开题报告之曲格列汀(完整资料).doc

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开题报告戈婷婷

甲细烷菌菌︑ 及纤原维虫菌 ︑
测定指标
蛋白水解酶：按哈兹耶夫方法测定。每分钟催化酪蛋白水解生成lμg酪氨酸的酶量定义为一个酶活单位纤维素酶：按Steward方法测定，以纯棉花在瘤胃液中培养48 小时(38℃)的消失率代表瘤胃液中纤维素酶的相对活力总脱氢酶：按哈兹耶夫方法测定。以38.5℃,pH6.8条件下，每分钟引起测定液吸光度上升0.1的酶量定义为1个酶活单位木聚糖酶：按费笛波方法测定。1g固体酶粉在温度为40℃， pH值5.0条件，1min水解木聚糖生成相当于1μmol木糖还原物质的量为1个酶活力单位
研究内容
五、试验设计
不同品种和水平的NDOs 发酵参数
对微生物总数及比例的影响（传统方法）
微生物N产生量DMNP
体外实验
（批次培养法）
体内实验
（饲养试验）
对发酵参数及酶活的影响
微生物生长效率MOEF
总结、分析、得出锦江黄牛NDOs适宜的添加品种及水平
对微生物DGGE 图谱带数（Ni）、总带数（N）及丰度（P）影响（16SrDNA和 DGGE技术）
少，所以本研究对推动NDOs在反刍动物中的应
用具有重要意义研究报道出现不一的现象（掩盖效应和稀释效应），所以本试验采用体内和体外、传统和现代相结合的方法，在方法上具有一定的创新意义
Байду номын сангаас、研究内容
（1）锦江黄牛NDOs适宜品种及添加水平的初步筛选（2）不同水平NDOs对锦江黄牛瘤胃微生物DMNP、MOEF 及模型的影响（3）不同水平NDOs对锦江黄牛瘤胃微生物DGGE图谱带数(Ni)、总带数（N）及丰度（P）影响（4）不同水平NDOs对锦江黄牛瘤胃微生物总数、组成及比例的影响（5）不同水平NDOs对锦江黄牛瘤胃发酵参数、发酵特征及内容物酶活的影响

DPP—4抑制剂曲格列汀治疗2型糖尿病的临床应用评价

DPP—4抑制剂曲格列汀治疗2型糖尿病的临床应用评价目的研究2型糖尿病通過DPP-4抑制剂曲格列汀来进行治疗，所取得的临床应用效果，并对其进行评价。

方法通过对我国以及外国曲格列汀对2型糖尿病患者治疗的文献进行检索，将曲格列汀的各个方面的临床应用进行研究和评价。

结果2型糖尿病患者通过1次/周口服曲格列汀来进行治疗和1次/d服用1次阿格列汀来进行治疗，2种药物取得的治疗效果大致相同；2型糖尿病患者通过服用100 mg的曲格列汀，最长的达峰时间为1.3 h，3 d内的半衰期平均为18.5 h，7 d内的半衰期平均为54.3 h，患者均没有产生明显的蓄积效应；通过曲格列汀治疗，空腹时的血糖浓度均得到明显的降低效果，用食2 h后，患者的血糖浓度与用药时曲线下面积（AUC）得到显著改善，曲格列汀的剂量与效果呈正比；服用曲格列汀后体内的的糖化血红蛋白（HbA1c）含量明显改善；II期剂量研究：患者通过服用剂量依次增加的曲格列汀，不良反应概率达到：37%、39%、40%、50%、51%，不良反应最常见为鼻咽炎，鼻咽炎的程度大多是轻度到中度，其中服用50 mg药量的患者中小肠结肠炎患者2例，服用200 mg药量的患者中糖尿病坏疽患者有2例，III期验证研究：常见不良症状依旧是轻度或中度鼻咽炎。

