第四章 基于结构的药物设计
药物设计-第四章-基于配体结构的药物设计
第一节 定量构效关系
• 定量构效关系研究是应用数学模式来表达药物的化学结 构因素与特定生物活性强度的相互关系，通过定量解析 药物与靶点特定的相互作用，从而寻找药物的化学结构 与生物活性间的量变规律，从而为新一轮的结构优化提 供理论依据。
定量构效关系
化合物 训练集 参数计算 统计分析 定量构效关系模型
5. CATALYST
• CATALYST是美国MSI公司开发的面向药物研究领域 的综合性的药物开发软件。由于这一软件为药效团模 拟提供了完善的解决方案，使得CATALYST 成为近年 来在国际上应用最为广泛的基于药效团模型的药物开 发软件。
每一药效特征元素包括： （1）化学功能
• 包括疏水团、正电/负电基团和氢键供体/受体。这些 默认的化学功能还可以进一步细化或重新定义，进行 灵活和独立的分析。
2. DISCO（距离比较法，distance comparison）
• 距离比较法是MARTIN开发的药效团识别方法，已经 成为SYBYBL的一个模块实现商业化。一般可以提供 多个药效团模型，对每一种模型均需要验证，求选出 最好的药效团模型。在SYBYL软件包中，DISCO 得 到的药效团模型可以作为提问结构，采用Unity 模块 进行基于药效团模型的数据库搜索来寻找先导化合物。
• 现在已有很多商用数据库系统可支持基于药效团结构 特征的结构搜索。比较常用的有早期的3D-SEARCH、 MDL 信 息 系 统 公 司 的 ISIS/Base 、 化 学 设 计 公 司 的 Chem-X 、 Tripos 公 司 的 Unity 和 MSI 公 司 （ 现 为 Accerlry公司）的CATALYST等软件。我国自行设计 的三维结构搜索软件3DFS近年在科研工作中也得到一 定应用 。
基于结构的药物设计
1.1.1 药物-受体相互作用
• 空间形状契合 形状互补
• 诱导契合* 通过各自的变构作用——形状互补
• 相互作用力契合 性质互补
精品课件
A.空间形状契合： 受体生物大分子的结构具有不对性，药物
和受体的形状互补才能结合起效。
异丙肾上腺素
肾上腺素
肾上腺素能激动α- 和β- 肾上腺素受体 而异丙肾上腺精素品课仅件能激动β-肾上腺素受体
精品课件
精品课件
C.相互作用力契合
化学反应（即成键）、分子间作用力（即缔合） 药物-受体相互作用力的类型和性质：
共价键>离子键>氢键>疏水精键品>离课子件—偶极键>范德华力>偶极偶极>诱导偶极
共价键（covalent bond）：两个或多个原子共同使用它们的外层
电子，达到电子饱和的状态，由此组成比较稳定的化学结构。
1.2.1 药效基团 （pharmacophore或biophore）
➢ 指一系列生物活性分子所共有的、对药物活性起 决定作用的分子片段及其三维空间位置结构特征 。
➢ 能被受体所识别、与受体受点结合起关键作用。 ➢ 当与受体受点结合后，产生特定的生理活性。 ➢ 具有类似结构的化合物往往有着相近的药理作用
有机磷杀虫剂可以将乙酰胆碱酶中的丝氨酸残 基的羟基酯化，使其失去水解乙酰胆碱的活性。
有机磷 类
脱磷酰基 水解作用
其中PX：代表有机磷酸酯杀虫剂 ； X：代表脱离基；PE：磷酰化酶， 反应的三步为： （1）形成可逆性复合体（在酶的阴离子部位）。 （2）磷酰化反应。有机磷是通过酰化反应产生对AchE的抑制作用。 （3）酶的复活。
• 极性分子本身存在的 偶极，是固有偶极。
基于结构的药物设计流程
基于结构的药物设计流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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②靶标结构解析：通过X射线晶体学、核磁共振或冷冻电镜等技术获取靶标分子的三维结构信息。
③活性位点分析：识别靶标分子上的活性位点，即药物小分子可能结合的区域。
④虚拟筛选：利用计算机软件，在大规模化合物库中筛选与活性位点匹配度高的候选药物分子。
⑤分子对接：模拟候选分子与靶标活性位点的相互作用，评估结合模式与亲和力。
⑥分子优化：根据对接结果，调整候选分子的结构，改善药效学性质（如提高选择性、降低毒性）。
⑦合成与测试：合成优化后的候选药物，进行生物活性实验验证，包括体外活性测试、细胞水平评估等。
⑧ADME/T预测：评估候选药物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME/T）特性，筛选出符合药物开发标准的候选分子。
⑨结构-活性关系(SAR)分析：通过一系列化合物的生物活性测试，建立结构与活性之间的关系，指导进一步优化。
⑩临床前与临床研究：经过严格筛选的候选药物进入临床前毒理学评价，随后推进至不同阶段的临床试验，验证安全性和有效性。
基于结构的药物分子设计
基于结构的药物分子设计基于结构的药物分子设计是指通过对药物分子的结构进行分析和优化，从而设计出更有效、更安全的药物分子的过程。
