钯催化的交叉偶联反应——2010年诺贝尔化学奖获奖工作介绍
钯催化交叉偶联反应
钯催化的交叉偶联反应一、偶联反应综述1．交叉偶联反应偶联反应，从广义上讲，就是由两个有机分子进行某种化学反应而生成一个新有机分子的过程。
狭义的偶联反应是涉及有机金属催化剂的碳－碳键生成的反应，根据类型的不同，又可分为自身偶联反应和交叉偶联。
交叉偶联反应是一个有机分子与另一有机分子发生的不对称偶联反应。
2．碳碳键形成的重要性新碳－碳键的形成在有机化学中是极其重要的。
人们了解了天然有机物质的结构和性能，并根据有机物质的结构，通过碳原子组装成链，建立有机分子，最终实现天然有机物质的人工合成。
目前为止，人类已经利用有机合成化学手段创造出几千万种物质，且越来越多的有机物质已经广泛应用到制药、建材、食品、纺织等人类生活领域，我们的生活也几乎离不开有机物了。
合成药物、塑料等有机物质时，需要用小的有机分子将碳原子连接在一起构建新的复杂大分子，因而有机合成中高效的连接碳－碳键的方法是有机合成化学中的重要工具。
从以往该领域诺贝尔化学奖的授予情况也可以看出合成新碳－碳键的重要性:1912年维克多·格林尼亚因发明格林尼亚试剂——有机镁试剂获奖，1950年迪尔斯和阿尔德因发明双烯反应迪尔斯－阿尔德反应获奖，1979年维蒂希与布朗因发明维蒂希反应共同获奖，2005年伊夫·肖万、罗伯特·格拉布、理查德·施罗克因在有机化学的烯烃复分解反应研究方面作了突出贡献获奖。
3．有机合成中的钯催化交叉偶联反应随着时代发展，合成有机化学的研究愈加深入，20世纪后半期，科学家们发现了大量通过过渡金属催化来创造新有机分子的反应，促使有机合成化学快速发展。
特别是赫克、根岸英一和铃木章发现的钯催化交叉偶联反应，为化学家们提供了一个更为精确有效的工具。
三位科学家发现的钯催化交叉偶联反应中都使用了金属钯作为反应的催化剂，当碳原子与钯原子连在一起时，钯原子唤醒了“懒惰”的碳原子但又不至于使它太活泼，于是形成温和的碳－钯键，在反应过程中，钯原子又可以把别的碳原子吸引过来，形成另一个金属－碳键，此时两个碳原子都连接在钯原子上，它们的距离足够接近而发生反应，生成新的碳－碳单键。
2010年诺贝尔化学奖简介及在命题中的应用
2010年诺贝尔化学奖简介及在命题中的应用科学前沿在劳力上劳心，是一切发明之母.事事在劳力上劳心，变可得事物之真理.陶行知福建江合佩2010年10月6日，瑞典皇家科学院授予美国科学家理查德F赫克、日本科学家根岸英一和铃木章2010年度诺贝尔化学奖，表彰他们在有机物合成过程中钯催化交叉偶联取得的巨大成就.化学奖评审委员会说，三人的研究成果向化学家们提供精致工具，大大提升合成复杂化学物质的可能性.1972年赫克率先发现借助钯催化，不用高温和高压，碳原子间可以相互接近至可以发生反应的距离,1977年根岸英一和1979年铃木章分别对这一理论作出补充，把研究范围扩大到更多有机分子，三位科学家创制了迄今所能使用的最复杂工具之一.碳原子化学性质不活泼，不愿相互结合.怎么让这些懒洋洋的碳原子活跃起来，好将它们凑作一堆?一百多年前人们已经想到办法，法国科学家格林尼亚发明了一种试剂，利用镁原子强行塞给碳原子2个电子，使碳原子变得活跃.但这样的方法在合成复杂大分子的时候有很大局限，人们不能控制活跃的碳原子的行为，反应会产生一些无用的副产物.在制造大分子的过程中，副产物生成得非常多，反应效率低下.赫克、根岸英一和铃木章通过实验发现，用钯作为催化剂可以解决这个问题.钯原子就像媒人一样，把不同的碳原子吸引到自己身边，使碳原子之间的距离变得很近，容易结合也就是偶联，而钯原子本身不参与结合.这样的反应不需要把碳原子激活到很活跃的程度，副产物比较少，更加精确而高效.这一技术让化学家们能够精确有效地制造他们需要的复杂化合物.目前钯催化交叉偶联反应技术已在全球的科研、医药生产和电子工业等领域得到广泛应用.作为一个发展中的大国，我们必须清醒地认识到:21世纪国与国之间的竞争说到底还是人才之间的竞争，而对于一个国家来说创新人才的培养至关重要.因此应该好好抓住诺贝尔化学奖这个非常好的教学资源，帮助学生拓宽视野，开阔思路，激发学生的创造愿望，培养学生的创新能力.基于此，设计了如下几。
钯催化的交叉偶联反应——2010诺贝尔化学奖简介
产治疗高血压 、 肾脏病等方 面的药 物 。 １本 医药 公司用 ３
铃木 反应生产 的 降压 药 ．０ ９年在 １本 国 内就有 １０ ２０ ３ ４０
亿 １ （ １０ ３ 约 ２ 亿人 民币 ） 元 的销售额。电子领域也开始瞩
目“ 钯催 化的交叉偶 联反应 ” 相关成 果不 断被推 出 ， ， 手
２１年 １ ００ ０月 ６１瑞典 皇家科学 院诺 贝尔颁奖委员 ３ 会把今 年 的诺贝尔化学 奖授予 美 国科学家 ７ ９岁的理 查 德一 赫克 （ ｉ ａ ｅｋ 、 Ｒｃ ｒ Ｈ ｃ ） １ ｈｄ ３本科学 家 ７ ５岁 的根岸英 一 （ ｉｉｈ Ｅ—ｃｉ ｅｉ ｉ Ｎ ｇ ｈ）和 １本科学家 ８ 的铃木 章（ ｋｒ ｓ ３ ０岁 Ａ ｉ ａ
铃木章 。 本公 民。９ ０ 出生于 １本北海道 。９ ９ ３ １ １３ 年 ３ １５ 年在北 海道大学获得博士学位 。１６ ９ ３年一 ９ ５ ， １６ 年 铃木 章在美 国普渡大学赫伯特 ・ 布朗教授指导下完成 博士后
研究 。 ９ ３ １７ 年起在北海道大学任教授。１７ 年 ， 明“ ９９ 发 铃 木反应” 。铃木教授 的论文数量不多 。 且大都 以 １文的形 ３ 式发表在 了 １本 的学术 刊物 上。但 是 ． ３ 他的研究非 常严 密 ， 出来的结果经得起反 复推 敲。为 了证实 自己的研 做 究结果具有可重复性 ． 铃木教授不 惜购买全套 的新实验
尔化学奖的赫伯特 ・ 布朗（ ｒｅ ｒｗ ） ９ ７ ， Ｈｅ ｒＢ ｏ ｎ 。１７ 年 发明 ｂｔ “ 根岸反应” 。根岸现为美 国普 渡大学化学教授。当根岸 教授在大教 室照常讲授他 的课程 “ 有机化合物 的性质 ”
一
者， 真可谓名师出高徒。
二、 有机合成 中的钯催化交叉偶联反应
有机合成钯催化交叉偶联反应
有机合成中钯的催化交叉偶联反应20102401046吴健华摘要：2010年诺贝尔化学奖授予给美国化学家理查德·赫克、日本化学家根岸英一和铃木章，以表彰其发现的钯催化交叉偶联反应，更有效的连接碳原子以构建复杂分子。
钯催化交叉偶联反应，用于碳碳键形成的重要化学反应，因其反应条件温和，化学选择性高，副产品少，在有机合成领域中应用广泛。
本文综合概述了钯催化交叉偶联反应机理与发展，并对其应用领域及发展前景作简单介绍。
关键词：钯催化；交叉偶联反应；反应机理；碳碳键；有机合成；引言:碳是构成生命体的重要组成物质，而这些物质是以C-C单键或双键为基础，形成各种形式的碳胳化合物，组成生命体的各个部分。
而经过多年来的探究与改进，美国化学家理查德·赫克、日本化学家根岸英一及铃木章在有机合成中取得重大贡献与研究进展，发现钯催化交叉偶联反应，有效地连接碳原子，为构造更复杂的分子提供反应方法。
因此于2010年，诺贝尔化学奖颁发给他们三位在有机合成中杰出并取得重大贡献的有机化学家，以表彰他们在有机合成领域中所取得的卓越成就。
钯催化交叉偶联反应，作为五个被授予诺贝尔化学奖反应之一，其重要性则不言而喻。
前四个反应分别是Grignard反应(格氏反应，1912年)，Diels-Alder反应(迪尔斯-阿尔德反应，1950年)，Wittig反应(叶立德、维蒂斯反应，1979年)和Olefinmetathesis反应(烯烃的转位反应，2005年)。
在钯催化的交叉偶联反应中，反应步骤缩短，所需条件温和，副产品少，且可使大量的官能团在进程中得以保留而不被破坏，是一种可靠、实用的工具，广泛应用于精细化学及制药工业中, 对有机合成具有长久和深远的影响力,得到合成化学者的普遍应用。
一、钯催化交叉偶联反应机理与发展1.格氏试剂——拉开钯催化交叉偶联反应的序幕有机合成化学所构造出来的物质大部分都是以碳胳为骨架所构建起来的，然而碳原子本身十分稳定，在化学反应中并不活泼。
钯催化的交叉偶联反应——2010年诺贝尔化学奖简介
钯催化的交叉偶联反应——2010年诺贝尔化学奖简介1. 概述2010年，日本化学家中岛昌也和美国化学家赫克托·范多斯特尔因在有机合成领域做出的杰出贡献而获得诺贝尔化学奖。
其中岛昌也和范多斯特尔的研究成果涉及钯催化的交叉偶联反应，这一研究成果对有机合成领域产生了深远的影响。
2. 钯催化的交叉偶联反应的重要性钯催化的交叉偶联反应是一种重要的有机合成方法，它可以有效地将两种不同的有机物分子通过碳-碳键的形成连接在一起。
这种方法具有较高的选择性和效率，被广泛地应用于药物合成、农药合成、化学品合成等领域，对有机化学研究和工业生产具有重要意义。
3. 钯催化的交叉偶联反应的突破在20世纪70年代以前，有机合成领域的研究主要依赖于传统的化学方法，但这些方法往往需要使用大量的试剂和产生大量的副产物，效率较低。
钯催化的交叉偶联反应的突破，使得有机合成的效率大大提高，同时减少了有机化合物的废弃物产生。
4. 钯催化的交叉偶联反应的原理钯催化的交叉偶联反应的原理主要是在钯催化剂作用下，通过活化有机物中的卤素原子，使其与另一种有机物中的碱性碳原子发生键合。
其中岛昌也和范多斯特尔通过在反应条件、催化剂设计等方面的深入研究，使得钯催化的交叉偶联反应可以适用于更多的有机物种，提高了反应的广泛性和适用性。
5. 钯催化的交叉偶联反应的应用钯催化的交叉偶联反应在有机合成、药物合成、材料科学等领域都有广泛的应用。
通过该方法，可以高效合成复杂的有机分子，提高有机合成的效率和选择性，为新药物的研发提供了重要的手段和技术支持。
6. 结语钯催化的交叉偶联反应因其在有机合成领域的重要性和广泛的应用价值，成为2010年诺贝尔化学奖的得主。
有机合成领域的研究者们在钯催化的交叉偶联反应的基础上，不断拓展和深化研究，为有机合成的发展和创新做出了重要贡献。
该方法的突破性和影响力将继续推动有机合成领域的发展，并为人类社会的繁荣和进步做出更多贡献。
钯催化的交叉偶联反应的重要性不仅在于其高效、高选择性的特点，还在于其对环境的友好性。
钯催化交叉偶联反应
钯催化交叉偶联反应钯催化交叉偶联反应2010-10-26 17：32钯催化交叉偶联反应摘要钯催化交叉偶联反应是一类用于碳碳键形成的重要反应，在有机合成中应用十分广泛。
钯催化交叉偶联反应-简介为制造复杂的有机材料，需要通过化学反应将碳原子集合在一起。
但是碳原子在有机分子中与相邻原子之间的化学键往往非常稳定，不易与其他分子发生化学反应。
以往的方法虽然能令碳原子更加活跃，但是，过于活跃的碳原子却又会产生大量副产物。
而用钯作为催化剂则可以解决这个问题。
钯原子就像"媒人"一样，把不同的碳原子吸引到自己身边，使碳原子之间的距离变得很近，容易结合--也就是"偶联"。
这样的反应不需要把碳原子激活到很活跃的程度，副产物比较少，因此更加精确而高效。
赫克、根岸英一和铃木章通过实验发现，碳原子会和钯原子连接在一起，进行一系列化学反应。
这一技术让化学家们能够精确有效地制出他们需要的复杂化合物。
钯催化交叉偶联反应-应用如今，"钯催化交叉偶联反应"被应用于许多物质的合成研究和工业化生产。
例如合成抗癌药物紫杉醇和抗炎症药物萘普生，以及有机分子中一个体格特别巨大的成员--水螅毒素。
科学家还尝试用这些方法改造一种抗生素--万古霉素的分子，用来灭有超强抗药性的细菌。
此外，利用这些方法合成的一些有机材料能够发光，可用于制造只有几毫米厚、像塑料薄膜一样的显示器。
科学界一些人士表示，依托"钯催化交叉偶联反应"，一大批新药和工业新材料应运而生，这三名科学家的科研成果如今已经成为支撑制药、材料化学等现代工业文明的巨大力量。
钯催化交叉偶联反应-诺贝尔奖2010年10月6日在瑞典皇家科学院举行的新闻发布会上，瑞典皇家科学院常任秘书诺尔马克首先宣读了获奖者名单。
他说，赫克、根岸英一和铃木章在"钯催化交叉偶联反应"研究领域作出了杰出贡献，其研究成果使人类能有效合成复杂有机物。
2010年度诺贝尔化学奖
获奖理由：“有机合成中钯催化交叉偶联”研究
学术贡献
• 他们在“钯催化交叉偶联反应”研究领域作出了杰出贡献， 其研究成果使人类能有效合成复杂有机物。
• 为制造复杂的有机材料，需要通过化学反应将碳原子集合 在一起，但碳原子非常稳定，不易发生化学反应，采用钯 催化解决该问题的一个思路是使碳活化。
Heck反应
• 20世纪70年代，Heck和Mizoroki独立开发了如下 类型反应
H3C CH3 + COOCH3
I Pd(OAc)2, PPh3 DMF, 90 oC, 24 h
H3C CH3
COOCH3
Heck, R. F. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5518 Heck, R. F.; Nolley, J. P.Jr J. Org. Chem. 1972, 37, 2320. Mizoroki, T.; Mori, K.; Ozaki, A. Bull. Chem. Soc. 1971, 44, 581.
