抗生素靶位点改变 12%
钝化酶产生 80%
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无论细菌耐药机制如何，抗生素的大量应用，尤其是 人类无计划或盲目滥用是促进细菌耐药性产生的最重 要因素。 因为几乎所有细菌获得耐药性都是在抗生素使用过程 中产生的，病原菌与之接触机会越多，也就越容易出 现耐药性。 据统计，在美国平均每100人一年有抗生素处方30份， 用量达4.1千克，其中大约一半属于使用不合理。 每年有 20 万中国人死于药物不良反应，其中，因抗生 素滥用造成的死亡要占到 40%。中国三分之一的残疾 人属于听力残疾，而 40% 左右的致聋原因与使用抗生 素有关。 37
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抗菌药物和抗生素
抗菌药物 (antibacterial agents)
指具有杀菌和抑菌活性， 供全身应用的各种抗 生素及化学合成的药物。 抗生素 （antibiotics）原始含义是指对特异微生
物具有杀灭和抑制作用的微生物产物。
现在将化学合成的和抗生素的半合成衍生物也统
称为抗生素。
5
一、抗菌药物——抗生素的种类 按来源进行分类 ：
（一）细菌产生的抗生素：多肽类抗生素（多粘
菌素、短杆菌肽等）
（二）放线菌产生的抗生素：链霉素、四环素、
万古霉素
（三）真菌产生的抗生素：青霉素
（四）植物产生的抗生素：地衣酸、大蒜素
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放线菌（Actinomyces）
放线菌菌落形态图片
放线菌产生的抗生素 1. 链霉素
1943年美国 S.A.瓦克斯曼从 链霉菌中分离得到， 继青霉素后第二个生产并用 于临床的抗生素。