这种设计方法结合了药物化学、生物化学以及计算建模等相关学科的知识，能够有效地指导药物的设计和开发工作。
在基于结构的药物分子设计中，首先需要确定目标疾病的相关生物分子靶点。
这可以通过对疾病的病理生理机制的研究来确定。
然后，可以利用计算模拟方法预测药物分子和靶点之间的相互作用。
通过计算模拟，可以得到药物分子与靶点的亲和力、空间构型、结合位点等信息，从而指导进一步的药物设计工作。
在药物设计的过程中，可以采用多种策略来优化药物分子的性质。
一种常用的策略是结构修饰，即通过化学合成的手段对药物分子的结构进行改造，以增强其药效和选择性。
例如，可以改变药物分子的骨架结构、加入特定的官能团或者改变官能团的位置等。
另一种策略是虚拟筛选，即利用计算方法从化合物库中找到具有潜在活性的化合物。
虚拟筛选的方法包括分子对接、药效固体性质、分子动力学模拟等。
通过这些策略可以对药物分子的活性、选择性、药代动力学性质等进行优化。
基于结构的药物分子设计的优势在于可以提高药物开发的效率和成功率。
通过计算模拟和合理的化学修饰，可以快速筛选和设计出活性高、毒副作用小的化合物。
同时，这种方法也可以帮助科学家们深入了解药物分子与靶点之间的相互作用机制，进一步指导药物的有效使用。
此外，基于结构的药物分子设计还可以结合实验验证来进行优化。
实验验证可以通过化学合成合成设计的化合物，并进行生物活性、毒性等的实验测试。
通过实验验证，可以验证计算模拟的准确性，并对分子进行更详细的优化。
总之，基于结构的药物分子设计是一种高效、可行的药物设计方法。
通过结合计算模拟和药物化学，可以优化药物分子的结构、性质和活性，从而为新药的研发提供科学的指导和支持。
未来，基于结构的药物分子设计方法将会进一步发展和应用，为药物研发领域带来更多的创新和突破。
基于结构的药物设计及其在新药创制中的应用
基于结构的药物设计及其在新药创制中的应用摘要：药物设计是药物研究领域的核心内容之一，其通过分子结构的设计和优化，旨在提高药物的活性、选择性和药效学性能。
基于结构的药物设计是一种有效的方法，通过计算机辅助设计和分子模拟技术，可以快速、精准地筛选出潜在的药物分子。
本文将介绍基于结构的药物设计的原理和方法，并探讨其在新药创制中的应用。
关键词：药物设计；基于结构；新药创制；分子模拟引言药物研究是现代医学领域的重要组成部分，药物的研发过程十分复杂，药物设计作为其中重要的环节，直接影响着新药的研发速度和效果。
随着计算机技术的发展，基于结构的药物设计逐渐成为药物设计领域的研究热点。
本文将系统介绍基于结构的药物设计的原理和方法，并通过案例分析探讨其在新药创制中的应用。
一、基于结构的药物设计原理基于结构的药物设计是指根据分子结构和相互作用原理，设计和优化药物分子的方法。
其基本原理是根据药物与靶标蛋白或受体之间的相互作用模式，设计出具有理想的药效学性能的分子。
基于结构的药物设计主要包括以下几个方面：1. 蛋白结构预测：在药物设计的初期阶段，需要对靶标蛋白的结构进行预测，以便更准确地设计出与其结合的药物分子。
常用的方法包括同源建模、分子动力学模拟等。
2. 药物分子筛选：通过计算机辅助设计和分子对接技术，对大量已知的化合物库进行筛选，寻找与靶标蛋白结合较好的化合物。
3. 药物分子设计：根据蛋白和药物分子之间的相互作用模式，设计新的药物分子结构，以提高其活性和选择性。
4. 药效学性能评估：通过体外和体内实验，评估设计的药物分子的药效学性能，包括生物利用度、药动学性质和毒性等。
基于结构的药物设计的核心是求解药物分子与靶标蛋白之间的结合模式，通过理论计算和分子模拟技术，找到最适合的药物分子结构，从而提高药物的活性和选择性。
二、基于结构的药物设计方法基于结构的药物设计方法主要包括分子对接、药物构效关系分析、分子模拟和三维药效团等技术。
MOE-基于结构的药物设计及在药物发现方面的应用
2010 © CloudScientific All Rights Reserved
2D Matching: (Fingerprint) Similarity Searching
Homology Model
by using more than one template in the presence of ligands, prosthetic groups, or other molecular entities as multimers: dimers, trimers, or tetramers
MOE‐Dock
Easy‐to‐use, fast, reliable Placement Methods: Triangle Matcher Alpha Triangle Alpha PMI Proxy Triangle Triangle Matcher Pharmacophore FlexX* GOLD* Scoring Function: London dG Alpha HB Affinity dG ASE
Leads
Known binding site? Yes No
Potency ? Selectivity? Physical Properties? ADMET?