Ei-ichi Negishi (根岸荣一 )
总引： 14300；他引：7349；H因子：61
• 日本人，1935年出生于中国长春 (75岁) • 1958年从东京大学毕业后进入帝人公司 • 1963年在美国宾夕法尼亚大学获得博士学位 • 现任美国普渡大学教授
Akira Suzuki (铃木章)
ZnCl
+ I
OMe
Cl2Pd(PPh3)2/(i-Bu)2AlH (1:2) 85%
OMe
R X + R' ZnX
Pd Cat.
X = Cl, Br, I, OSO2CF3
R R' + ZnX2
2010年诺贝尔化学奖钯金属偶联催化
反应局限性
Negishi 偶联反应对于氯代化合物的反应活性往往很低Negishi偶联反应常用的 催化剂仍然是钯催化剂,由于其价格较为昂贵,因此发展并完善更为廉价高效且具 有高转化效率的铁、钴等催化剂有待于更进一步探索与研究。
○ 【2】A. Suzuki, "Carbon-carbon bonding made easy","The Royal Society of Chemistry",2005 ○ 【3】R.F. Heck, Arylation, methylation, and carboxyalkylation of olefins by group VIII metal
福布莱特计划下领取奖学金,往宾夕法尼亚大学留学。 1963年获得博士学位,指导教授为 Allan R. Day。
Negishi反应
Pd催化有机锌与有机卤代物、三氟磺酸酯等之间发生的交叉 偶联反应,称为Negishi反应。
Negishi反应机理
Born
September 12, 1930, Miikawa, Hokkaido, Japan
抗肿廇药Discodermolide中的诺贝尔奖
Cross-coupling Reactions 钯金属催化的交叉偶联反应
钯催化下的 C-C单键生成的反应被广泛运用 于合称合成天然产物和生物活性物质的主要 分子结构， 还被运用于工业化生产结构新颖 的化合物和新药物。
钯催化交叉偶联反应
钯催化的交叉偶联反应一、偶联反应综述1．交叉偶联反应偶联反应，从广义上讲，就是由两个有机分子进行某种化学反应而生成一个新有机分子的过程。
狭义的偶联反应是涉及有机金属催化剂的碳－碳键生成的反应，根据类型的不同，又可分为自身偶联反应和交叉偶联。
交叉偶联反应是一个有机分子与另一有机分子发生的不对称偶联反应。
2．碳碳键形成的重要性新碳－碳键的形成在有机化学中是极其重要的。
人们了解了天然有机物质的结构和性能，并根据有机物质的结构，通过碳原子组装成链，建立有机分子，最终实现天然有机物质的人工合成。
目前为止，人类已经利用有机合成化学手段创造出几千万种物质，且越来越多的有机物质已经广泛应用到制药、建材、食品、纺织等人类生活领域，我们的生活也几乎离不开有机物了。
合成药物、塑料等有机物质时，需要用小的有机分子将碳原子连接在一起构建新的复杂大分子，因而有机合成中高效的连接碳－碳键的方法是有机合成化学中的重要工具。
从以往该领域诺贝尔化学奖的授予情况也可以看出合成新碳－碳键的重要性:1912年维克多·格林尼亚因发明格林尼亚试剂——有机镁试剂获奖，1950年迪尔斯和阿尔德因发明双烯反应迪尔斯－阿尔德反应获奖，1979年维蒂希与布朗因发明维蒂希反应共同获奖，2005年伊夫·肖万、罗伯特·格拉布、理查德·施罗克因在有机化学的烯烃复分解反应研究方面作了突出贡献获奖。
3．有机合成中的钯催化交叉偶联反应随着时代发展，合成有机化学的研究愈加深入，20世纪后半期，科学家们发现了大量通过过渡金属催化来创造新有机分子的反应，促使有机合成化学快速发展。
特别是赫克、根岸英一和铃木章发现的钯催化交叉偶联反应，为化学家们提供了一个更为精确有效的工具。
三位科学家发现的钯催化交叉偶联反应中都使用了金属钯作为反应的催化剂，当碳原子与钯原子连在一起时，钯原子唤醒了“懒惰”的碳原子但又不至于使它太活泼，于是形成温和的碳－钯键，在反应过程中，钯原子又可以把别的碳原子吸引过来，形成另一个金属－碳键，此时两个碳原子都连接在钯原子上，它们的距离足够接近而发生反应，生成新的碳－碳单键。
钯催化的交叉偶联反应_2010年诺贝尔化学奖简介
1 早期研究
有机合成化学制 造出的这几 千万种新的 物质绝大 多数都是以碳原子为 主来构建的。为了制 备结构更复 杂、 功能更强大的新型材料, 就要想办法通过各种化学 反应将碳原子连接在 一起。然而碳原子本 身是十分稳 定的, 在化学反应中并不活 泼, 所以就得想办法来激活 碳原子, 让它 更容易 参与反 应并 与其 他碳 原子连 接起 来, 逐步 形成 更 高层 次 的碳 基 骨架。1912 年, 法 国人 Grignard 因发明有机镁试剂( 格 氏试剂) 而 荣获诺贝尔 化学奖, 可以说是碳基活化史上的第一个里程碑。随着 时代的发展, 人们对碳基的研究愈加深入。在研究的前 期, 要么无法活化碳基, 化合物难于参加反应; 要么使碳 原子过于活 跃, 虽然 能有效 地制 造出 很多 简单的 有机 物, 但要是合成复杂分子却有大量的副产物生成。正如 大家所知, 在有机合成操 作中提纯是一项繁琐的工 作。 H eck, Negish i 和 Suzuki 等人 通过实验 发现, 当 碳原子 和钯原子连接在一 起, 会形成一种∃ 温和% 的碳钯键, 在 这里钯既活跃了碳基, 又使 其不至于过于活泼, 然后又 可以把别的碳原子吸引过来, 这样使得两个碳原子距离 拉近, 容易成 键而 偶联 起来。在 这里 钯原 子就相 当于 ∃ 媒人%的作用, 只需使用 催化剂就行。所以∃ 钯催化交 叉偶联反应%就 是一款精致 的工具, 让化学 家得以像艺 术家一样来雕刻和拼接类似积木的模块( 小的基团) , 构 筑令人叹为观 止的艺术品 ( 有机复杂 分子) 。与此同时 还避免了过多不必要副产物的生成。 H eck 1931 年出生于美国麻省斯普林菲尔 德( Spri
的交叉偶联反应 在全球的科研、 医药生产、 电子 工业和 先进材料等领域 都有广泛应用。以在 此领域有卓 越贡 献的科学家名 字命名的有 机反应对于 从事化学的 人来 说是耳熟能详的, 如 H eck 反应、 N egishi 反应、 Suzuki 反 应、 Stille 反 应、 Kum ada 反 应、 Sonogashira 反 应 以 及 H iyam a 反应等等。 众所周知, 有机合成化学以其强大的生命力制造出 了几千万种新 的物质, 并且这个数目仍在迅 速的膨胀, 而有机合成化学的基础核心是新型、 高效三次与 有 机合成方法学 相关的诺贝 尔化学奖授 予情况可以 看出 这一领域的重要性: 2001 年 W. S. K now les, R. Noyori 和 K. B. Sharpless 因在发展催化不对称合成研究方面 获奖; 2005 年 Y. Ch auvin , R. H . G rubbs 和 R . R . Sch rock 因在发展 烯烃 复分解 反应所 作出 的贡 献而 获 奖; 最后 就是 2010 年的 钯催化 交叉偶 联反 应的获 奖。 下面对钯催化交叉偶联反应的早期研究、 反应机理以及 发展应用等 做一 个粗浅 的介 绍, 以期 达到 抛砖 引玉 之 作用。
2010 Nobel 化学奖Pd催化Cross Coupling Reactions-权威综述合集(8篇)-7
Tetrahedron report number 830Non-conventional methodologies for transition-metal catalysedcarbon e carbon coupling:a critical overview.Part 2:The Suzuki reactionFrancisco Alonso a ,*,Irina P.Beletskaya b ,*,Miguel Yus a ,*aDepartamento de Quı´mica Orga ´nica,Facultad de Ciencias and Instituto de Sı´ntesis Orga ´nica (ISO),Universidad de Alicante,Apdo.99,E-03080Alicante,SpainbDepartment of Chemistry,Lomonosov Moscow State University,Vorob’evy Gory,119992Moscow,RussiaReceived 13August 2007Available online 23December 2007Contents 1.Introduction ........................................................................................30482.The Suzuki reaction .................................................................................30483.Substrates ..........................................................................................30493.1.Alternative electrophilic coupling partners ..........................................................30493.2.Alternative boron-containing nucleophilic coupling partners .............................................30513.3.Supported substrates ............................................................................30534.Catalytic systems ....................................................................................30604.1.Ligands:ligand-free catalytic systems ..............................................................30614.2.Catalysts:supported catalysts (3061)4.2.1.Carbon ................................................................................30624.2.2.Metal oxides and other inorganic materials ...................................................30624.2.3.Polymers ..............................................................................30694.2.4.Dendrimeric systems .....................................................................30765.Solvents ...........................................................................................30775.1.Supercritical fluids .............................................................................30775.2.Ionic liquids ..................................................................................30785.3.Fluorous media ................................................................................30815.4.Water . (3081)Abbreviations:A,ampere;Ad,adamantyl;aq,aqueous;AFM,atomic force microscopy;BAL,4-formyl-3-dimethoxyphenyloxymethyl-functionalised poly-styrene resin;bbim,1,3-di-n -butylimidazolium;bmim,1-butyl-3-methylimidazolium;Boc,tert -butoxycarbonyl;cat.,catalytic;co ,copolymer;CTAB,cetyltri-methylammonium bromide;CuMeSal,copper(I)3-methylsalicylate;CuTC,copper(I)thiophene-2-carboxylate;Da,Dalton;DAB,1,4-diaminobutane;DABCO,1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane;dba,dibenzylideneacetone;DBU,1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene;DIPEA,diisopropylethylamine;DMA,N ,N -dimethylacet-amide;DME,1,2-dimethoxyethane;DMF,dimethylformamide;dppb,1,4-diphenylphosphinobutane;dppf,1,10-bis(diphenylphosphino)ferrocene;EDTA,ethylene-diamine-N ,N ,N 0,N 0-tetraacetic acid;emim,1-ethyl-3-methylimidazolium;IL,ionic liquid;L,ligand;LDH,layered double hydroxide;M,metal;MALDI-TOF,matrix-assisted laser desorption ionisation-time of flight;MCF,methyl chloroformate;MCH,methylcyclohexane;MCM-41,hexagonally packed mesoporous molecular sieves;Mes,mesityl;MOM,methoxymethyl;MW,microwave;NHC,N -heterocyclic carbene;PAMAM,poly(amidoamine);PDHC,poly(N ,N -di-hexylcarbodiimide);PEG,poly(ethylene glycol);PI,polymer incarcerated;Piv,pivaloyl;PPTS,pyridinium p -toluenesulfonate;PS,polystyrene;PTFE,poly-(tetrafluoroethylene);PVP,poly(N -vinylpyrrolidin-2-one);py,pyridine;rt,room temperature;sc,supercritical;TBAA,tetra-n -butylammonium acetate;TBAB,tetra-n -butylammonium bromide;TBAC,tetra-n -butylammonium chloride;TBAH,tetra-n -butylammonium hydroxide;TBDMS,tert -butyldimethylsilyl;TEBA,benzyltriethylammonium chloride;TEG,tetra(ethylene glycol);TEOS,tetraethyl orthosilicate;Tf,trifluoromethanesulfonyl;TFA,trifluoroacetic acid;THEptAB,tetra-n -heptylammonium bromide;TIPS,triisopropylsilyl;TOF,turnover frequency (mole of product per mole of catalyst per hour);TON,turnover number (mole of product per mole of catalyst);Tol,tolyl;US,ultrasound;XL-RC,cross-linked resin-captured.