卤代芳烃的合成

N-氯代丁二酰亚胺也是芳环氯代的常用试剂[3]，使用方便，选择性好：
N N H NCS CHCl3, reflux Cl N N H
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2.2 芳烃的溴取代
芳烃的溴代常用的方法同于芳烃的溴代，a: 在铁粉、三氯化铝的存在下，用 溴作为溴化剂[4]；b: N-溴代丁二酰亚胺(NBS)作为溴化试剂[5]。 还有些其它 的常用的溴化试剂，如溴化氢-过氧化物[1]，钨酸钠-溴酸钠-溴化钾[6]等。
F N O COOH POCl3,PCl5 F N COOH 75 % Cl
POCl3,PCl5 40 % HOOC N O HOOC N Cl
O O POCl3,PCl5 N O 反应
对于多员杂环，其卤代芳烃通常是通过其羟基化合物氯化得来。 如 :
OH N N OH POCl3 N PCl5 N Cl 70 % Cl
84% 100 % 100% 30 %
用镍或含结晶水的二溴化镍与锌粉的混合可催化溴/碘和氯/碘交换反应
[20]：
1) KI / Ni / DMF / 150 ℃, 24 h Me Br 2) 3% HCl Me I
86 %
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6. 杂环的卤代反应
含多余电子的杂环如吡咯、呋喃、噻吩等的卤代反应甚易，其顺序为： 吡咯>呋喃>噻吩>苯，且2位较3位活泼，如无取代基较易生成多取代化合物, 吡 咯溴代往往需要在低温下做[21], 噻吩需要回流[22]。
Br2/H2SO4/SO3 N 130 ℃, 7.5 h N Br 86 %
Br2/AcOH N NH2 20~50 ℃
Br
Br 62 - 67 % N NH2
NBS / CHCl3 N N H reflux
80 % N N H
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7. 吡啶氧化物法生成卤代吡啶
吡啶氧化物在三氯氧磷中加热后形成络合物，继而在环上发生取代反应，再用 水将络合物破坏后，可得到目标产物。含吸电子基团的吡啶化合物易反应，且 以2,6-位优先，但对于不含吸电子基团的吡啶化合物，通常4-位也有反应。对 于3-位有吸电子基团的化合物，通常在2-位反应。
CH3 Fe + NO2 Br2 NO2 CH3 Br
OCH3 CH3 NBS CH3CN
OCH3 CH3
Br
CONMe2 48 % HBr / t- BUOOH HOAc / H2O OMe Br
CONMe2
OMe
5
2.3 芳烃的碘取代
单独使用碘素对芳烃进行碘代反应效果不好，这是由于反应中生成的碘 化氢具有还原性，可是碘代产物可逆转化为原料芳烃。在反应中加入氧 化剂（硝酸、过氧化氢、过碘酸、醋酸汞[7]等）或碱性缓冲剂（如水、 氢氧化钠、碳酸氢钠等），或某些能和HI形成难溶于水的碘化物的金属 氧化物(如氧化汞、氧化镁等)来除去反应生成的碘化氢，或者采用强的 碘化剂（如ICl,RCO2Cl,CF3CO2I[8]）来提高反应重点正离子的浓度，均 能有效的进行芳烃的碘取代反应。
OH N N POCl3
Cl N N
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9. 羧酸的脱羧卤置换反应
羧酸银盐和溴或碘反应，脱去二氧化碳，生成比原反应物少一个碳原子的卤代 烃，称为Hunsdriecker反应。这类反应属自由基反应，可能中间体酰基次卤酸 酐发生均裂，生成酰氧自由基，然后脱羧成烷基自由基，再和卤素自由基反应 生成卤化物。
OH + Br2 -70 ℃ OH Br 60 %
t-C4H9NH2
用(N,N-二甲)乙酰胺基三溴化氢做溴化剂可使苯酚的对位优先溴代[11]。
OH [(Me2NCOCH2)2H]+Br3CHCl3, 20℃ Br OH
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戊二酮锰催化下，苯甲醚与亚氯酸钠在室温下反应，可以良好的收率生成对氯苯 甲醚。
OMe Mn(acac)2 /NaClO2 CH2Cl2,25℃ Cl OMe
钼酸铵催化下，过氧化氢-溴化钾亦是酚及酚醚溴代的有效试剂，具有选择性好、 原料低廉、对环境友好等特点[13]。
OMe KBr/H2O2 (NH4)6Mo7O24.2H2O Br OMe 97 %
对于苯胺类化合物，为了获得好的选择性，可以将氨基用乙酰基保护后再卤代， 继而水解：
O RCO2Ag+X2 -AgX R O R R O + X -CO2 R O X R O O + X
RX
这些反应必须在严格无水无氧条件下进行，否则影响收率，甚至反应失败。改用 羧酸的汞盐或亚汞盐和卤素反应，可以避免制备不稳定的无水银盐。一般可由羧 酸、过量氧化汞和卤素直接反应，在光照下进行的话，收率明显优于银盐方法。
Cl NO2 NaI / DMF 80-100℃, 15 min NO2 NO2 I NO2 70 %
Cl NaF / DMSO
F 72 % 180
oC
NO2
NO2
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芳卤在DMSO或吡啶中，可与卤化亚铜进行卤素交换[19]。
X CuY C6H5N
Y
x= Br I I Br
Y= Cl Cl Br I
Br BF3 / Br2 O2N NO2 Freon-113,10~15℃ O2N NO2
NBS在强质子性溶剂中于室温下亦可使硝基顺利溴代[5] 。
NO2 NBS/ 98% H2SO4 CF3COOH,25℃ 88 % Br NO2