Good, nothing need to do
Find Binding Site
Optimization
Not Good
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Receptor‐Based Drug Design
Given Protein
Known 3D Structure? Yes No
Pharmacophore Search Docking / Scoring
基于结构相似性的病毒药物设计及其合成
基于结构相似性的病毒药物设计及其合成近年来，病毒感染对人类健康的威胁越来越大。
传统的药物设计方法大多是基于病毒生命周期的各个环节进行干扰，但是病毒具有变异性和适应性，使得这种方法难以开发出具有广谱活性和高效性的抗病毒药物。
与此同时，结构生物学的发展也为病毒药物设计提供了新思路。
基于结构相似性的药物设计是一种独特的方法，它可以从药物分子与目标病毒结构相似的角度出发，设计具有特异性和选择性的药物分子。
本文将阐述基于结构相似性的药物设计原理和合成方法，并探讨其在病毒药物开发中的应用前景。
一、基于结构相似性的药物设计原理基于结构相似性的药物设计是一种从目标蛋白结构出发，寻找与其结构相似的药物分子，进而设计出具有特异性和选择性的药物。
该方法基于分子识别的原理，将病原体和药物分子看成“锁”和“钥”的关系，通过寻找药物分子与目标病毒结构之间的相似性，设计出具有特异性和高效性的抗病毒药物。
为了实现结构相似性的药物设计，需要先确定目标蛋白的三维结构，并通过计算机分子模拟方法对其进行构象预测和动力学模拟。
然后，通过数据库和化学信息学方法，筛选出与目标结构相似的化合物库，并对其进行结构优化和药效预测。
最后，通过体外和体内实验，确定设计出的药物分子的生物活性和药效。
二、基于结构相似性的药物设计的合成方法基于结构相似性的药物设计是一种新的药物研发方法，需要有合适的化学技术来合成具有特异性和选择性的化合物。
化学合成方法需要考虑两个方面：一是合成路线的设计，二是反应条件和合成中间体的优化。
合成路线的设计需要考虑反应的可操作性、中间体的合成难度以及合成成本等因素。
常用的合成路线包括切合目标化合物结构的线性合成和通过中间体互相转换来合成目标化合物的合成路线。
反应条件和合成中间体的优化则需要考虑反应的收率和纯度，以及中间体的稳定性和可操作性等多个方面。
三、基于结构相似性的药物设计的应用前景基于结构相似性的药物设计是一种日益重要的方法，在病毒药物研发方面具有广泛的应用前景。
第四章基于结构的药物设计
第四章基于结构的药物设计基于结构的药物设计，是一种利用分子结构和相互作用的方法来设计和优化药物分子的过程。
这种方法可以通过理解和预测药物与靶标分子之间的相互作用，来指导药物分子的设计和合成。
基于结构的药物设计的核心是研究药物分子与靶标分子之间的相互作用。
药物与靶标之间的相互作用是通过分子间的力来实现的，包括氢键、离子键、范德华力等。
通过研究这些相互作用，可以了解药物分子与靶标分子之间的结合力、空间构型以及其他有关的信息。
基于结构的药物设计主要有以下几个步骤：1.靶标选择：首先需要选择一个合适的靶标，该靶标在疾病的发生和发展中发挥重要的作用。
靶标的选择需要结合疾病的特点和药物开发的需求。
2.药物分子筛选：通过计算化学和分子模拟等方法，对药物分子进行筛选和优化。
这些方法可以预测药物分子与靶标之间的相互作用以及分子的理化性质。
3.分子设计和合成：利用药物分子筛选的结果，进行药物分子的设计和合成。
这一步骤需要根据靶标的特点和相应的分子模型，选择合适的结构和化学团。
4.药物评估：对设计和合成的药物分子进行评估和测试，包括药物分子的活性、药代动力学、毒性等。
通过基于结构的药物设计，可以提高药物研发的效率和成功率。
相比传统的药物开发方法，基于结构的药物设计可以更好地了解药物与靶标之间的相互作用，从而更好地预测和优化药物的性质和效果。
这种方法不仅可以加快药物研发的进程，还可以减少药物的副作用和毒性。
然而，基于结构的药物设计也存在一些挑战和限制。
首先，当前对分子结构和相互作用的理解还不够深入和全面，因此预测结果存在不确定性。
其次，药物分子的设计和合成需要大量的实验数据和技术支持，这对药物研发团队的能力和资源有一定的要求。
此外，药物分子的设计和合成过程可能存在一些技术难题，需要不断地进行创新和突破。
综上所述，基于结构的药物设计是一种通过理解和预测药物与靶标之间的相互作用，来指导药物分子的设计和合成的方法。
这种方法可以提高药物研发的效率和成功率，但也面临一些挑战和限制。
基于结构的药物设计
• 计算策略 格点对接：在空间节点上计算相互作用能 碎片生长：以锚定碎片为中心，生长分子 结构
DOCK
• 以球体探针扫描大分子表面，并形成负模 丛集
• 确定对接位点的负模丛集，围绕其形成格 点盒子，计算能量
• 将配体分子拆分为刚性碎片 • 配体分子在负模丛集内重新生长为完整分
子，依靠格点盒子提供的信息计算能量
分子动力学
ai (t )
Fi (t ) mi
Fi
U q (t ) qi
dqi H dt pi dpi H dt qi
速度方程 力方程
分子动力学
所有原子 的位置
体系总势能
所有原子 的位置
体系总势能
所有原子 的位置
体系总势能
势能梯度 （力）
势能梯度 （力）
化学键的振动
α-螺旋 β-折叠 蛋白质折叠
10-15
10-12
10-9
10-6
10-3
100
(fs)
(ps)
(ns)
(μs)
(ms)
(s)
Time
分子动力学
分子动力学轨迹的分析
• 温度
• 温度的变化
• 能量很重要 • 绿色：动能 • 红色：势能 • 黑色：总能
• 有时候我们 更关心势能
• 能量最低构象
SurFlex
• 确定对接区域 • 以碎片探针在对接区域进行扫描，保留能
量值合理的位置，形成丛集 • 根据可旋转键拆分配体分子成基本碎片 • 在由探针构成的丛集中重新组合配体分子
碎片，并调用探针计算出的能量值 • 重复组合配体分子
AutoDock
• 空间匹配 以探针测定格点
药物设计学 基于结构的药物设计一
（3）尿量：尿量增加，尿药浓度下降，重吸收减
少；反之，增加.