*Corresponding authors.Fax:þ34965903549(F.A.and M.Y .);fax:þ70959381844(I.P.B.).E-mail addresses:falonso@ua.es (F.Alonso),beletska@org.chem.msu.ru (I.P.Beletskaya),yus@ua.es (M.Yus).0040-4020/$-see front matter Ó2007Elsevier Ltd.All rights reserved.doi:10.1016/j.tet.2007.12.036Available online at Tetrahedron 64(2008)3047e3101/locate/tet6.Reaction conditions (3083)6.1.Physical activation (3083)6.1.1.Microwave (3083)6.1.2.Ultrasound (3088)6.2.Physicochemical activation:micellar solutions (3089)7.Miscellaneous non-conventional techniques (3089)7.1.Nanofiltration (3089)7.2.Microreactors (3090)7.3.Ball-milling conditions (3092)8.Conclusions (3092)Acknowledgements (3094)References and notes (3094)Biographical sketch (3100)1.IntroductionIn a previous and recent report,1we have highlighted in the introductory section the transition-metal catalysed carbon e carbon bond formation as a fundamental reaction in organic synthesis.2In particular,that report dealt with the application of non-conventional methodologies to the Heck reaction and was intended to be written from a critical point of view.Follow-ing a similar pattern of contents,we wish to present in this report some of the recent advances involving non-conventional methodologies that have been applied to the Suzuki reaction.It must be pointed out that there is a vast amount of literature related to the title topic and that numerous reviews have ap-peared,which independently cover some of the aspects included in this report,most of them until2002.Therefore,instead of this being a comprehensive review,we will focus mainly on the pio-neering work and some selected examples,mostly belonging to the interval2003e2006.In order to better compare the different methodologies,this study will be limited to the Suzuki cross-coupling reaction leading to biaryl formation,with alkyl,vinyl, benzyl,alkynyl and non-aromatic heterocycles being excluded. An introduction to the different non-conventional methodo-logies will be omitted here,as these have already been described by us in the above-mentioned report.2.The Suzuki reactionThe Suzuki e Miyaura cross-coupling reaction of organo-boron compounds and organic halides or pseudohalides can be considered as one of the most efficient methods for the con-struction of carbon e carbon bonds.3In general,the commer-cial availability of the starting materials,the relatively mild reaction conditions required,the tolerance of a broad range of functionalities,the insignificant effect of steric hindrance, together with the ease of handling and removal of the non-toxic boron-containing by-products,as well as the possibility of using water as a solvent or co-solvent,have widened the scope of this reaction.Because of all these features,it has gained prominence in recent years at an industrial level, mainly in the synthesis of pharmaceuticals andfine chemicals. In academic laboratories,it has been largely applied as the key step in the total synthesis of natural4and non-natural products (dendrimers,porphyrins,unusual amino acids and peptides),3l or in polymer synthesis.5Various modifications,however,have been recently introduced involving catalysts,substrates,reac-tion media,reaction conditions,synthetic techniques,etc.in order to develop environmentally friendly and more efficient Suzuki cross-coupling reactions.6In a typical Suzuki reaction for the preparation of biaryls, phenylboronic acid is cross-coupled with an aryl halide or triflate in the presence of Pd(PPh3)4as the catalyst and aq Na2CO3as the base in benzene or toluene(Scheme1).7A gen-eral catalytic cycle for this reaction is represented in Scheme2.B(OH)2XRR3423PhH, reflux+X = Hal, OTfScheme1.Pd(0) or Pd(II)precatalyst2Scheme2.3048 F.Alonso et al./Tetrahedron64(2008)3047e31013.Substrates3.1.Alternative electrophilic coupling partnersAryl bromides and iodides,together with aryl triflates substituted with electron-withdrawing groups,are the most suitable substrates for the Suzuki e Miyaura cross-coupling reaction.Aryl triflates are,however,thermally labile,prone to hydrolysis and more expensive to prepare.The use of aryl tosylates is a better option,since these compounds are easily prepared from phenols,cheaper and more stable than triflates.Aryldiazonium tetrafluoroborates are attractive synthetic alter-natives to the corresponding halides and triflates,since they can be prepared from the relatively inexpensive and readily available anilines and they do not need the presence of a base.In addition,they have been found to be more reactive than aryl halides or triflates in this reaction.8Aryl chlorides are,however,more attractive as starting ma-terials because of their lower cost and the wider diversity of available compounds.They suffer,however,from a decreased reactivity that has been attributed to their reluctance towards oxidative addition to Pd(0),due to the strength of the C e Cl bond.Recently,several catalytic systems have been found to facilitate their use in the Suzuki e Miyaura reaction.2h,9At any rate,the use of organic halides has some lack of atom economy,10since the corresponding inorganic salts that are obtained require proper isolation and treatment.Consequently,the search for novel electrophilic substrates in cross-coupling reactions has been the focus of much attention.11Taking into account the strength of the C e F bond and,therefore,its difficulty in activation,12it is worth mentioning the first Suzuki coupling of uncomplexed aryl fluorides,which was independently published in 2003by the groups of Widdowson 13and Y u.14A main requirement for the reaction to take place is that the aryl fluorides must bear strong electron-withdrawing groups at both the ortho and the para positions.Very similar reaction conditions were applied by both groups,leading to yields ranging from low to good (Scheme 3).Despite the above-mentioned restriction,this methodology represents an alternative to the use of other aryl halides,especially those which are more expensive than the corre-sponding aryl fluorides.More recently,Radius and Schaub reported the synthesis and characterisation of the NHC-stabilised nickel complex Ni 2(i Pr 2Im)4(COD)[i Pr 2Im ¼1,3-di(isopropyl)imidazol-2-yl-idene],15which was used in the Suzuki cross-coupling reaction with polyfluorinated arenes as electrophiles.16Under the stan-dard reaction conditions (2mol %catalyst,Et 3N,THF,60 C,12h),the process was highly regioselective,with only the fluo-ro substituents in para position respect to the CF 3and C 6F 5groups being replaced by aryl groups in moderate yields (Scheme 4).R 2+Ni 2Et 32 mol%(iPr 2Im)4(COD)N, THF 60 ºC, 12 h(44-66%)R 1 = CF 3, C 6F 5R 2 = H, Me, OMe, PhR 1B(OH)2F FFFR 1FF FR 2Scheme 4.The stability of aryl and vinyl tellurides has been used in palladium-catalysed cross-coupling reactions for the prepara-tion of biaryls and stereochemically defined enynes and ene-diynes.The fact that these reagents work in the presence of sensitive functional groups and under mild reaction conditions makes them interesting substitutes for aryl and vinyl halides and triflates.17As an example,various diaryltellurium dichlor-ides bearing electron-donating and withdrawing groups were al-lowed to react with phenyl-and 4-methoxyphenylboronic acid in the presence of PdCl 2(PPh 3)2and NaOMe in DME e H 2O at 50 C,affording the coupled products in fair-to-good yields (Scheme 5).18Unfortunately,diaryltellurium(IV)dihalides are not commercially available and have to be prepared normally1R 2NO 2B(OH)21+A: 5 mol% Pd 2(dba)3, Cs 2CO 3, 10 mol% PMe 3, DME, reflux, 16 hB: 5 mol% Pd 2(dba)3 or 10 mol% Pd(PPh 3)4, Cs 2CO 3, DMF, 65-80 °Cconditions A or B(22-86%)R 1 = H, 4-Bu t , 4-OMe, 4-Cl, 2-Me, 2-SMe, 2-OMe, 3-NO 2R 2 = H, Me, CF 3, NO 2, CN, CHOR 2F2Scheme 3.Ar 2TeCl 2B(OH)2Ar10 mol% PdCl 2(PPh 3)2250 ºC, 5 h+(38-83%)Ar = 4-YC 6H 4 (Y = Cl, OMe, NO 2), 3-NO 2C 6H 4, 2,4-Cl 2C 6H 3R = H, OMeScheme 5.3049F.Alonso et al./Tetrahedron 64(2008)3047e 3101from TeCl 4with activated arenes,arylmercury chlorides or arenediazonium salts.19Therefore,the preparation of these compounds represents a major disadvantage that adds to the mutagenic properties of TeCl 4and to the possible toxicity of organotellurium compounds.20In 2002,the groups of Guillaumet and Liebeskind indepen-dently described the base-free heteroaromatic thioether e boronic acid cross coupling under palladium catalysis mediated by an organocopper(I)salt.The first group coupled 3-methyl-thiotriazine with a variety of boronic acids bearing both elec-tron-withdrawing and donating substituents in the presence of copper(I)3-methylsalicylate (CuMeSal)(Scheme 6).21The second group studied a larger series of heterocyclic thio-ether substrates (with different alkylthio moieties)including substituted pyridines,pyrazines,pyrimidines,benzothiazoles and benzoxazoles (see example in Scheme 7).22In this case,copper(I)thiophene-2-carboxylate (CuTC)was used as the copper(I)salt,the presence of additional Zn(OAc)2being es-sential in some examples.No reaction was observed in any case under typical Suzuki reaction conditions.Both methodol-ogies involve mild reaction conditions,giving the products in moderate-to-good yields.Taking into account that these sub-strates are easily synthesised,readily accessible and stable,they are appropriate substitutes for the corresponding aromatic heterocyclic halides.Unfortunately,the organocopper salts must be prepared,leading,after the reaction,to stoichiometric amounts of the corresponding by-products that must be re-moved and cannot be re-utilised.The first Suzuki cross coupling of aryltrimethylammonium