结论2型糖尿病患者通过服用DPP-4抑制剂曲格列汀，药物疗效显著，该药在临床上的应用具有重要意义。

标签：DPP-4抑制剂；曲格列汀；2型糖尿病；临床效果Evaluation on Clinical Application of DPP-4 Inhibitor Trelagliptin in Treatment of Type 2 DiabetesHUANG Chun-yanRongchang District People’s Hospital，Chongqing，402460 China[Abstract] Objective To research the clinical application effect of DPP-4 inhibitor trelagliptin in treatment of type 2diabetes and evaluate the effect. Methods The literatures of DPP-4 inhibitor trelagliptin in treatment of type 2 diabetes at home and abroad were reviewed，and the clinical application of various aspects of trelagliptin was researched and evaluated. Results The type 2 diabetes patients took the trelagliptin orally once a week and once a day for treatment，and the treatment effect of the two drugs was similar，and the longest peaking time was 1.3 h after administration of 100 mg trelagliptin，and the average half-time in 3 d and in 7 d was respectively 18.5 h and 54.3 h，and the patients had no obvious accumulative effect，the blood glucose concentration and AUC at the time of medication of patients were obviously improved in 2 h after dieting，and the dose of trelagliptin was positively correlated with the effect，and the content of HbA1c after administration of trelagliptin was obviously improved，and the study of dose during II showed the occurrence probability of adverse reactions in turns reached 37%，39%，40%，50%，51%，and the most common adverse reaction was rhinopharyngitis，and thedegree of rhinopharyngitis was from mild to moderate，including 2 cases with enterocolitis after administration of 50 mg dose and 2 cases with diabetic gangrene after administration of 200 mg，and the research of III period showed that the common adverse symptoms were still mild or moderate trelagliptin. Conclusion The curative effect of DPP-4 inhibitor trelagliptin in treatment of type 2 diabetes is obvious，which is of important significance in clinical application.[Key words] DPP-4 inhibitor；Trelagliptin；Type 2 diabetes；Clinical effect我国的糖尿病的患病概率大约为11.5%，临床上认为，糖化血红蛋白的含量是控制血糖的重要依据，我国大多数糖尿病患者不按照医嘱，导致糖化血红蛋白没有达到有效的控制，糖尿病也得不到治愈，DPP-4抑制剂能与DPP-4活性部位发生竞争性结合，使DPP-4的催化活性得到降低，使胰高血糖素养肽的降解速度减慢，降低血糖。

解析全球首个周服降糖药---曲格列汀

解析全球首个周服降糖药---曲格列汀2015年3月26日，日本制药巨头武田(Takeda)的糖尿病新药Zafatek (trelagliptin succinate，曲格列汀琥珀酸盐)获日本卫生劳动福利部(MHLW)批准，用于2型糖尿病的治疗。

Zafatek是一种超长效二肽基肽酶IV (DPP-4)抑制剂，为全球上市的首个每周口服一次的降糖药，而市场上同类DPP-4抑制剂需要每天口服一次，其“超长待机”的用药优势无疑将为糖尿病患者提供了更为方便的治疗选择。

1基本信息名称：曲格列汀琥珀酸盐；Zafatek分子式：C22H26FN5O6分子量：475.47CAS号：1029877-94-8结构式：表1、原研制剂性状组成在人体进食后血糖会升高，此时小肠会分泌肠促胰素。

肠促胰素可以促进胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，因此可以达到降低血糖的效果。

但是肠促胰素在体内很快会被一种称为“DPP-4”的酵素分解。

曲格列汀作为DPP-4抑制剂，用处就是抑制DPP-4酵素对肠促胰素的分解，以此来持续的促进胰岛素的分泌，持续的抑制胰高血糖素的分泌，以达到降低血糖的目标。

一项纳入了357例2型糖尿病患者的随机、双盲、活性药物对照、平行组参与、非劣效性的III期临床试验中，病人分成三组：曲格列汀组(100mg，一周一次)，阿格列汀组(25mg，一天一次)和安慰剂组。

经过24周的连续给药，结果显示糖化血红蛋白浓度(HBA1c)和空腹血糖浓度曲格列汀组和阿格列汀组均显示出非劣效性。

安全性方面，主要不良反应为鼻咽炎，大多数的不良反应都很温和，曲格列汀组未见低血糖事件出现，耐受性良好。

2原研武田专利布局小结：(1)化合物专利保护了用于DPP-IV和其他S9蛋白酶的化合物，该专利在日本延长保护至2029.2届满，美国专利延长保护至2028.6.27届满，EP专利因SPC延长保护至2028.9届满。

中国同族原案被驳回，武田公司根据原案进行了7个分案申请，其中CN102127053A视为撤回后又请求恢复继续审查外，其他分案或被驳回，或经复审后仍不具有创造性，其授权前景比较渺茫。

列汀类药物(DPP4抑制剂)在中国糖尿病药物市场的现状和机遇

DPP-4抑制剂在中国糖尿病药物市场的现状和机遇国际糖尿病联合会的最新统计显示中国的糖尿病患病人数正在快速增长，中国目前糖尿病患者人数已高达1.14亿，居全球首位，全世界每三到四个糖尿病患者就有一位来自中国。