肾小管的主动分泌
（一）弱酸性药物 → 阴离
子转运系统分泌， （二）弱碱性药物 → 阳离子 转运系统分泌。
•互不干扰， •互不影响载体， •消耗能量， •逆浓度， •竞争性，饱和性
青霉素
药物的胆汁排泄
药物在肝内代谢后，可生成极性大、水 溶性高的代谢物（如与葡萄糖醛酸结合）， 从胆道随胆汁排至十二指肠，然后随粪便排 出体外。 • 能经胆道排泄的药物常含有一个强极性基 团。大多数是葡萄糖醛酸结合物。 • 氯霉素和甾体类药物主要经胆道排泄。
肾小球的滤过作用
特点： 1. 肾小球毛细血管通透性高，滤过面积大，速度快;日滤过 量180L. 2.只能滤过血浆中游离药物，不能滤过与血浆蛋白结合的或 高分子药物; 3.滤过方式:单纯扩散。 滤过效率：滤过率（GFR)表示。 正常成年男子约为125ml/min，妇女大约低10%。
肾小管的重吸收
1）羰基的还原 酮羰基是药物结构中常见的基团，通常经酮还 原酶作用生成仲醇。
H 3C O H 3C
N
CH3
H 3C
CH3
OH H3C
N
CH3
CH3
美沙酮 Methadone
（3S，6S）美沙醇
2）硝基和偶氮基的还原
硝基还原是一个多步骤过程，经历亚硝基、羟胺等中间 步骤。 抗惊厥药氯硝西泮经还原生成芳胺。
静脉给药：直接进入血液循环。 肌注/皮注：需经给药部位扩散、进入周围毛细 血管或淋巴管，再进入血液循环。 口服给药：经胃肠道吸收进入毛细血管，经门 静脉进入肝脏，最后进入大循环。
生物利用度（bioavailability）
一定时间内药物到达血液循环的数量及速度。 提高生物利用度手段：制剂方式、化学方式。
基于结构的药物设计名词解释
基于结构的药物设计（Structure-based drug design）又被称为直接药物设计法，它最基本的要求是清楚的知道作用受体的三维空间构型。
根据受体受点的形状和性质要求，直接借助计算机自动构造出形状和性质互补的新的配基分子的三维结构。
基础是受体受点与配基之间的互补性。
直接药物设计法存在的问题有：
①人体结构复杂，大部分受体结构不知道；
②测试水平和晶体获得受到一定的限度，现在能够获得的三维结构有限；
③受体是嵌在细胞膜上的蛋白结构，当从半流态的细胞膜上分离出来以后，脱离原来的环境，其空间结构排列发生很大的变化，很难得到真实的三维空间结构。
被成为直接药物设计。
基于配体的药物设计，又被称为间接药物设计法，是指在受体结构未知的情况下，利用计算机技术对有活性的各种类型生物活性分子进行计算分析，得到三维构效关系模型，通过计算机显示其构象推测受体的空间构型，并以此虚拟受体进行药物设计，这种方法犹如量衣裁新衣订做服装。
107865-药物设计-05基于结构的药物设计
例： 沙奎那韦 Saquinavir（HIV-PR抑制剂）
43
第二节 CADD的基本理论和技术
理论计算
物理模型
研究对象
实验方法
实验结果
模拟计算
数值模拟结果
图形处理
图形显示
药物设计 44
一、三维结构的理论计算方法
理论计算方法
量子化学
分子力学
分子动力学
45
（一）、量子化学(quantum chemistry)
研究STR，SKR和SMR，可在设计药物的同时，对药物的 毒性、动力学性质和代谢性质加以考虑 ——基于性质的药物设计
28
1、药效基团（pharmacophore或biophore）
指一系列生物活性分子所共有的、对药物活性起 决定作用的结构特征 能被受体所识别、与受体受点结合起关键作用的 药物分子的分子片段及其三维空间位置的排布， 当与受体受点结合后，产生特定的生理活性 具有类似结构的化合物往往有着相近的药理作用
1913年Bohr提出：原子中的电子 只能处于包含基态在内的定态上 ，电子在两个定态之间跃迁而改 变它的能量，同时辐射出一定波 长的光，光的波长取决于定态之 间的能量差——量子论
量子力学——研究微观粒子（电子、原子、分 子）运动规律的理论。它用波函数描写粒子的 运动状态，以薜定谔方程 确定波函数的变化规 律，并对各物理量进行计算
29
H HOOC C
NH2
CH2CH2Cl N
CH2CH2Cl
沙可来新
O HN ON
H
CH2CH2Cl
O
N
CH2CH2Cl
嘧啶苯芥
阿片类止痛药的骨架型药效基团 30
2、毒性基团 (toxicophore)
基于结构的药物分子设计
基于结构的药物分子设计基于结构的药物分子设计（如QSAR和分子对接）是一种现代的药物发现方法。
它通过计算机辅助设计和分析，利用药物分子的结构和特性，预测其与靶标之间的相互作用，并优化药物分子的结构，以提高其活性、选择性和药代动力学性质，从而实现新药的发现和开发。
药物分子的结构对其在生物体内的药理活性具有重要影响。
通过研究药物分子与蛋白质靶标之间的相互作用，可以揭示药物分子与特定靶标的结合模式和分子机制，并为新药的设计和优化提供重要指导。