salts was described by MacMillan and Blakey in 2003.23A wide range of boronic acids and aryltrimethylammonium salts,both bearing electron-donating or -withdrawing groups at theortho ,meta and para positions,were subjected to the nickel-catalysed cross-coupling reaction in the presence of a 1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazole carbene ligand (Scheme 8).All the products were obtained in good-to-excellent yields.The starting aryltrimethylammonium salts were easily prepared from the corresponding N ,N -dimethylanilines,the former being an interesting alternative to the use of aryl-diazonium salts in cross-coupling reactions.NMe 3+-10 mol% Ni(COD)210 mol% ligand·HCl 80 °C, 12 h+(79-98%)R = 2-Me, 4-Bu n , 2-OMe, 4-OMe, 4-OBu n , 3,5-(OMe)2, 3-CO 2Me, 4-CO 2Me, 3-FAr = Ph, YC 6H 4 (Y = 2-Me, 3-Me, 4-Me, 2-OMe, 4-OMe, 2-F, 3-F, 4-F, 3-Ac), 2,6-(MeO)2C 6H 3, 1-naphthylTfO ArB(OH)2ArScheme 8.The group of Saeki and Tamao directly coupled,for the first time,aryltriazenes with arylboronic acids using catalytic amounts of a palladium complex,a phosphine ligand and a stoi-chiometric amount of boron trifluoride (Scheme 9).24It is of in-terest to note that the reaction was fast (with high GC yields in only 10min)and proceeded at room temperature.In general,aryltriazenes having electron-donating groups furnished the coupled products in higher yields than those having electron-withdrawing substituents,whereas only electron-rich groups attached to the arylboronic acid were reported.Despite the fact that the aryltriazenes must be prepared from anilines and a secondary alkyl amine,this additional step is compensated for by the fast and mild cross-coupling step.Nonetheless,a wider substrate scope in the boronic acid partner would be desirable.NArB(OH)2+Ar2 mol% Pd 2(dba)3t 332DME, rt, 1 h(41-91%)R = 2-Me, 3-Me, 4-Me, 2,4,6-Me 3, 4-F, 4-Cl, 4-Br, 4-OTf, 4-NEt 2Ar = 4-MeC 6H 4, 4-MeOC 6H 4, 1-naphthyl, 2-thienylNN Scheme 9.V ogel and Dubbaka discovered that sulfonyl chlorides exhibit a reactivity between aryl iodides and bromides in the cross-coupling with boronic acids.25Electronically andNN N SMe+ArB(OH)2N N N Ar5 mol% Pd(PPh 3)4THF, 50 °C, 0.5-24 h(60-80%)Ar = 2-furyl, 2-thienyl, 3-YC 6H 4 (Y = CF 3, AcNH, Br, NO 2, Ac, NC), 4-MeSC 6H 4Scheme 6.NSTolNO 2NNO 2OOOO (HO)2B+5 mol% Pd 2(dba)31.2 equiv CuTC THF, 50 °C, 18 h(87%)Scheme 7.3050 F.Alonso et al./Tetrahedron 64(2008)3047e 3101structurally diverse sulfonyl chlorides and boronic acids were coupled using two different catalytic systems:Pd(PPh3)4e K2CO3and Pd2(dba)3e Na2CO3e carbene ligand(Scheme 10).The second catalytic system,which incorporates the carb-ene ligand shown in Scheme8,improved the moderate yields obtained with thefirst catalytic system in those examples in which it was tested.As a drawback,only a few arylsulfonyl chlorides are commercially available,most of which are rather expensive.They are moisture sensitive and those that are not commercially available have to be prepared from the not commercially abundant arylsulfonic acids.Ar1SO2Cl+Ar2B(OH)210 mol% Pd(PPh3)43 equiv K2CO3 or236 mol% carbene ligand3 equiv Na2CO3THF, reflux, 15-35 hAr1-Ar2(40-92%)Ar1 = 4-MeC6H4, 4-ClC6H4, 4-NO2C6H4, 3-NO2C6H4,1-naphthylAr2 = Ph, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 3-HCOC6H4,4-ClC6H4, 3-NO2C6H4, 1-naphthyl, 2-furylScheme10.Other electrophilic coupling partners such as aryl phos-phates failed in the Suzuki cross-coupling reaction with arylboronic acids[Pd(PPh3)4,Na2CO3,DME,80 C],the expected biaryl products being obtained in low yields(5e12%), together with the homocoupling product of the boronic acid (10e24%).26This behaviour was attributed to the low reactivity of the Ar e OP bond to oxidative addition towards the metal centre.Enol phosphonates were,however,coupled successfully with a variety of arylboronic acids.3.2.Alternative boron-containing nucleophilic coupling partnersBoronic acids,boronate esters and organoboranes have been utilised for many years as the primary boron source in Suzuki e Miyaura-type reactions.Both boronic acids and boro-nate esters are highly nucleophilic,exhibit a broad range of functional-group tolerance and are substantially less toxic than the heavy-metal organometallic reagents such as organo-tins.These organoboron reagents have,however,inherent limi-tations including:(a)possible hydrolysis of the carbon e boron bond,(b)the boronic acids are often difficult to purify and have uncertain stoichiometry,(c)the boronate esters lack atom economy and thus detract market value and(d)the boranes are limited by their hydroboration method of preparation, are air sensitive and lack functional-group compatibility.On the other hand,potassium organotrifluoroborates are a special class of organoboron reagents that offer the following advantages over the corresponding boronic acids and esters: (a)they are air-and moisture-stable salts,readily accessible by a variety of high-yielding methods(e.g.,treatment of boronic acids with KHF2),(b)the tractable,crystalline solids are suitable for storage for extended periods of time,(c)the post-reaction by-products are salts readily separated from the desired product and(d)the BF3K moiety is compatible with sensitive functional groups and is tolerant to reaction condi-tions such as epoxidation,ozonolysis,osmylation and metal e halogen exchange.27Organotrifluoroborates have been shown to be versatile coupling partners and are present as reagents in a vast array of C e C bond-forming reactions.In1997,Geˆnet et al.reported the coupling of potassium aryl-and alkenyltri-fluoroborates with arenediazonium tetrafluoroborates.28In a recent review,Molander et al.have demonstrated their appli-cation in Suzuki cross-coupling reactions.29Some recent articles that are not included in this review are as follows.Buchwald and Barder reported a highly efficient Suzuki coupling of aryl and heteroaryl chlorides with potassium aryl and heteroaryl trifluoroborates under mild reaction condi-tions.304-tert-Butylphenyl and2-tolyl trifluoroborates were coupled with electron-rich or hindered aryl chlorides in excellent yields(84e96%)at low catalyst loading(0.05e 2.00mol%Pd)and using S e Phos as the ligand(see example in Scheme11).Interestingly,a variety of nitrogen-and sulfur-containing heteroaryl chlorides were also successfully coupled with1-naphthyl trifluoroborate and3-pyridyl trifluoroborate (73e98%)(see example in Scheme11).It is worthy of note that the reaction conditions were compatible with the presence of the more sensitive ester or aldehyde functionalities.Despite the fact that the presence of different functional groups in the aryl trifluoroborate partner has not been studied yet,this metho-dology seems to possess a great potential,above all taking in-to account that it involves the more readily available and less expensive aryl chlorides.BF3KNCl+N0.5 mol% Pd(OAc)21 mol% ligand23reflux, 12 h(96%)NBF3KClCO2Me+CO2MeN0.5 mol% Pd(OAc)21 mol% ligand23reflux, 12 h(79%)Scheme11.As an alternative to the use of aryl halides,Molander et al. have coupled electronically diverse aryl and heteroaryl triflates with aryl and heteroaryl trifluoroborates.31Good-to-high3051F.Alonso et al./Tetrahedron64(2008)3047e3101yields of the corresponding products were obtained under palladium catalysis in aq THF(Scheme12),the reactivity of the aryl electrophiles following the order Br>OTf>Cl.The disadvantages of using aryl triflates as electrophilic coupling partners have already been discussed in Section3.1.Ar1OTf+Ar2BF3K 5 mol% Pd(OAc)210 mol% PCy323THF-H2O 10:1reflux, 20 hAr1-Ar2(59-94%)Ar1 = 4-YC6H4 (Y = Me, OMe, NO2, Cl), 2,5-Me2C6H3,1-naphthyl, 2-naphthyl, 8-quinolylAr2 = Ph, 4-YC6H4 (Y = Me, OMe, CF3), 1-naphthyl,2-thienylScheme12.The palladium-catalysed cross-coupling of several aryl-diazonium tetrafluoroborates with potassium phenyltrifluoro-borate in ionic liquids was studied by the group of Mastrorilli.32The best results were obtained using a pallada-cycle complex in a mixture with[bmim]BF4e MeOH.The reactions were performed at room temperature and in short times,especially using aryldiazonium salts containing an elec-tron-withdrawing group(Scheme13).Although a20%excess of4-tolyldiazonium tetrafluoroborate provided a recyclable catalytic solution,it seemed to be of low efficiency and was only applicable to this substrate.N2BF4R +PhBF3KPhR2-4 mol% complex4rt, 3-180 min(78-95%)R = Me, OMe, CO2Et, Br, ClScheme13.Kabalka and Al-Masum showed that the palladium-catalysed coupling