选用活性更大的卤化剂，如硝基苯用次氯酸酐（Cl2O）做氯化剂，在三氟甲磺酸 酐和POCl3存在下进行反应[16]：
NHCOCH3 + Br2 Br Br NHCOCH3 H3O+ NH2
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4. 有吸电子取代基的芳烃的卤取代
具有吸电子取代基芳烃的卤代，优先生成间位卤代产物。由于吸电子取代基 降低了芳核的电子云密度，所以反应需要在剧烈条件下进行，采取高温或强 亲电催化剂。用1当量的三氯化铝与取代芳烃形成络合物，其余的三氯化铝即 能催化卤代反应。用这一方法可使芳酯、芳酰卤、芳醛酮、芳腈顺利卤代 [14]。三氟化硼-溴体系溴化[15]
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2．芳烃的卤取代：
芳烃的氢原子被卤素原子的取代反应，属于最常见的芳烃亲电取代，常用的 亲电试剂有：路易士酸催化剂（FeX3,AlX3）作用下发生极化的卤素分子 (Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2),卤代酰胺类试剂 （NCS, NBS, NIS 等），次氯酸叔 丁酯（t-BuOCl）, 次溴酸叔丁酯（t-BuOBr）[1]，CF3COOBr等等。此类反应 的共同特点是产生卤素阳离子，反应机理如下：
NBS, CHCl3 S reflux S Br 92 %
同样，分子溴在DMF中对5-甲氧基吲哚进行溴化几乎定量地得到3-单溴代产物[23]。
MeO N H
Br Br2 / DMF MeO (98 %) N H
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对于缺电子的芳香性较强的芳杂环如吡啶来说，其卤代反应相当困难。吡啶在 发烟硫酸中用溴素高温下反应，才能较好收率得到3-溴吡啶。具有推电子的吡 啶化合物的卤代反应相对容易一些，如溴素在醋酸中，20-50℃即可对2-氨基 吡啶溴化[24]。
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The End
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经典化学合成反应讲座(?)
卤代芳烃的合成
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1．前言
芳香卤代烃一直作为一种重要的化学原料及医药中间体被广泛应用。卤素原 子可有效改变化合物的空间结构，改变化合物的亲水亲油性，从而改变化合 物的物化性质和生理活性；同时卤代芳香的卤素官能团能有效的转化为其他 官能团，如还原（氢化脱除），亲核取代（丁基锂置换），亲核加成（插羰 反应，Buchwald 反应，Heck反应）等等，这些使得芳香卤代烃成为重要的化 学中间体，同时也使得芳香卤代化反应成为重要的化学反应。 芳香卤代化反应的机理主要包括亲电取代（卤素正离子的取代反应），亲核 取代（卤置换反应）等，种类繁多。选择何种卤代化条件往往要考虑芳环的 活性，以及反应条件对芳香环其它官能团的影响，具体底物及目标产物要考 虑具体的反应条件。这里所述仅供引导和启发作用。
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3 芳环卤代的选择性：
芳环的卤代反应常是邻对位反应，所以存在着邻位，对位，多取代等多种 情况。选择合适的反应条件，使得生成目标产物选择性更高一些是非常重 要的。特别是对苯酚，苯醚，苯胺的有着强助电子基团的化合物，更要注 意选择性的控制。 溴和碘由于自身的空间位阻较大，一般优先反应在对位。 以下为一些有选择性的反应条件，仅供参考： 以叔丁胺为溶剂，苯酚进行低温溴代，可合成邻溴苯酚[10]。
NH2 ICl/AcOH 100oC / 2h NO2 NO2 I NH2 I
2.4 芳烃的氟取代：
用氟直接氟化，是十分激烈的反应。一般氟素必须在氩气或氮气稀释下， 78oC通入芳烃的惰性溶剂稀溶液中进行反应。这类反应机理相似于其他卤素分 子的亲电取代反应。此外，也可用XeF2或XeF4[9]作氟化剂，其可能属自由基 反应历程。
+X X H -H X
此类反应属于芳环亲电反应，符合芳环的一般亲电反应定位规则，即助 电子基团的邻对位。助电子基团使反应容易，吸电子基团使反应困难。 反应溶剂以极性溶剂为主，常用稀醋酸，稀盐酸，氯仿或其他卤代烃。 其中，稀酸中反应剧烈，氯仿或二氯甲烷中反应温和。
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2.1 芳烃的氯取代
氯代常见条件有：a: 在三氯化铁或三氯化铝的存在下，与氯气反应生成氯 代苯，但此种氯化方法易继续反应生成二氯苯，分离困难，属工业应用为 多；b: N-氯代丁二酰亚胺(NCS)作为氯化试剂，为相对温和的氯化试剂， 副反应少，试剂易得，使用方便。现在亦发现许多反应条件缓和、选择性 良好的氯化试剂，如：在三氟过氧乙酸的存在下，四氯化钛可使芳烃氯代。 它的特点是室温下进行。
NO2 Cl2O/(CF3SO2)2O 97 % POCl3/0℃ Cl NO2
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5. 芳环中卤素的交换反应
有机卤化物与无机卤化物之间进行卤原子交换反应，成为Finkelstein卤素 交换反应，在合成上常常利用此反应来制备某些直接用卤化方法难得到的 碘代烃或氟代烃。卤素交换反应大多属于SN2机理，无机卤化物中的卤素负 离子作为亲核试剂，而被交换的卤素原子作为离去基团。常用溶剂有DMF、 丙酮、四氯化碳、二硫化碳，丁酮等非质子极性溶剂。