基于结构的药物分子设计主要包括两个方面的内容：药物的定量结构活性关系（Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR）和药物分子与蛋白质靶标的分子对接（Molecular Docking）。
QSAR是一种通过建立和分析药物分子结构与生物活性之间的关系模型，预测药物活性的方法。
它是利用统计学方法，将分子结构描述符（如物理化学参数、分子拓扑参数等）与药理活性进行相关分析，建立定量的药物结构与活性之间的数学模型。
在药物设计中，QSAR可以用于筛选候选化合物、优化药物结构，节约时间和资源，并提高药物的活性。
分子对接是一种通过计算机模拟预测药物分子与蛋白质靶标之间的相互作用的方法。
它通过计算药物分子与靶标蛋白的结合能，预测药物分子与靶标的亲和性和选择性，并进行分子结构的优化设计。
通过分子对接，可以预测药物分子在靶标的结合位点上的空间构型和结合模式，揭示药物分子与蛋白质靶标之间的相互作用机制，为药物的设计和优化提供重要的结构信息。
基于结构的药物分子设计在新药发现和开发中发挥了重要的作用。
它可用于筛选化合物库中的候选化合物，降低药物的开发成本和时间，并提高药物的活性和选择性。
此外，基于结构的药物分子设计还可以用于优化已有的药物分子，改善其药代动力学性质、降低不良反应，并开发多靶点药物和新的药物剂型，为临床治疗提供更多的选择。
总之，基于结构的药物分子设计是一种有效的药物发现方法，通过计算机辅助设计和分析，利用药物分子的结构和特性，预测其与靶标之间的相互作用，并优化药物分子的结构，以提高其活性、选择性和药代动力学性质，从而实现新药的发现和开发。
药物设计基础的主要内容
药物设计基础的主要内容《药物设计基础》主要内容导论主要内容“药物发现”的定义、基本阶段，药物设计的主要内容，药物作用的体内过程，先导物发现的阶段和途径，筛选途径，合理药物设计。
第一节药物发现一、药物发现的定义①定义：按广义的定义，包括内容一起 P1-2狭义定义②阶段：研究过程4个阶段：基础研究，可行性分析、项目研究、非临床开发开发过程：临床研究，还包括注册申请和上市销售基础研究的目标：发现多种靶点，确定靶点成药性，新化学实体可行性分析：先导物项目研究：发现可进行临床研究的研究中新药，包括药学、药理学、毒理学等方面；生物利用度在3个参数：达峰时间、达峰浓度、药时曲线下面积三性试验：急性、亚急性或慢性毒理试验三致实验：致突、致畸、致癌非临床开发：尽早淘汰不适合的候选药物核心：安全性评估问题临床研究：确证研究中新药的应用价值需4期试验，进行新药申请和注册上市后，还需进行后期验证Ⅰ期试验：人体对IND的有效性、耐受程度和安全性；Ⅱ期试验：确证临床应用的实际价值，对何疾病有效，有效剂量范围和最适给药方案Ⅲ期试验：IND试产后的安全考察期Ⅳ期试验：新药申请后的跟踪考察验证药效（PD）、药动（PK）和毒性（T）研究是交叉贯穿于新药R ＆D的各个阶段第二节药物设计一、药物设计的概念P9狭义的药物发现过程药物发现的中心环节――先导物的发现途径（衍生和优化）以及所涉及的理论、技术和方法靶点与配基的概念药物与受体结合引发内在活性，据产生的生物效应不同可分为激动剂和拮抗剂药物在体内作用过程可分为三个相：药剂相、药代相和药效相ADME/T是药物设计自始至终要改善的问题 P11二、先导物如何发现先导物是寻找新药的主要途径，也是新药R＆D的关键，是药物发现的第一步发现先导化合物的途径：筛选和合理药物设计现代筛选途径涉及组合化学、组合库、高通量高内涵筛选P12合理药物设计的概念P12基于靶点的药物设计合理药物设计分类基于性质的药物设计基于结构的药物设计在已知作用靶点的三维结构可采用基于靶点的直接药物设计，有配体对接和从头设计等策略P16在未知大部分靶点的结构，宜用基于配体的间接药物设计CADD既可用于先导物衍生，也可用于先导物优化，是实现基于结构和基于性质的药物设计的技术手段三、筛选途径分类筛选模型P17发现从传统的整体动物器官和组织水平发展到细胞和分子水平有效的筛选模型和方法：光学试验、荧光筛选、基于细胞的筛选、小动物试验系列、影像学组合化学的定义：P18外消族转换：P21药物设计的目标P22重点以及发展方向第一章基于筛选途径的药物发现主要内容组合化学技术的特点与分类；固相组合合成的优缺点，混分法、光控法的过程，固相载体和连接基团的基本要求；液相组合合成的优缺点，索引组合合成的基本过程；药物靶点的选择和确证；筛选模型和方法学；高通量筛选的概念和组成部分；高内涵筛选的概念与应用范围。
基于结构的药物设计及其计算机模拟
基于结构的药物设计及其计算机模拟药物设计是现代药物研发的一个重要部分。
其中基于结构的药物设计是一种较为常见的方法，指的是通过对疾病相关蛋白结构的理解来设计与之相互作用的分子，最终达到治疗疾病的目的。
本文主要探讨基于结构的药物设计及其计算机模拟的研究进展及应用。
一、蛋白结构解析的关键作用要进行基于结构的药物设计，首要的是要对疾病相关蛋白的结构进行解析。
在此方面，近年来科学家们取得了很多进展。
X射线晶体学是解析蛋白质结构的一种有效方法，随着新技术的发展，其分辨率和解析度也越来越高。