of potassium aryltrifluoroborates with aryl iodides occurred rapidly under microwave irradiation.33 Good-to-excellent yields(mostly of about>90%)of the products were obtained with aryl iodides containing either electron-donating or electron-withdrawing groups in an isopro-panol e water mixture(Scheme14).The effect of electron-donating substituents on the potassium aryltrifluoroborates was,however,not studied.Alternatively,aryl triflates were used as the electrophilic partners of the potassium aryltrifluoro-borates under similar reaction conditions,but in the absence of base[0.6mol%Pd(AcO)2,EtOH e H2O,MW,95 C, 15min].34In this case,different electronically substituted aryl-trifluoroborates were coupled with aryl triflates to give the corresponding biaryls in good-to-excellent yields.The group of Leadbeater also coupled successfully several organotri-fluoroborates with electronically different aryl bromides and iodides under microwave promotion in water,but using ultra-low palladium loadings(2.5ppm Pd,Na2CO3,TBAB,H2O, MW,150 C,5min).35Ar1I+22 mol% PdCl2(dppf)CH2Cl23 equiv Pr i NEt2MW, 100 ºC, 10 minAr1-Ar2(50-100%)Ar1 = 4-YC6H4 (Y = F, Cl, Ac, OMe), 2,4-Me2C6H3,2-YC6H4 (Y = Me, OMe), 1-naphthyl, 3-NO2C6H4Ar2 = Ph, 4-YC6H4 (Y = Me, F, CF3), 2,4,6-F3C6H2Ar2BF3KScheme14.Aryltellurides of the type ArTeBu have been recently found to be more reactive than aryl halides in the cross-coupling reaction with potassium aryltrifluoroborates[10mol% Pd(PPh3)4,Et3N,2equiv Ag2O,MeOH,reflux].36The prod-ucts were obtained in moderate-to-high yields with tolerance for a variety of functional groups.Ag2O(2equiv)was,how-ever,required as an additive to re-oxidise Pd(0)to Pd(II). The disadvantages of organotellurium compounds have been mentioned above.Sodium tetraphenylborate is a commercially available reagent,an alternative to phenylboronic acid,which has found application in the Suzuki reaction,especially in aqueous solutions.37More recently,Wang et al.discovered that,under microwave irradiation,the cross-coupling of sodium tetraphe-nylborate with aryl halides proceeded144-fold faster than that under conventional heating in the presence of a palladium catalyst and KF e Al2O3.38Interestingly,the reaction was applied to aryl chlorides,bromides and iodides,providing the biaryl products in high yields(Scheme15).Unfortunately, only one of the four phenyl groups was transferred from sodium tetraphenylborate,making the process less efficient.+23223DMF, MW, 10 min(78-97%)X = Cl, Br, IAr = Ph, 4-YC6H4 (Y = Me, OMe, NO2), 3-MeC6H4,2-NO2C6H4, 2,5-Me2C6H3, 1-naphthyl, 2-naphthylArXNaBPh4Ph-ArScheme15.Sodium tetraphenyl-and tetrakis(4-tolyl)borate were subjected to the ligandless palladium on charcoal-catalysed Suzuki reaction of bromoaryl and bromobenzyl carboxylic acids in water.39The reactions were fast and performed under air with low catalyst loading in a simple and green reaction medium(see example in Scheme16).It is noteworthy that, in this case,the four phenyl groups were transferred from so-dium tetraphenylborate and that the recovered Pd e C could be re-used,although with a gradual decrease in catalytic activity [95%(fresh)to76%(fourth run)].Concerning the use of tetra-arylborates as substitutes of arylboronic acids,it should be3052 F.Alonso et al./Tetrahedron64(2008)3047e3101pointed out that sodium tetraphenylborate is only slightly more expensive than phenylboronic acid,but it is light sensi-tive and toxic.In addition,sodium tetraphenylborate is appar-ently the only commercially available tetraarylborate,any other compounds of this type requiring preparation from the corresponding aryl Grignard reagent and BF3,NaBF4or boron trialkyl esters.Nonetheless,their use in aqueous media can be recommended,due to their higher solubility in water in com-parison with the corresponding arylboronic acids.NaBPh4 BrCO2H 0.01 mol% Pd/C32reflux under air, 1 hPh2H(95%)+Scheme16.Sodium tetraphenylborate has been recently coupled with hypervalent iodonium compounds under microwave irradiation in water without base in the presence of PdCl2as catalyst.40 High product yields in short reaction times were obtained, but the results did not differ significantly from those obtained in the absence of a catalyst(see introduction to Section4). 3.3.Supported substratesIn recent years,increasing interest has been shown to the possibility of anchoring the substrates to a solid support,facili-tating their use in automated parallel synthesis in a combina-torial manner.The main advantages of these solid-phase transformations are the avoidance of tedious work-up proce-dures,the quasi high-dilution effect(high yields by employing an excess of reagent),amenability to automation and the non-interference of various functionalities in the building blocks on a solid support.Carbon e carbon bond-forming solid-phase reactions have been extensively studied,including the Suzuki reaction.41The pioneering work in thisfield was simultaneously carried out by Friesen and Frenette42and Ellman and Backes43 in1994using aryl halides bound to a Merrifield and sulfon-amide-derivatised aminomethylated resin,respectively.In the more recent literature,it is of interest to note the methodology developed by Waldmann and Gerdes that has allowed the direct mass spectrometric monitoring of the solid-phase Suzuki reaction of iodobenzoic acids with several boronic acids.44This methodology was based on the use of a photolabile phenacyl ester linker attached to polystyrene, which could be cleaved by a short laser pulse.A commercial MALDI-TOF spectrometer equipped with a laser emitting at 337nm was utilised,releasing negatively charged carboxyl-ates upon irradiation that could be recorded as strong peaks. Irradiation with a mercury vapour lamp or nucleophilic cleav-age using hydrazine hydrate in dimethyl formamide released the products from the solid support in moderate yields (Scheme17).This technique could not be applied,however, to compounds with pronounced photoreactivity.In addition, the fact that the procedure to support the substrate is not straightforward,together with the relatively large amounts of boronic acid and palladium catalyst employed,can curtail its application.HO2CAr23)43PO4·3H2O2O 6:1, 80 °C, 24 hν, overnight(22-49%)Ar = 4-C6H4COMe, 3-C6H4COMe, 4-C6H4OMeScheme17.Merrifield resin-bound esters were reacted with titanium benzylidene derivatives bearing a boronate moiety at the para position to give the corresponding enol ethers.The latter ethers were subjected to cross-coupling with several aryl iodides,giving,after resin washing and cleavage,the expected ketones in moderate yields(Scheme18).45This is one of the few examples in which the boron-containing substrate is on a solid support.Treatment of the ketone products with10% HCl e MeOH furnished a variety of2,5-disubstituted benzo-furans.The starting titanium benzylidenes were prepared from the corresponding thioacetals,the preparation of which involvedfive synthetic steps.3Ar R2R3OAr = 4-R1C6H4IR1+(5 equiv)3)42O, DMF, 80 °C, 20 h2Cl2R1 = Me, OMe, NO2R2 = H, OMOMR3 = Ph(CH2)2, Me2C=CH, 4-MeOC6H4(22-57%)Scheme18.3053F.Alonso et al./Tetrahedron64(2008)3047e3101。
钯催化交叉偶联反应及其在有机合成中的应用
第16卷第12期江苏技术师范学院学报JOURNAL OF JIANGSU TEACHERS UNIVERSITY OF TECHNOLOGY Vo l.16,No.12Dec .,20102010年12月0引言2010年的诺贝尔化学奖颁发给了三个有机化学家，理查德·海克（Richard Heck ）、根岸英一（Ei-ichi Negishi）和铃木章（Akira Suzuki ），他们发现的钯催化交叉偶联反应具有高度的选择性，在相对温和的条件下，形成碳-碳单键。
在过去的40年里，这些反应成为有机化学家主要的非常有效的工具。
该反应作为五个被授予诺贝尔化学奖反应之一，其重要性已不言而喻。
前四个反应分别是Grignard 反应（1912），Diels-Alder 反应（1950），Wittig 反应（1979）和烯烃复分解（olefin metathesis ）反应（2005）。
由Heck 、Negishi 和Suzuki 研究的钯催化碳-碳单键的成键反应给有机合成带来了巨大的影响，在靶向合成方面有很多的应用。
这三个反应之所以被广泛应用于合成大量的天然化合物和具有生物活性的复杂分子结构的物质，主要是因为反应条件温和，大量的官能团在如此温和的条件下，能够不被破坏而保留下来。
这三个反应同样也广泛应用于精细化学品工业和制药工业中。
1钯催化交叉偶联反应———Heck 反应的发现20世纪50年代过渡金属开始在有机化学中发挥了相当大的作用，出现了大量的由过渡金属催化的构建有机化合物分子的反应。
一家德国公司Wacker Chemie AG 以钯作为催化剂，以空气氧化乙烯生成乙醛，这一重要的方法在工业上称为Wacker 法[1]。
Richard Heck 当时就职于美国Delaware 的一家化学公司，由于受到对化学生产中Wacker 法成功应用的日渐强烈的好奇心的驱使，他开始使用钯作为催化剂进行实验。
1968年，Heck 就其成功的研究工作，以唯一作者的身份发表了一系列研究论文[2-6]。
【历届诺贝尔奖得主(十一)】2010年化学奖
化学奖美国科学家理查德·海克（RichardF,Heck）、伊智根岸(Ei-ichiNegishi)和日本2010诺贝尔化学奖得主科学家铃木彰(AkiraSuzuki)因在有机合成领域中钯催化交叉偶联反应方面的卓越研究获奖。
钯催化的交叉偶联是今天的化学家所拥有的最为先进的工具。
这种化学工具极大地提高了化学家们创造先进化学物质的可能性，例如，创造和自然本身一样复杂程度的碳基分子。
碳基(有机)化学是生命的基础，它是无数令人惊叹的自然现象的原因：花朵的颜色、蛇的毒性、诸如青霉素这样的能杀死细菌的物质。
有机化学使人们能够模仿大自然的化学，利用碳能力来为能发挥作用的分子提供一个稳定的框架，这使人类获得了新的药物和诸如塑料这样的革命性材料。
这一成果广泛应用于制药、电子工业和先进材料等领域，可以使人类造出复杂的有机分子。
理查德·赫克理查德·赫克，美国人，1954年在美国加利福尼亚大学洛杉矶分校获得博士学位。
随后，他进入瑞士苏黎世联邦工学院进行博士后阶段的学习，后又进入美国特拉华大学工作并于1989年退休。
2010年获得诺贝尔化学奖人物简介理查德·赫克，美国科学家。
1952年和1954年，他分别在加州大学洛杉矶分校取得理学学士和博士学位，指导教授是化学家绍尔·温施泰因。
完成博士后之后，他前往瑞士苏黎世联邦理工学院，不久后又回到加州大学洛杉矶分校。
1957年，他开始在位于特拉华州城市城市威尔明顿的赫克力士公司工作。
在那里期间，他的研究屡出成果，使得他在1971年进入特拉华大学的化学与生物化学系就职。
他在特拉华大学一直工作到1989年退休。
赫克[1]1989年从特拉华大学退休后，仍为那里的化学与生物化学系名誉教授。
特拉华大学自2004年起，将一个讲师职位以赫克的名字命名。
2006年，赫克获赫尔伯特·C·布朗创新合成方法研究奖。
获诺贝尔奖理查德·赫克2010年10月6日，瑞典皇家科学院宣布，美国科学家理查德·赫克和日本科理查德·赫克学家根岸荣一和铃木章共同获得今年的诺贝尔化学奖。
2010年诺贝尔化学奖获得反应：根岸_偶联
有机化学如今已经发展成了一种艺术形式，化学家们在试管中制造了非凡的化学“作品”。
人类以医学、电子学及高级科技材料的形式获益。
2010年的诺贝尔化学奖奖励化学界如今最成熟的工具之一。
今年的化学奖颁给Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi及Akira Suzuki，理由是发展了钯催化交叉偶联。
这一化学工具极大地促进了制造复杂化学物质的可能性，比如碳基分子，其复杂性可媲美天然分子。
碳基化学是生命的基础，也是众多迷人自然现象的原因——花的颜色，蛇毒，以及杀菌物质（如盘尼西林）。
有机化学让人类能够构建自然的化学，利用碳的能力为功能分子提供稳定的架构。
这为人类提供了新的医学及革命性材料，如塑料。
为了创造这些复杂化学物质，化学家需要将碳原子连接在一起。
然而，碳是稳定的，碳原子彼此间不易起反应。
因此，化学家最初使用的绑定碳原子的方法基于多种可令碳更具活性的技术。
这些方法在制造单个分子时挺管用，但当合成更复杂的分子时，化学家往往会在试管中得到许多不必要的副产品。
钯催化交叉偶联解决了这个问题，并为化学家提供了一种更为精确和有效的工具。
在Heck反应、Negishi反应及Suzuki反应中，碳原子在一个钯原子上相集，于是它们的“互相亲近”就启动了化学反应。
钯催化交叉偶联不仅为全世界研究人员所用，同时也应用到商业产品，比如医药品和电子工业所用的一些分子。
根岸偶联The Negishi Coupling, published in 1977, was the first reaction that allowed the preparation of unsymmetrical biaryls in good yields. The versatile nickel- or palladium-catalyzed coupling of organozinc compounds with various halides (aryl, vinyl, benzyl, or allyl) has broad scope, and is not restricted to the formation of biaryls.Mechanism of the Negishi CouplingRecent LiteratureAn Extremely Active Catalyst for the Negishi Cross-Coupling ReactionJ. E. Milne, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 13028-13032.One-Pot Negishi Cross-Coupling Reactions of In Situ Generated Zinc Reagents with Aryl Chlorides, Bromides, and TriflatesS. Sase, M. Jaric, A. Metzger, V. Malakhov, P. Knochel, J. Org. Chem., 2008, 73, 7380-7382.Efficient Negishi Coupling Reactions of Aryl Chlorides Catalyzed by Binuclear and Mononuclear Nickel-N-Heterocyclic Carbene ComplexesZ. X i, Y. Zhou, W. Chen, J. Org. Chem., 2008, 73, 8497-8501.The First Negishi Cross-Coupling Reaction of Two Alkyl Centers Utilizing a Pd-N-Heterocyclic Carbene (NHC) CatalystN. Hadei, E. A. B. Kantchev, C. J. O'Brien, M. G. Organ, Org. Lett., 2005, 7, 3805-3807.Negishi Coupling of Secondary Alkylzinc Halides with Aryl Bromides and ChloridesC. Han, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 7532-7533.Effective Pd-Nanoparticle (PdNP)-Catalyzed Negishi Coupling Involving Alkylzinc Reagents at Room TemperatureJ. Liu, Y. Deng, H. Wang, H. Zhang, G. Yu, B. Wu, H. Zhang, Q. Li, T. B. Marder, Z. Yang, A. Lei, Org. Lett., 2008, 10, 2661-2664.Nickel-Catalyzed Asymmetric Negishi Cross-Couplings of Secondary Allylic Chlorides with AlkylzincsS. Son, G. C. Fu, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 2756-2757.Efficient Cross-Coupling of Aryl Chlorides with Arylzinc Reagents Catalyzed by Amido Pincer Complexes of NickelL. Wang, Z.-X. Wang, Org. Lett., 2007, 9, 4335-4338.Highly Efficient, General Procedure for the Preparation of Alkylzinc Reagents from Unactivated Alkyl Bromides and ChloridesS. Huo, Org. Lett., 2003, 5, 423-425.Zn-Mediated, Pd-Catalyzed Cross-Couplings in Water at Room Temperature Without Prior Formation of Organozinc ReagentsA. Kraskovskiy, C. Duplais,B. H. Lipshutz, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 15592-15593.Palladium-Catalyzed Negishi Cross-Coupling Reactions of Unactivated Alkyl Iodides, Bromides, Chlorides, and TosylatesJ. Zhou, G. C. Fu, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 12527-12530.Superior Effect of a π-Acceptor Ligand (Phosphine−Electron-Deficient Olefin Ligand) in theNegishi Coupling Involving Alkylzinc ReagentsX. Luo, H. Zhang, H. Duan, Q. Liu, L. Zhu, T. Zhang, A. Lei, Org. Lett., 2007, 9, 4571-4574.Iron-Catalyzed Negishi Coupling Toward an Effective Olefin SynthesisT. Niu, W. Zhang, D. Huang, C. X u, H. Wang, Y. Hu, Org. Lett., 2009, 11, 4474-4477.Highly Regio- and Stereoselective Synthesis of (Z)-Trisubstituted Alkenes via Propyne Bromoboration and Tandem Pd-Catalyzed Cross-CouplingC. Wang, T. Tobrman, Z. Xu, E.-i. Negishi, Org. Lett., 2009, 11, 4092-4095.Highly Regioselective Synthesis of Trisubstituted Allenes via Lithiation of1-Aryl-3-alkylpropadiene, Subsequent Transmetalation, and Pd-Catalyzed Negishi Coupling ReactionJ. Zhao, Y. Liu, S. Ma, Org. Lett., 2008, 10, 1521-1523.One-Pot Formation and Derivatization of Di- and Triynes Based on theFritsch-Buttenberg-Wiechell RearrangementT. Luu, Y. Morisaki, N. Cunningham, R. R. Tykwinski, J. Org. Chem., 2007, 72, 9622-9629.Catalytic Enantioselective Negishi Reactions of Racemic Secondary Benzylic HalidesF. O. Arp,G. C. Fu, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 10482-10483.Synthesis of the Precursor of Anti-Inflammatory Agents by Cross-Coupling Using Electrogenerated Highly Reactive ZincA. A. Jalil, N. Kurono, M. Tokuda, Synthesis,2002, 2681-2686.General, Robust, and S tereocomplementary Preparation of β-Ketoester Enol Tosylates as Cross-Coupling Partners Utilizing TsCl-N-Methylimidazole AgentsH. Nakatsuji, K. Ueno, T. Misaki, Y. Tanabe, Org. Lett., 2008, 10, 2131-2134.High Temperature Metalation of Functionalized Aromatics and Heteroaromatics using (tmp)2Zn·2MgCl2·2LiCl and Microwave IrradiationS. Wunderlich, P. Knochel, Org. Lett., 2008, 10, 4705-4707.Synthesis of Substituted 2,2'-Bipyridines from 2-Bromo- or 2-Chloropyridines UsingTetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) as a Catalyst in a Modified Negishi Cross-Coupling ReactionU. Kiehne, J. Bunzen, H. Staats, A. Lützen, Synthesis, 2007, 1061-1069.Enantioselective, Palladium-Catalyzed α-Arylation of N-Boc-pyrrolidineK. R. Campos, A. Klapars, J. H. Waldman, P. G. Dormer, C.-Y. Chen, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 3538-3539.。
钯催化交叉偶联反应的发展历程简介_但世辉
图6 似蛇霉毒结构简式（R=CH3或C2H5）（椭圆内化学键即为偶联处）
成路线。 但纵观所有的钯催化交叉偶联反应的实例， 它 们的应用还是十分有限的， 例如， 现在参与钯催化交叉 偶联反应的底物主要是卤代烃， 而很多卤代物难以制 备、 价格高昂， 且制备过程中产生大量酸， 对环境不友 好； 此外， 如何扩大偶联反应的应用范围、 提高催化效 率也是需要长期探索的课题。 因此， 钯催化交叉偶联反 应还要在将来的发展中不断得以改进和创新， 才能让 实际的生产和生活受益更大。 参考文献：
·76·
弄醒碳原子， 使它变得勤快起来， 愿意与其他碳原子反 应。 1901 年， 法国科学家格林纳发明了一种试剂， 他将 镁屑放在无水乙醚中， 滴加卤代烷， 卤代烷与镁作用生 成有机镁化合物， 这种有机镁化合物称为格林纳试剂， 简称格氏试剂， 一般用 RMgX 表示。 实际上， 格林纳是 将一个镁原子接在了一个他希望使之活性增强的碳原 子上。 由于镁最外层有 2 个电子且极想失去， 因此在和 碳原子相遇时它便强行将电子塞给了碳原子， 使碳原子 核的正电荷与核外电子云的负电荷数不均， 活性大大增 强， 可以与很多的碳原子相互反应以合成新物质。 格氏试剂的发明将有机合成技术向前推进了一大 步， 使得合成烷烃、 醇、 醛、 羧酸等有机物变得十分简单。 为此， 格林纳也获得了 1912 年的诺贝尔化学奖。 格氏 试剂的另一重大用途是将碳原子进行偶联以增长碳链， 为大分子的合成拉开了序幕。 但是， 格林纳的方法让碳 原子变得太活泼了 ， 反应无法控制， 在制造大分子的过 们曾这样赞誉福井所走过的化学求索之路： 他用心灵去拥抱大自然， 他以锲而不舍的精神和勤劳向大自然求索； 他凭借学习与思考， 双翼起飞， 终于走上了一条化学创新之路， 获取了丰收的硕果！ 参考文献：
钯催化交叉偶联反应
钯催化交叉偶联反应作者：杨发丽刘克文杨光来源：《中国校外教育·高教》2011年第07期摘要：经过近40年的发展，钯催化交叉偶联反应在大批科学家共同的努力下取得了巨大成就，为合成天然产物、复杂药物分子、聚合物、功能材料、生命活性化合物等提供了高效、精致的工具，成为支撑制药、材料化学、电子工业等现代工业文明的巨大力量。
本文介绍了2010年诺贝尔化学奖得主理查德-赫克、根岸英一和铃木章在钯催化交叉偶联反应的发现和发展上作出的主要贡献，并分析了该成果的主要应用。
关键词：诺贝尔化学奖钯催化交叉偶联应用2010年10月6日，瑞典皇家学院宣布将诺贝尔化学奖授予美国科学家理查德-赫克、日本科学家根岸英一和铃木章，以表彰他们开发有效的连接碳原子以构建复杂分子的方法——钯催化交叉偶联反应。
一、钯催化交叉偶联反应的相关背景1.交叉偶联反应偶联反应，从广义上讲，就是由两个有机分子进行某种化学反应而生成一个新有机分子的过程。
狭义的偶联反应是涉及有机金属催化剂的碳-碳键生成的反应，根据类型的不同，又可分为自身偶联反应和交叉偶联。
交叉偶联反应是一个有机分子与另一有机分子发生的不对称偶联反应。
2.碳碳键形成的重要性新碳-碳键的形成在有机化学中是极其重要的。
人们了解了天然有机物质的结构和性能，并根据有机物质的结构，通过碳原子组装成链，建立有机分子，最终实现天然有机物质的人工合成。
目前为止，人类已经利用有机合成化学手段创造出几千万种物质，且越来越多的有机物质已经广泛应用到制药、建材、食品、纺织等人类生活领域，我们的生活也几乎离不开有机物了。
合成药物、塑料等有机物质时，需要用小的有机分子将碳原子连接在一起构建新的复杂大分子，因而有机合成中高效的连接碳-碳键的方法是有机合成化学中的重要工具。
从以往该领域诺贝尔化学奖的授予情况也可以看出合成新碳-碳键的重要性：1912年维克多·格林尼亚因发明格林尼亚试剂——有机镁试剂获奖，1950年迪尔斯和阿尔德因发明双烯反应迪尔斯-阿尔德反应获奖，1979年维蒂希与布朗因发明维蒂希反应共同获奖，2005年伊夫·肖万、罗伯特·格拉布、理查德·施罗克因在有机化学的烯烃复分解反应研究方面作了突出贡献获奖。
有机合成中钯催化下的交叉偶联反应
有机合成中钯催化下的交叉偶联反应－2010年诺贝尔化学奖简介陈明华( 兴义师范学院化学生物系，贵州兴义 562400)摘要:介绍了2010年诺贝尔化学奖的科学背景，即“有机合成中钯催化下的交叉偶联反应”的产生、发展和应用，体现了有机化学已经发展成为一门艺术形式，在这个形式下，科学家们在试管里创造性的产生出不可思议的化学物质的过程。
关键词:钯催化剂；交叉偶联反应；赫克反应；铃木反应；根岸反应Palladium-Catalyzed Cross Couplings in Organic SynthesisCHEN Ming-Hua(Department of Chemistry and Biological, Xingyi Normal College, Xingyi, Guizhou 562400)Abstract: This paper introduces scientific background of the Nobel Prize in Chemistry for 2010, it’s palladium-catalyzed cross couplings in organic synthesis.And this fack had been presents that “Organic chemistry has developed into an art form where scientists produce marvelous chemical creations in their test tubes”.Key words: palladium catalyst; cross-coupling reaction; heck reaction; suzuki reaction; negishi reaction2010年10月6日，瑞典皇家科学院决定授予美国特拉华大学(University of Delaware) 理查德-赫克(Richard F. Heck), 普渡大学(Purdue University)根岸荣一(Ei-ichi Negishi)和日本北海道大学(Hokkaido University)的铃木彰(Akira Suzuki)三位教授2010年的诺贝尔化学奖，以表彰他们在“有机合成中钯催化下的交叉偶联反应”作出的贡献[1]。