而在计算机模拟方面，由于分子动力学仿真技术的应用，使得科学家们对蛋白结构中所存在的动态过程有了更深入的了解，这为基于结构的药物设计提供了更多的空间和方法。
二、药物设计中的结构与功能优化基于结构的药物设计，主要是通过理解蛋白结构以及蛋白与分子之间的相互作用来进行药物分子的设计。
在这个过程中，主要包括两个方面，即结构优化和功能优化。
结构优化是指通过计算机模拟等手段对已知的药物分子进行结构调整，以此来优化其与蛋白质的相互作用力。
而功能优化则是指通过化学改造等手段来提高药物分子的药效，包括增强活性和选择性、降低毒性等。
三、基于结构的药物设计在抗癌药物领域的应用基于结构的药物设计已经在很多药物研制领域得到了广泛应用，其中抗癌药物的研发是其中的一个重要方向。
抗癌药物的研发受限于药物的毒性和抗药性等问题，因此对其进行结构和功能的优化十分必要。
例如，模拟药物分子与癌细胞相关蛋白质的结合过程，在计算机上进行体外筛选，直接发现能够与癌细胞的靶标更加紧密结合的药物分子。
同时，通过分子动力学模拟等手段，也可以研究药物分子与癌细胞蛋白在生理环境下的相互作用，在提高药效的同时降低药物的毒副作用。
四、基于结构的药物设计的局限和挑战当然，基于结构的药物设计还存在一些局限性和挑战。
研究人员需要不断地拓展疾病相关蛋白的结构信息库，并建立更加准确的蛋白结构模型。
药物设计学课件 第四章 药物设计原理和方法
拼合原理 局部修饰 生物电子等排 本章内容 前药原理 软药设计 是药物设计的基本原理和方法，属于先导化合物优化
目的
通过化学操作和生物学评价，发现决定药理作用的药效团、药效片 段或基本结构，最终得到高效、低副作用、具有特异性并且易服 用、化学稳定、方便易得的目标物。
第一节 药物设计的基本原则
上述两个化合物对蛋白激酶显示出强的抑制作用
Piceatannol对蛋白质丝氨酸激酶具有抑制作用，可用于白血病治疗，研究发 现，其对称性异构体的活性提高了4倍。
OH OH OH Piceatannol HO
OH OH
HO
C2对称轴
OH
Piceatannol异构体
2.3 存在的问题
利用拼合原理进行药物设计虽然有许多成功的例证，但仍存在一些问 题，主要包括以下几点： 1. 相对于单活性化合物而言，拼合设计困难很大，成功率较低； 2. 药物经拼合后结构改变，不再被受体所识别和结合，导致生成无活性 的产物，有时甚至导致完全相反的结果； 3. 两者的拼合有可能导致无法预知的毒副作用，导致研究失败； 4. 拼合的两部分的活性强度匹配程度，特别是对两个受体分别呈激动或 拮抗作用的拼合物难以在作用强度上达到真正的适配 拼合方法在心血管系统和胃肠道系统药物方面应用较多，在中枢神经系 统方面应用较少
Cl H N N N N N N Cl N N Cl
苯海拉明
苯甲嗪
氯环嗪
甲氯嗪
3.3 不饱和基团的引入
生物活性分子中引入多重键可改变分子的电性、立体化学性质、分子构 型和构象等，从而影响药物的生物活性、代谢以及毒性。引入多重键的具体 方法有：在饱和链上引入双键；形成插烯物，如插入乙烯基，乙炔基、亚氨 基、苯基、芳杂环等。
基于结构生物学的药物设计方法与策略
基于结构生物学的药物设计方法与策略药物研发一直是医学领域的热点之一，药物设计策略与方法的发展不断推动着医学的进步。
随着结构生物学技术的不断发展，其在药物设计领域中的应用逐步得到重视。
基于结构生物学的药物设计方法及策略也因此成为当前的研究热点之一。
结构生物学在药物设计中的应用结构生物学是利用 X 射线晶体学等技术研究生物大分子结构的一门学科。
通过 X 射线衍射技术，可以得到生物大分子的高精度三维结构信息，进而揭示生物分子的空间构象和功能机理等方面的信息。
药物研发的过程分为三个阶段：药物发现、药物开发和药物临床试验。
其中，药物发现阶段是最为关键的，它要求研究人员快速可靠地寻找靶点分子，确定有效的小分子结构药物并继而进行开发设计。
在现代医学中，药物研发的快速进展离不开结构生物学提供的信息。
结构生物学技术的运用为药物研发提供了可靠的靶点分子结构信息，使药物设计更加精确、快速。
基于结构生物学的药物设计采用基于结构生物学的药物设计方法，首先需要确定药物的靶点分子的结构。
然后，结合分子模拟、分子对接等技术，寻找分子与基质之间的作用模式和生物化学反应过程中的动态过程，确定特定的化合物作为靶点的配体。
最后，进行验证、优化等工作，确定更加理想的药物分子结构，进入到药物开发阶段。
在实际的药物设计过程中，结构生物学技术的应用有以下三个方面：1. 靶点分子结构的發现结构生物学成為了發現新藥物靶點分子結構的核心技術之一。
目前，结构生物学技术已经应用于众多靶点分子的结构研究中，包括酶、受体、嵌合体及蛋白质 etc., 这些結構信息有助于在药物發現初期就确定药物的作用原理和机制，加速新药物的研发。
2. 选择和设计小分子药物结构生物学技术能夠提供靶點分子和药物小分子之间的结构信息，从而在药物设计阶段寻找筛选出更加合适的靶向药物。