2010诺贝尔化学奖
2010诺贝尔化学奖：“焊接”碳原子的艺术根岸英一、铃木章和理查德•海克像拼接玩具那样拼接碳原子75岁的根岸英一(Ei-ichi Negishi)、79岁的理查德•海克(Richard F. Heck)和80岁的铃木章(Akira Suzuki)。
他们在“钯催化交叉偶联有机合成反应”方面做出了创造性的贡献。
该研究成果已广泛应用于制药和电子元件制造领域。
美国特拉华大学退休教授理查德•海克是美国公民；在美国普渡大学任教的根岸英一和已从日本北海道大学退休的铃木章都是日本公民。
算上这两位新科获奖者，过去十年中已有9位日本籍科学家荣获诺贝尔奖，其中绝大部分是在日本本土完成获奖研究。
“曾经在这个领域耕耘并仍然健在的科学家中，这三位获得诺贝尔奖是众望所归的。
”北京大学教授施章杰对本刊记者说，“另外还有一些科学家也做出了杰出贡献，如熊田诚(Makoto Kumada)，遗憾的是他已经逝世。
”“这项研究成果最大的意义在于，只要涉及有机化学中含有苯环或双键化合物的合成，就可以使用这个方法，所以其适用范围非常广泛。
”湖南大学教授谭泽告诉本刊记者。
谭泽于1996年至2002年间在普渡大学攻读博士，导师正是根岸英一。
此后，他又以博士后的身份在根岸英一的团队里工作了四年。
施章杰也解释说，任何一个涉及有机合成的领域，必然会遇到碳原子相互连接问题。
要想制造出更多种类、具有更多功能的有机物，必须寻求更加方便、高效的碳碳构建新方法。
但这种偶联反应的原料本身都比较稳定，要想使之发生反应，连在一起形成碳碳单键是相当困难的。
施章杰说：“这就好比爬珠穆朗玛峰，显然珠峰之高超过一般人的体力范围，你要么打个隧道过去，要么有什么东西把珠峰变成几个类似香山的小山峰—在偶联反应中，钯催化剂恰好能做到后者。
”1972年，熊田诚在这方面的研究已经有所突破。
之后几年中，前述三位获奖者相继发表论文，报告了他们的突破性进展。
而他们也都有一个以各自名字命名的化学反应。
钯催化的交叉偶联反应——2010年诺贝尔化学奖获奖工作介绍
2011年第31卷 有 机 化 学V ol. 31, 2011 * E-ma i l: nxwang@ma i l.iReceived December 9, 2010; revised and accepted March 10, 2011.·学术动态·钯催化的交叉偶联反应——2010年诺贝尔化学奖获奖工作介绍王乃兴(中国科学院理化技术研究所 北京 100190)摘要 钯催化的交叉偶联反应是非常实用的合成新方法. 文章给出了Heck 反应、Negishi 反应和Suzuki 反应的概念, 对其反应机理作了详细的说明, 并对其在复杂化合物和天然产物全合成中的应用作了评价. 关键词 钯催化; Heck 反应; Negishi 反应; Suzuki 反应Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions —Introduction of Nobel Prize in Chemistry in 2010Wang, Naixing(Technical Institute of Physics and Chemistry , Chinese Academy of Sciences , Beijing 100190)Abstract Palladium-catalyzed cross-coupling reactions provide chemists with a more precise and efficient new methodologies. The concepts of the Heck reaction and Negishi reaction as well as Suzuki reaction are given, the reaction mechanisms are proposed, and applications of these reactions in the total synthesis of natural products are commented.Keywords palladium-catalyzed; Heck reaction; Negishi reaction; Suzuki reaction2009年10月6日, 瑞典皇家科学院宣布, 美国科学家Richard F. Heck(理查德 赫克)、日本科学家Ei-ichi Negishi(根岸英一)和Akira Suzuki(铃木章)共同获得今年的诺贝尔化学奖. 美国教授Richard F. Heck, 1931年出生于美国的斯普林菲尔德, 1954年在美国加利福尼亚大学洛杉矶分校获得博士学位. 随后他进入瑞士苏黎世联邦工学院从事博士后研究, 后在美国特拉华大学任教, 于1989年退休. Richard F. Heck 现为特拉华大学名誉教授. Ei-ichi Negishi 教授是日本人, 1935年出生于中国长春, 1958年从东京大学毕业后进入帝人公司, 1963年在美国宾夕法尼亚大学获得博士学位, 现任美国普渡大学教授. Akira Suzuki 也是日本人, 1930年出生于日本北海道鹉川町, 1959年在北海道大学获得博士学位, 随后留校工作了一段时间. 1963年到1965年, Akira Suzuki 在美国普渡大学从事了两年的博士后研究工作. Akira Suzuki 于1973年任北海道大学工学系教授, 现在是北海道大学名誉教授.钯催化的交叉偶联反应是一种可靠而又实用的工具, 对有机合成具有长久和深远的影响力, 该反应得到了合成化学工作者的普遍应用.笔者于2004年在《有机反应——多氮化物的反应及有关理论问题(第二版)》的第4.13节中列举了5个较新的人名反应[1], 其中有Heck 反应、Negishi 反应和Suzuki 反应. 对其定义分别为: Heck 反应是钯催化下, 不饱和有机卤化物或三氟磺酸酯与烯烃进行的偶联反应. Negishi 反应是钯催化下的不饱和有机锌试剂和芳基或乙烯基卤化物等进行偶联的反应. Suzuki 反应是钯催化下不饱和有机硼试剂和芳基或乙烯基卤化物等进行偶联的反应. 这是钯催化的交叉偶联反应的基本概念. 最初的Suzuki 反应还需要在无氧无水的条件下来进行, 后来发展的一些反应条件已经无需无氧无水操作了.这几种钯催化的交叉偶联反应机理不尽相同, 对机1320有 机 化 学 V ol. 31, 2011理的说明也不止一种, 一些可能的机理对研究生也较难接受. 如Heck 反应, 即使一些已经出版的专门论述人名反应的专著也较为简略[2,3] Heck 本人最先提出的Heck 反应机理是应该接受的.1 反应机理1.1 Heck 反应机理目前关于Heck 反应机理描述较多, 但一些机理过于简单, 一些机理的描述很难让有机化学家接受. 笔者认为Jutand 等[4]最近在Heck 反应的专门著作中总结的Heck 反应机理最为贴切和容易接受(Scheme 1). 这个详细的反应过程实际上是Heck 首先建议的.Scheme 1理解各步过程并不困难. 关键是整个机理中左下角画箭头处, 表示出一个负氢迁移过程, 双键上的电子是由钯直接提供的.Heck 反应的机理主要分为四个步骤:(1)氧化加成. 上式催化循环的第一步是芳基卤和Pd(0)的氧化加成, Titton 报道的芳基卤和Pd 0(PPh 3)4的作用支持了氧化加成步骤的机理, Titton 还报道了芳基卤活性次序: ArI ＞ArBr ＞＞ArCl.(2)烯烃插入. 氧化加成给出反式的σ芳基Pd(II)卤化物ArPdXL 2, 脱去一个PPh 3配体后与烯烃配位, 再经过烯的顺式插入, 得到σ烷基Pa(II)卤化物[5,6], 读者可以参照上述催化循环机理图.(3) β负氢消除. 上述催化循环机理图中的σ烷基Pa(II)卤化物有一个C —C 键内旋转, 结果使得β氢原子(与sp 3碳原子相连)和Pd 原子处于顺式位置, 接着产生了顺式的β负氢消除. 这个顺式的β负氢消除反应会是一个可逆的过程.(4)还原消除. 钯催化的偶联反应产物(与芳基直接相连的烯烃衍生物)游离产生以后, H —Pd(II)的卤化物再经过一个可逆还原消除过程, 再生出具有催化活性的Pd(0)的络合物. 碱性的辅助催化剂通过粗灭产生的卤化氢, 促使还原消除过程向Pd(0)络合物催化剂方向移动.Heck 不仅发现了这个钯催化的偶联反应, 而且对其机理做出了透彻的阐述. Heck 提出的氧化加成、烯烃插入、β负氢消除、还原消除这四个主要步骤在实验中都得到了证实. β负氢消除是一个重要过程, 钯提供了一对电子形成了双键. 最近认为β负氢消除通过一个顺式消除过程. 实际上Heck 反应不能仅看作交叉偶联反应, 它只是偶联反应一种.机理中涉及一些不同的Pd(0)和Pd(II)的中间体, 这些中间体的结构和活性依靠实验条件, 钯催化剂可以是Pd(0)的络合物, 如Pd(PPh 3)4, 可以是Pd(OAc)2等. 当Pd(OAc)2作为催化剂时, 需要加入1,3-二(二苯基膦基)丙基(dppp), 首先形成Pd(OAc)2(dppp), 再得到离子型络合物Pd 0(dppp)(OAc)－ [7], Pd 0(dppp)(OAc)－分解得到Pd(0)络合物Pd(dppp). 1.2 Suzuki 反应机理笔者[8]曾研究过Suzuki 反应, 利用苯硼酸和2,2'-二溴-5,5'-二噻吩通过催化量的金属钯络合物Pd(PPh 3)4进行交叉偶联反应(Eq. 1).当时采用的反应条件还是无氧无水操作[8], 产物熔点是145 ℃, 产率为51%.笔者在文献的基础上[9～11], 提出了一个离子型的反应机理, 该论文发表在一个国外化学期刊上[8]. 该反应可能的机理由三个主要步骤完成的: (a)氧化加成; (b)硼试剂参与; (c)还原消除.(1)氧化加成. 反应过程中, Pd(0)被加到有机卤化物中间, 有机卤化物中的碳原子通过极性转换由原来荷正电变为荷负电, 钯原子被氧化为Pd(II) (Scheme 2). 氧化加成的过程是速率决定步骤, 反应中, 有机卤化物的活性按卤原子如下次序递减: I ＞Br ＞＞C.N o. 8王乃兴：钯催化的交叉偶联反应——2010年诺贝尔化学奖获奖工作介绍1321Scheme 2(2)硼试剂参与. 接着, 硼试剂中的C —B 键异裂, 碳原子荷负电, 形成的芳基负离子与钯正离子结合为ArPdAr', 而游离出来的卤离子(X －)与硼正离子配位得到XB(OH)2 (Eq. 2).(3)消除反应. 最后是还原消除过程, 钯有机物分解, 形成新的C —C 键, 金属钯游离出来, 再与PPh 3络合, 再生出活性钯催化剂Pd(PPh 3)4, 完成了催化过程.Scheme 3笔者在当时研究苯硼酸和2,2'-二溴-5,5'-二噻吩通过Pd(PPh 3)4催化进行的交叉偶联反应, 发现该反应采用弱碱Ba(OH)2作为辅助催化剂比其它强碱反应快, 收率高, 甚至用碳酸钾代替Ba(OH)2也往往引起副产物增加. 笔者采用了甲醇和甲苯(V ∶V ＝1∶1)的混合溶剂. 就溶剂效应而言, 甲醇溶剂对反应有利. 在反应过程中的氧化加成阶段, 甲醇产生的烷氧基负离子MeO －能够置换配位在钯上的卤负离子, 容易生成ArPdOR 中间体(Scheme 4).Scheme 4RPdOMe 的形成被认为是一个重要的中间体, 曾被分离得到过[12,13]. 1.3 Negishi 反应机理笔者曾制备了有机锌试剂[8], 采用一锅反应方法, 利用溴锌苯和2,5-二溴噻吩通过催化量的金属钯络合物Pd(PPh 3)4进行交叉偶联反应(Scheme 5).Scheme 5与Suzuki 反应相比, 利用Negishi 反应合成目标化合物, 产率没有Suzuki 反应高[8,14].Negishi 反应的机理与Suzuki 反应非常类似, 也是通过氧化加成、有机锌试剂(亲核试剂)参与和还原消除的三个主要步骤进行的, 下面用离子反应历程作以描述(Eq. 3, Schemes 6, 7):(1)氧化加成Scheme 6(2)有机锌试剂参与(3)消除反应Scheme 7Pd(0)游离出来, 再与PPh 3络合再生出催化剂Pd(PPh 3)4, 完成了催化循环.另外需要说明的是, 交叉偶联反应有许多种, 一些虽然没有得到诺贝尔化学奖, 但应用价值还是比较高, 例如Songashira 反应. Sonogashira 反应是钯配合物催化的卤代芳烃或者卤代烯烃与末端炔烃的交叉偶联反应, 它是一种合成芳炔、烯炔和炔酮等化合物的有效方法. 其反应如Eq. 4.Sonogashira 反应的本质是PdCl 2与CuI 复合催化剂催化末端炔烃与碘、溴代芳或者烯烃的交叉偶联反应. 2007年发表在Chem. Rev.上的Sonogashira 反应机理, 说明了铜盐作为助催化剂的过程, 是一个容易接受的机理(Scheme 8)[15].铜盐作为助催化剂的作用一些文献也作了报道[16]. 近年来Sonogashira 反应的应用报道较多, 读者可以参考相关文献[17～19].2 结束语Heck 反应、Negishi 反应和Suzuki 反应, 代表了钯催化的交叉偶联反应的最高成就, 反应非常新颖独特,1322有机化学V ol. 31, 2011Scheme 8确实在有机合成方法学的最前沿取得了重大突破, 这些原创性的成就卓有建树, 这些新方法首先在有机合成领域得到了普遍应用, 对发展有机合成的策略和技巧产生了长久和深远的影响.人类健康对特效新药的发展不断提出更高的要求, 天然产物作为先导药, 在这方面寄托了人们的无限期望[20]. 近年来, 海洋天然产物的生物医学活性引起了人们的高度重视. 海绵、珊瑚以及海洋微生物的次生代谢的天然产物, 结构新颖而活性显著, 已经成为人们挖掘具有自主知识产权的创新先导抗肿瘤等新药的战略新领域. 人工全合成这类复杂的化合物和天然产物对人类来说是一种艰难的挑战, Heck反应、Negishi反应和Suzuki反应的新方法无疑在这方面会发挥出巨大的作用.近年来, 围绕Heck反应、Negishi反应和Suzuki反应, 化学家发展了一些新的反应方法和条件, 如Ni代替Pd进行催化的交叉偶联反应. Iyer等[21]报道了Cu催化(CuI催化剂)的Heck反应, 相对Pd和Ni催化剂更为经济. 最近, Darcel等[22]报道了Fe催化的Suzuki反应, 产率较高. Nakamura等[23]不久前报道了Fe催化的Negishi 反应, 产物收率高且有立体专一性. 反应条件已经从开始需要无氧无水操作到现在可以在水相反应体系中进行. Chao等[24]报道了在水合溶剂中进行Suzuki反应的研究结果, 产物能够获得中等以上的收率. Bach等[25]在Tetrahedron的一篇文章中(其参考文41), 对笔者关于Suzuki反应和Negishi反应的报道作了一些介绍. 相信以后还会有一些新的关于催化的交叉偶联反应的研究论文不断发表出来.Heck不仅开创了著名的Heck反应, 而且他提出的有机化学反应机理也非常之透彻和精到, 可见他的有机化学之功底和对该方法的深刻的理解. 可是, Heck在完成Heck反应研究之后, 一度连科研经费都没有, 甚至不得不离开科学界. 笔者刚在德国应用化学刊物(Angew. Chem. Int. Ed. 2010,49, 2092)看到一篇关于德国合成化学教授H. Kunz的作者介绍, H. Kunz教授列出了他的五篇文章, 其中第二篇文章发表在Tetrahedron 上, 第三篇发表在Synthesis上. 笔者在中国科学院研究生院为硕博连读生讲授“有机反应”专业课, 学生对Heck反应、Negishi反应和Suzuki反应的兴趣非常浓厚. 希望年青一代的学者, 通过研究和借鉴Heck反应、Negishi反应和Suzuki反应, 提升我国在有机合成方法学方面的整体水平.在这篇简介文章结束时, 笔者再介绍几篇关于钯催化的交叉偶联反应的代表性综述文章. 一篇是Suzuki本人1995年在Chem. Rev.上的综述[26], 希望有兴趣的读者参阅. 另外3篇对相关钯催化的交叉偶联反应最新进展作了详细综述[27～29], 希望读者特别是青年学者能够继续深入学习和掌握这一研究领域. 最近, Suzuki和Negishi[30～31]还分别发表了他们的诺贝尔化学奖获奖演说. 就在这篇文章付印之际，作者又读到了一篇最新的关于非对映选择性的Negishi反应的论文, 该方法为此类反应的立体控制开拓了又一个新生面[32]. References1 Wang,N.-X. Organic Reac tions—The Reac tion of Polyni-trogen Compounds and Some Theoretic Questions, 2nd ed., Chemical Industry Press, Beijing, 2004, pp. 165～171 (in Chinese).(王乃兴, 有机反应—多氮化物的反应及有关理论问题(第二版), 化学工业出版社, 北京, 2004, pp. 165～171.)2 Li, J. J. Name Reactions, Springer, New York, 2006, p. 285.3 Kürti, L.; Czakó, B. Strategic Applications of Named Reac-tions in Organic Synthesis, Elsevier Academic Press, 2005, p. 196.4 Jutand, A. In The Mizoroki-Hec k Reac tion, Ed.: Oestreich,M., Wiley, United Kingdom, 1999, pp. 1～5.5 Dieck, H. A.; Heck, R. F. J. Am. Chem. Soc.1974, 96, 1133.6 Ziegler, C. B.; Heck, R. F. J. Org. Chem. 1978, 43, 2941.7 Kozuch, S.; Shaik, S.; Jutand, A.; Amatore, C. Chem. Eur. J.2004, 10, 3072.8 Wang,N.-X. Synth. Commun. 2003, 33, 2119.9 Anderson, C. B.; Burreson, B. J.; Michalowski, J. T. J. Org.Chem. 1976, 41, 1990.10 Zask, A.; Helquist, P. J. Org. Chem. 1978, 43, 1619.11 Aliprantis, A. O.; Canary, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1994,116, 6985.12 Yoshida, T.; Okano, T.; Otsuka, S. J. Chem. Soc., DaltonTrans. 1976, 993.13 Grushin, V. V.; Alper, H. Orgnometallics1993, 12, 1890.14 Wang,N.-X. Chin. . Chem. 2004, 24, 350 (in Chi-N o. 8 王乃兴：钯催化的交叉偶联反应——2010年诺贝尔化学奖获奖工作介绍1323nese).(王乃兴, 有机化学, 2004, 24, 350.)15 Chinchilla, R.; Nájera, C. Chem. Rev. 2007, 107, 874.16 Doucet, H.; Hierso, J. C. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46,834.17 Gelman, D.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 2003,42, 5993.18 Saha, D.; Dey, R.; Ranu, B. C. Eur. J. Org. Chem. 2010,6067.19 Karpov, A. S.; Merkul, E.; Rominger, F.; Müller, T. J. J.Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 6951.20 Harmata, M. Strategies and Tac tic s in Organic Synthesis,Elsevier, Oxford, 2010.21 Iyer, S.; Ramesh, C.; Sarkar, A.; Wadgaonkar, P. P. Tetrahe-dron Lett. 1997, 38, 8113.22 Bźziera, D.; Darcela, C. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 1732.23 Hatakeyama, T.; N akagawa, N.; N akamura, M. Org. Lett.2009, 11, 4496.24 Cho, S. Y.; Kang, S. K.; Ahn, J. H.; Ha, J. D.; Choi, J. K.Tetrahedron Lett. 2006, 47, 5237.25 Schröter, S.; Stock, C.; Bach, T. Tetrahedron2005, 61,2245.26 Norio Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457.27 Roglans, A.; Pla-Quintana, A.; Moreno-Mañas, M. Chem.Rev. 2006, 106, 4622.28 Martin, R.; Buchwald, S. L. Acc. Chem. Res. 2008, 41,1461.29 Denmark, S. E.; Regens, C. S. Acc. Chem. Res. 2008, 41,1486.30 Suzuki, A. Angew. Chem., Int. Ed.2011, 50, 6723.31Negishi, E. Angew. Chem., Int. Ed.2011, 50, 6738.32 Seel, S.; Thaler, T.; Takatsu, K.; Zhang, C.; Zipse, H.;Bernd, F.; Straub, B. F.; Mayer, P.; Knochel, P. J. Am. Chem.Soc. 2011, 133, 4774.(Y1012093 Li, L.)。