同时，在药物结构优化过程中，结构生物学技术也起着至关重要的作用，为药物化合物的设计提供了依据。
3. 开发高效的药物基于结构生物学的药物研发方法可以帮助研究人员发现更加精准的靶点结构、更加精确的靶点配体结构等，同时也可以提高药物开发的效率和准确性，加速获得理想的药物结构，进入到临床试验阶段。
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分子力学( molecular mechanics)
基于经典牛顿力学方程的一种计算分子的平 衡结构和能量的方法。 在分子中原子间存在化学键，具有标准的键 长、键角等，分子内还存在非键相互作用。分子 调整自身构象以尽量给出原子位置的最佳排布。 由于计算量小，分子力学可研究包括成千上 万个原子的分子体系，包括有机小分子、生物大 分子。
半经验计算法 （semiempirical methods）
• 采用实验值拟合的经验参数，大大提高计算 速度，计算精度较差。 • 半经验计算法的软件有：MOPAC和 AMPAC等。
量子化学计算的优缺点
√可计算出分子的理化参数、分子结构的电子 分布和易与亲电试剂或亲核试剂反应的部 位。
× 只适用于计算分子量较小分子，计算时间 长
力场总能量，即分子总能量= 键合作用+ 非键作用
键合能的构成:
力场的总能量，即分子总能量Etotal： Etotal = Ec + Eb + Et + Ev + Eh + Ee + Ed
Ec 键的伸缩能(compression energy) Eb 键角的弯曲能(bending energy) Et 键的二面角扭转能(torsional energy) Ev 范德华作用能（van de Waals energy） Eh 氢键作用能( hydrogen bonding energy) Ee 静电作用能(electrostatic energy) Ed 偶极作用能(dipole energy)
当与受体受点结合后，产生特定的生理活性。
具有类似结构的化合物往往有着相近的药理作用。
沙可来新
嘧啶苯芥
双-β- 氯乙氨基
阿片类止痛药的药效基团
1.2.2 毒性基团(toxicophore)
在一些药物中，如果药效基团所产生的生物效应 为毒性反应，该基团为毒性基团。 毒性基团往往存在于对病原体（微生物或癌细胞） 的化学治疗药物中，毒性的选择性越好，则药物 越安全。 其他类药物应避免有毒性基团或潜在的毒性基团 （能在体内经转化生成毒性基团）的存在。
双-β- 氯乙氨基
沙可来新
嘧啶苯芥
1.2.4 药物构象
优势构象：在有机化合物分子中，碳-碳单键的自
由旋转，引起结合在碳原子上的原子或基团的相对位置发 生改变，产生若干种不同的空间排布方式，称为该分子的 构象。其中，能量最低的构象最稳定，称为优势构象。[
活性构象：药物为了与受体的结合部位结
合而发生的构象重组，形成能量较高的特定构 象模式，即活性构象。
药效构象：药物分子与受体结合时所采取的
实际构象，并不一定采取它的优势构象，实际构 象为药效构象。
药效构象(pharmacophoric conformation)
1.3 基于结构的药物设计
间接药物设计
直接药物设计
第二节 计算机辅助药物设计 Computer-Aided Drug Design
主要内容
1.1 受体理论和药物-受体相互作用
受体：能识别和结合生物活性物质，并产生 生物效应的结构。 生物活性物质： 内源性活性调节物：维持机体机能的基本 生理机制。 外源性药物：干预机体生理生化作用。
外源性药物 受体激动剂（agonist）：药物与内源性物质 一样，产生相似的生物作用。 受体拮抗剂（antagonist）：药物与受体结 合后阻碍了内源性物质与受体结合，而导 致生物作用的抑制。
1.2 药物的结构与生物活性的关系(SAR)
结构性质
分子体积 电荷分布 立体结构
药 物
药效基团 药动基团
毒性基团
1.2.1 药效基团 （pharmacophore或biophore）
指一系列生物活性分子所共有的、对药物活性起 决定作用的分子片段及其三维空间位置结构特征。
能被受体所识别、与受体受点结合起关键作用。
取向力与分子的偶极矩平方成正比，即分子的极性越 大，取向力越大。
诱导力（induction force）：在极性分子—非极性
分子之间，极性分子—极性分子之间，都存在诱导力。
极性分子与非极性分子接近时，极性分子的永久 偶极产生的电场使非极性分子极化产生诱导偶极。永 久偶极与诱导偶极间的吸引力称为诱导力。诱导力同 样存在于极性分子之间，对极性分子来说，诱导力是 附加的取向力。
诱导偶极作用（induced dipole interaction）
极性分子对非极性分子或极性分子诱导产生的偶极。
离子-诱导偶极作用（ion-induced dipole interaction)
• 药物分子的偶极受到来自生物大分子的离子吸引，而
产生相互作用，这种相互作用对稳定药物受体复合物起到 重要作用，但是这种离子-偶极的作用比离子产生的静电 作用要弱得多。 • 离子-偶极、偶极-偶极相互作用的例子通常见于羰基类化 合物。
系统搜寻法
系统地搜寻整个构象空间，寻找能量最低 点。在搜寻条件内不会遗漏一个构象。 最基本的系统搜寻法是网格搜寻（grid search），也称树状搜寻（tree search）。
非系统搜寻法
分子动力学法—— 搜寻构象空间，势能的波动对应着分 子构象的变化，当总能量出现最小值时，求得低能构象。 蒙特卡洛方法（Monte Carlo Method）—— 一种统计抽 样方法，在求解的空间中随机采样并计算目标函数，以在 足够多的采样点中找到一个较高质量的最优解作为最终解。 模拟退火法(simulated annealing algorithm) ——先升 温，高温下分子动力学模拟，分子体系有足够的能量，搜 寻全部构象空间。在构象空间中选出一些能量相对极小的 构象，然后逐渐降温，再进行分子动力学模拟，在极小化 后去除能量较高的构象，最后可以得到全局优势构象。
2.4 CADD的基本理论和技术
2.4.1 三维结构的理论计算方法
理论计算方法
量子化学
分子力学
分子动力学
量子化学(quantum chemistry)
1913年Bohr提出：原子中的电子 只能处于包含基态在内的定态上 ，电子在两个定态之间跃迁而改 变它的能量，同时辐射出一定波 长的光，光的波长取决于定态之 间的能量差——量子论
C.相互作用力契合
化学反应（即成键）、分子间作用力（即缔合） 药物-受体相互作用力的类型和性质：
共价键>离子键>氢键>疏水键>离子—偶极键>范德华力>偶极偶极>诱导偶极
共价键（covalent bond）：两个或多个原子共同使用它们的外层
电子，达到电子饱和的状态，由此组成比较稳定的化学结构。
有机磷杀虫剂可以将乙酰胆碱酶中的丝氨酸残基的 羟基酯化，使其失去水解乙酰胆碱的活性。
2.1 计算机辅助药物设计
2.2 计算机辅助药物设计所依赖的理论和技术
2.3 计算机辅助药物设计的意义
2.4
CADD的基本理论和技术
2.1 计算机辅助药物设计
利用计算机的计算、逻辑判断、图形显示等 功能进行合理药物设计。
特点： 由经典的定量构效关系发展为三维定量构效关系。 设计中浩繁的计算、数据的存储和处理、显示、预测 等，均由计算机来完成。 将药物-受体作用可视化。
分子处于系列构象的互变平衡之中。分 子起功能作用时往往伴随着构象的运动。分 子动力学是研究分子构象及其它性质随时间 变化的重要工具。
计算机模拟的 柔性分子低能构象
2.4.2
构象空间搜寻方法
构象空间搜寻方法
系统搜寻法 非系统搜寻法
分子动力学法
蒙特卡洛方法
模拟退火法
体系能量的变化在一个多维的面上运动，这个面称 为势能面(energy surface)
疏水键（hydrophobic bond）：疏水键的本质跟 两个基团的疏水性有关，并非两个集团之间的共价 或非共价作用，就是两个集团的某区域都对水有排 斥作用所以将两个基团连接在一起。
氢键（hydrogen bond）：
氢原子与负电性杂原子共价结合，与另一具有未 共用电子对的杂原子形成一种弱的静电引力。
量子化学可计算出分子的各种参数： 分子结构、 电子结构、系统总能量、各个轨道的分子信息。 计算方法： 从头计算法 半经验计算法
从头计算法 （ab initio methods）
• 以基本物理常数以及元素的原子序数，不借助于任 何经验参数，求解薜定谔方程(Schrōdinger Equation) • 计算结果精度高，可靠性大，但是计算量极大，消 耗计算机时太多 • 从头计算法的软件有Gaussian，SPARTAN等
2.2 计算机辅助药物设计所依赖的理论和技术
病因和靶点的确认
化合物分析制备
分子模建
计算机辅助
2.3 计算机辅助药物设计的意义
指导有目的地开发新药， 减少盲目性和偶然性。 加快研制新药速度，节省 人力、物力和财力。 为研究者提供理论思维形 象化的表达，直观设计， 理解和解释实验结果。
局限： 只是辅助性工具，仍 需研究者的经验判断和指 导。
1.2.3 药动基团(kinetophore)
药物中参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME） 过程的基团，它本身不具有显著的生物活性，决定着药物 的药动学性质。 药动基团通常是模拟自然界存在的物质，比如氨基酸、磷 酸基、糖基等生物代谢基本物质，经化学键与药效基团结 合，使药物分子具易被转运的性质。它可改变药物在体内 的转运，或使作用定位化。
立体因素的影响
药物多种对应异构体中只有一个能与受体发生 特异性结合。
β-OH的立体结构对活性影响显著，β-碳为R构型的肾上 腺素左旋体是β-碳为S构型的右旋体的12倍。
一个对映体完全占据受体结合部位
另一个对映体仅能部分匹配
B. 诱导契合(induced-fit)