钯催化交叉偶联反应——2010年诺贝尔化学奖成果介绍
Ｒ－ Ｋ”
ｌ） ２
交叉偶联反应是一个有机分子与另一有机分子发生的不对称偶联反应 。
踊 植鹳联 试 制
上述两个反应的催化剂都是零价的金 属钯 ， 都使 用卤代烃 Ｒ （ 卤代 Ｘ 或
作 新碳 一碳键的形成在有机化 学 中是 极其重 要的。人 们了解 了天然 有 烃的类似物 ） 为亲电偶联试剂。区别在于两个 反应所选用的亲核 偶联试 剂 ， 反应 （ ） ， 用的是烯烃 ， 在 １中 选 反应 （ ） ２ 中则是 一种有机金属化 合物 Ｒ 机物质的结构和性能 ， 并根据有机物质 的结构 ， 通过碳 原子组装成链 ， 立 建 Ｍ（ Ｍ为 ｚ ， Ａ 或 ｓ ） ｎ Ｂ， ｌ ｎ 。我们所 熟知的赫 克反应属于 反应 （ ） １ 这一 类的 有机分子 ， 最终实现天然有机物 质的人 工合成 。 目前 为止， 人类 已经利 用 交叉偶联反应 ， 根岸反应和铃木反应 属于反应 （ 这一 类。由于反应 底物 ２） 有机合成化学手段创造出几千万种物质 ， 且越来越 多的有机物质 已经广 泛 不同 ， 三个反应 的应用范围和 适用途径也 各不相 同 ， 面对三 位科学 家在 下 应用到制药 、 建材、 食品、 纺织等人 类生活领 域 。 们的生 活也几 乎离不 开 我 钯催化交叉偶联反应领域作出的主要贡献进行简单 的介绍。 有机物 了。合成药物、 塑料等有机 物质 时， 需要用 小的有机 分子 将碳原 子 连接在一起构建新的复杂大分子 ， 因而有机合成 中高效 的连接碳 一反 应
２１ ００年诺 贝 尔化 学奖成果介 绍
◆ 杨发丽 刘克文 杨 光
（ 北京师范大学化学学院）
【 摘要】￣Ｌ ５ ４ ￣ ８ ０年 的发展 ， ＿． 钯催化 交叉偶联反 应在 大批科 学家共 同的努力下取得 了 巨大成就 ， 为合成天然产物、 复杂药物分子、 聚合物、 功能材料 、 生命 活性化合物等提供 了高效、 致 的工具 ， 为 支撑 制药、 精 成 材料化 学、 电子工 业等现代 工业文 明的 巨大力量。本 文介绍 了 ２１ ０ ０年诺 贝尔化 学奖得 主理查德 一赫克、 岸英一和铃木章在钯催化 交 叉偶联反 应的发现 和发展上作 出的主要贡献 ， 根 并分 析 了该成 果
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2011年第31卷 有 机 化 学V ol. 31, 2011 * E-ma i l: nxwang@ma i l.iReceived December 9, 2010; revised and accepted March 10, 2011.·学术动态·钯催化的交叉偶联反应——2010年诺贝尔化学奖获奖工作介绍王乃兴(中国科学院理化技术研究所 北京 100190)摘要 钯催化的交叉偶联反应是非常实用的合成新方法. 文章给出了Heck 反应、Negishi 反应和Suzuki 反应的概念, 对其反应机理作了详细的说明, 并对其在复杂化合物和天然产物全合成中的应用作了评价. 关键词 钯催化; Heck 反应; Negishi 反应; Suzuki 反应Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions —Introduction of Nobel Prize in Chemistry in 2010Wang, Naixing(Technical Institute of Physics and Chemistry , Chinese Academy of Sciences , Beijing 100190)Abstract Palladium-catalyzed cross-coupling reactions provide chemists with a more precise and efficient new methodologies. The concepts of the Heck reaction and Negishi reaction as well as Suzuki reaction are given, the reaction mechanisms are proposed, and applications of these reactions in the total synthesis of natural products are commented.Keywords palladium-catalyzed; Heck reaction; Negishi reaction; Suzuki reaction2009年10月6日, 瑞典皇家科学院宣布, 美国科学家Richard F. Heck(理查德 赫克)、日本科学家Ei-ichi Negishi(根岸英一)和Akira Suzuki(铃木章)共同获得今年的诺贝尔化学奖. 美国教授Richard F. Heck, 1931年出生于美国的斯普林菲尔德, 1954年在美国加利福尼亚大学洛杉矶分校获得博士学位. 随后他进入瑞士苏黎世联邦工学院从事博士后研究, 后在美国特拉华大学任教, 于1989年退休. Richard F. Heck 现为特拉华大学名誉教授. Ei-ichi Negishi 教授是日本人, 1935年出生于中国长春, 1958年从东京大学毕业后进入帝人公司, 1963年在美国宾夕法尼亚大学获得博士学位, 现任美国普渡大学教授. Akira Suzuki 也是日本人, 1930年出生于日本北海道鹉川町, 1959年在北海道大学获得博士学位, 随后留校工作了一段时间. 1963年到1965年, Akira Suzuki 在美国普渡大学从事了两年的博士后研究工作. Akira Suzuki 于1973年任北海道大学工学系教授, 现在是北海道大学名誉教授.钯催化的交叉偶联反应是一种可靠而又实用的工具, 对有机合成具有长久和深远的影响力, 该反应得到了合成化学工作者的普遍应用.笔者于2004年在《有机反应——多氮化物的反应及有关理论问题(第二版)》的第4.13节中列举了5个较新的人名反应[1], 其中有Heck 反应、Negishi 反应和Suzuki 反应. 对其定义分别为: Heck 反应是钯催化下, 不饱和有机卤化物或三氟磺酸酯与烯烃进行的偶联反应. Negishi 反应是钯催化下的不饱和有机锌试剂和芳基或乙烯基卤化物等进行偶联的反应. Suzuki 反应是钯催化下不饱和有机硼试剂和芳基或乙烯基卤化物等进行偶联的反应. 这是钯催化的交叉偶联反应的基本概念. 最初的Suzuki 反应还需要在无氧无水的条件下来进行, 后来发展的一些反应条件已经无需无氧无水操作了.这几种钯催化的交叉偶联反应机理不尽相同, 对机1320有 机 化 学 V ol. 31, 2011理的说明也不止一种, 一些可能的机理对研究生也较难接受. 如Heck 反应, 即使一些已经出版的专门论述人名反应的专著也较为简略[2,3] Heck 本人最先提出的Heck 反应机理是应该接受的.1 反应机理1.1 Heck 反应机理目前关于Heck 反应机理描述较多, 但一些机理过于简单, 一些机理的描述很难让有机化学家接受. 笔者认为Jutand 等[4]最近在Heck 反应的专门著作中总结的Heck 反应机理最为贴切和容易接受(Scheme 1). 这个详细的反应过程实际上是Heck 首先建议的.Scheme 1理解各步过程并不困难. 关键是整个机理中左下角画箭头处, 表示出一个负氢迁移过程, 双键上的电子是由钯直接提供的.Heck 反应的机理主要分为四个步骤:(1)氧化加成. 上式催化循环的第一步是芳基卤和Pd(0)的氧化加成, Titton 报道的芳基卤和Pd 0(PPh 3)4的作用支持了氧化加成步骤的机理, Titton 还报道了芳基卤活性次序: ArI ＞ArBr ＞＞ArCl.(2)烯烃插入. 氧化加成给出反式的σ芳基Pd(II)卤化物ArPdXL 2, 脱去一个PPh 3配体后与烯烃配位, 再经过烯的顺式插入, 得到σ烷基Pa(II)卤化物[5,6], 读者可以参照上述催化循环机理图.(3) β负氢消除. 上述催化循环机理图中的σ烷基Pa(II)卤化物有一个C —C 键内旋转, 结果使得β氢原子(与sp 3碳原子相连)和Pd 原子处于顺式位置, 接着产生了顺式的β负氢消除. 这个顺式的β负氢消除反应会是一个可逆的过程.(4)还原消除. 钯催化的偶联反应产物(与芳基直接相连的烯烃衍生物)游离产生以后, H —Pd(II)的卤化物再经过一个可逆还原消除过程, 再生出具有催化活性的Pd(0)的络合物. 碱性的辅助催化剂通过粗灭产生的卤化氢, 促使还原消除过程向Pd(0)络合物催化剂方向移动.Heck 不仅发现了这个钯催化的偶联反应, 而且对其机理做出了透彻的阐述. Heck 提出的氧化加成、烯烃插入、β负氢消除、还原消除这四个主要步骤在实验中都得到了证实. β负氢消除是一个重要过程, 钯提供了一对电子形成了双键. 最近认为β负氢消除通过一个顺式消除过程. 实际上Heck 反应不能仅看作交叉偶联反应, 它只是偶联反应一种.机理中涉及一些不同的Pd(0)和Pd(II)的中间体, 这些中间体的结构和活性依靠实验条件, 钯催化剂可以是Pd(0)的络合物, 如Pd(PPh 3)4, 可以是Pd(OAc)2等. 当Pd(OAc)2作为催化剂时, 需要加入1,3-二(二苯基膦基)丙基(dppp), 首先形成Pd(OAc)2(dppp), 再得到离子型络合物Pd 0(dppp)(OAc)－ [7], Pd 0(dppp)(OAc)－分解得到Pd(0)络合物Pd(dppp). 1.2 Suzuki 反应机理笔者[8]曾研究过Suzuki 反应, 利用苯硼酸和2,2'-二溴-5,5'-二噻吩通过催化量的金属钯络合物Pd(PPh 3)4进行交叉偶联反应(Eq. 1).当时采用的反应条件还是无氧无水操作[8], 产物熔点是145 ℃, 产率为51%.笔者在文献的基础上[9～11], 提出了一个离子型的反应机理, 该论文发表在一个国外化学期刊上[8]. 该反应可能的机理由三个主要步骤完成的: (a)氧化加成; (b)硼试剂参与; (c)还原消除.(1)氧化加成. 反应过程中, Pd(0)被加到有机卤化物中间, 有机卤化物中的碳原子通过极性转换由原来荷正电变为荷负电, 钯原子被氧化为Pd(II) (Scheme 2). 氧化加成的过程是速率决定步骤, 反应中, 有机卤化物的活性按卤原子如下次序递减: I ＞Br ＞＞C.N o. 8王乃兴：钯催化的交叉偶联反应——2010年诺贝尔化学奖获奖工作介绍1321Scheme 2(2)硼试剂参与. 接着, 硼试剂中的C —B 键异裂, 碳原子荷负电, 形成的芳基负离子与钯正离子结合为ArPdAr', 而游离出来的卤离子(X －)与硼正离子配位得到XB(OH)2 (Eq. 2).(3)消除反应. 最后是还原消除过程, 钯有机物分解, 形成新的C —C 键, 金属钯游离出来, 再与PPh 3络合, 再生出活性钯催化剂Pd(PPh 3)4, 完成了催化过程.Scheme 3笔者在当时研究苯硼酸和2,2'-二溴-5,5'-二噻吩通过Pd(PPh 3)4催化进行的交叉偶联反应, 发现该反应采用弱碱Ba(OH)2作为辅助催化剂比其它强碱反应快, 收率高, 甚至用碳酸钾代替Ba(OH)2也往往引起副产物增加. 笔者采用了甲醇和甲苯(V ∶V ＝1∶1)的混合溶剂. 就溶剂效应而言, 甲醇溶剂对反应有利. 在反应过程中的氧化加成阶段, 甲醇产生的烷氧基负离子MeO －能够置换配位在钯上的卤负离子, 容易生成ArPdOR 中间体(Scheme 4).Scheme 4RPdOMe 的形成被认为是一个重要的中间体, 曾被分离得到过[12,13]. 1.3 Negishi 反应机理笔者曾制备了有机锌试剂[8], 采用一锅反应方法, 利用溴锌苯和2,5-二溴噻吩通过催化量的金属钯络合物Pd(PPh 3)4进行交叉偶联反应(Scheme 5).Scheme 5与Suzuki 反应相比, 利用Negishi 反应合成目标化合物, 产率没有Suzuki 反应高[8,14].Negishi 反应的机理与Suzuki 反应非常类似, 也是通过氧化加成、有机锌试剂(亲核试剂)参与和还原消除的三个主要步骤进行的, 下面用离子反应历程作以描述(Eq. 3, Schemes 6, 7):(1)氧化加成Scheme 6(2)有机锌试剂参与(3)消除反应Scheme 7Pd(0)游离出来, 再与PPh 3络合再生出催化剂Pd(PPh 3)4, 完成了催化循环.另外需要说明的是, 交叉偶联反应有许多种, 一些虽然没有得到诺贝尔化学奖, 但应用价值还是比较高, 例如Songashira 反应. Sonogashira 反应是钯配合物催化的卤代芳烃或者卤代烯烃与末端炔烃的交叉偶联反应, 它是一种合成芳炔、烯炔和炔酮等化合物的有效方法. 其反应如Eq. 4.Sonogashira 反应的本质是PdCl 2与CuI 复合催化剂催化末端炔烃与碘、溴代芳或者烯烃的交叉偶联反应. 2007年发表在Chem. Rev.上的Sonogashira 反应机理, 说明了铜盐作为助催化剂的过程, 是一个容易接受的机理(Scheme 8)[15].铜盐作为助催化剂的作用一些文献也作了报道[16]. 近年来Sonogashira 反应的应用报道较多, 读者可以参考相关文献[17～19].2 结束语Heck 反应、Negishi 反应和Suzuki 反应, 代表了钯催化的交叉偶联反应的最高成就, 反应非常新颖独特,1322有机化学V ol. 31, 2011Scheme 8确实在有机合成方法学的最前沿取得了重大突破, 这些原创性的成就卓有建树, 这些新方法首先在有机合成领域得到了普遍应用, 对发展有机合成的策略和技巧产生了长久和深远的影响.人类健康对特效新药的发展不断提出更高的要求, 天然产物作为先导药, 在这方面寄托了人们的无限期望[20]. 近年来, 海洋天然产物的生物医学活性引起了人们的高度重视. 海绵、珊瑚以及海洋微生物的次生代谢的天然产物, 结构新颖而活性显著, 已经成为人们挖掘具有自主知识产权的创新先导抗肿瘤等新药的战略新领域. 人工全合成这类复杂的化合物和天然产物对人类来说是一种艰难的挑战, Heck反应、Negishi反应和Suzuki反应的新方法无疑在这方面会发挥出巨大的作用.近年来, 围绕Heck反应、Negishi反应和Suzuki反应, 化学家发展了一些新的反应方法和条件, 如Ni代替Pd进行催化的交叉偶联反应. Iyer等[21]报道了Cu催化(CuI催化剂)的Heck反应, 相对Pd和Ni催化剂更为经济. 最近, Darcel等[22]报道了Fe催化的Suzuki反应, 产率较高. Nakamura等[23]不久前报道了Fe催化的Negishi 反应, 产物收率高且有立体专一性. 反应条件已经从开始需要无氧无水操作到现在可以在水相反应体系中进行. Chao等[24]报道了在水合溶剂中进行Suzuki反应的研究结果, 产物能够获得中等以上的收率. Bach等[25]在Tetrahedron的一篇文章中(其参考文41), 对笔者关于Suzuki反应和Negishi反应的报道作了一些介绍. 相信以后还会有一些新的关于催化的交叉偶联反应的研究论文不断发表出来.Heck不仅开创了著名的Heck反应, 而且他提出的有机化学反应机理也非常之透彻和精到, 可见他的有机化学之功底和对该方法的深刻的理解. 可是, Heck在完成Heck反应研究之后, 一度连科研经费都没有, 甚至不得不离开科学界. 笔者刚在德国应用化学刊物(Angew. Chem. Int. Ed. 2010,49, 2092)看到一篇关于德国合成化学教授H. Kunz的作者介绍, H. Kunz教授列出了他的五篇文章, 其中第二篇文章发表在Tetrahedron 上, 第三篇发表在Synthesis上. 笔者在中国科学院研究生院为硕博连读生讲授“有机反应”专业课, 学生对Heck反应、Negishi反应和Suzuki反应的兴趣非常浓厚. 希望年青一代的学者, 通过研究和借鉴Heck反应、Negishi反应和Suzuki反应, 提升我国在有机合成方法学方面的整体水平.在这篇简介文章结束时, 笔者再介绍几篇关于钯催化的交叉偶联反应的代表性综述文章. 一篇是Suzuki本人1995年在Chem. Rev.上的综述[26], 希望有兴趣的读者参阅. 另外3篇对相关钯催化的交叉偶联反应最新进展作了详细综述[27～29], 希望读者特别是青年学者能够继续深入学习和掌握这一研究领域. 最近, Suzuki和Negishi[30～31]还分别发表了他们的诺贝尔化学奖获奖演说. 就在这篇文章付印之际，作者又读到了一篇最新的关于非对映选择性的Negishi反应的论文, 该方法为此类反应的立体控制开拓了又一个新生面[32]. References1 Wang,N.-X. 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