同时，糖尿病前期的患病率大约为50.1%，即4.934亿人处于糖尿病前期阶段，因此在未来数年内，我国糖尿病总人数还会不断攀升。

但是，中国接受治疗的成人糖尿病患者血糖控制率不到40%。

治疗糖尿病常用的口服药主要有磺脲类(格列本脲、格列喹酮、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲)、双胍类(二甲双胍)、拜糖平类、格列奈类(瑞格列奈、那格列奈、米格列奈)、胰岛素增敏剂和近几年新上市的二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂和最新一代降糖药SGLT2抑制剂等，其中前两类降糖药是最传统的药物，二甲双胍是国内外公认的一线口服降糖药，降糖疗效确切。

不同种类的降糖药有各自不同的特点。

如二甲双胍更适合肥胖或超重的患者，格列酮类可用于治疗合并肥胖、血脂异常和高血压的患者，而拜糖平更适合降低餐后高血糖。

降糖药的选择取决于患者的具体情况，如高血糖的程度及空腹高还是餐后高或者两者都高、年龄和体质状态、并发症和合并症情况等。

可减轻体重的降糖药物•二甲双胍：二甲双胍的使用剂量，需要根据患者BMI水平加以调整。

通常，对于BMI<28 kg/m2的患者，可用2.0 g/d剂量；BMI在28-32kg/m2时，采用2.5 g/d；而BMI>32 kg/m2时，剂量可升至3.0 g/d.二甲双胍可与多种降糖药联合，抵消这些药物带来的体重副作用，从而也成为了多种联合治疗的基础用药。

•GLP-1受体激动剂：提高葡萄糖诱导的第一时相和第二时相分泌，降低餐后胰高血糖素分泌。

在二甲双胍和/或磺脲治疗的2型糖尿病患者中使用GLP-1受体激动剂持续30周后，HbA1c降低达0.8%-1.0%.在一项长期随访的研究中，可降低体重达5.8 kg.•钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点, SGLT-2抑制剂是继DPP-IV抑制剂之后的又一新星。

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糖尿病
低血糖取血、测血糖给药（利拉鲁肽）
正常
取血、测血糖
糖尿病
低血糖
正常
血糖含量
明显降低
无明显变化
含量下降，但不如第一组大鼠明显。
糖尿病
低血糖取血、测血糖给药（胰岛素）
正常
取血、测血糖
糖尿病
低血糖
正常
血糖含量
明显降低
明显降低
明显降低
利拉鲁肽的诞生，虽然距离治愈糖尿病的理想还有很长的路要走，但却是在谋求糖尿病治本之道上迈出了一大步！
分型
糖尿病可分为4 型： Ⅰ型糖尿病 Ⅱ型糖尿病其他类型糖尿病妊娠期糖尿病
其中 Ⅱ 型糖尿病占患者群体的90%以上！
的发病机制
动脉粥样硬化
糖尿病性白内障
糖尿病足
糖尿病神经病变
传统治疗方法
• • • • • 控制饮食加强运动口服降糖药物使用胰岛素等但是所有上述内科治疗方法都不能保证病人血糖恢复正常水平，而通过糖尿病的常规治疗来长期维持血糖的控制是相当困难的，患者很少能坚持低热卡饮食和减轻体重。
GLP-1 是集多效于一身的降糖药
⑴保护β 细胞的作用 ⑵葡萄糖浓度依赖性降糖作用 ⑶减轻体重的功效 ⑷降脂、降压作用 ⑸作用于中枢增强学习和记忆功能，保护神经。
天然GLP-1 的多种功效已得到证实，但其稳定性较差，半衰期仅为1~2 分钟。对此，研究者们通过不断努力，研发出既保留天然GLP-1 生理活性，又延长了作用时间的GLP-1 类似物。这种类似物每日使用仅1 次，实现了 GLP-1 临床应用的可行性。
利拉鲁肽——智能降糖
利拉鲁肽还保留了天然GLP-1降糖的葡萄糖依赖作用，即GLP-1 是在营养物质特别是碳水化合物的刺激下才释放入血的，其促胰岛素分泌作用呈葡萄糖浓度依赖性。血糖愈高，作用愈强，血糖下降时减弱，空腹状态下则没有促进胰岛素分泌的作用。因此，利拉鲁肽具有安全降糖，低血糖发生率低的特点。

曲格列汀原研制剂

个人收集整理-ZQ
一、基本信息
、药品名称
通用名称：曲格列汀
英文名称：
汉语拼音：
化学结构式：
分子量：
、剂型
本品为原料药，制剂为曲格列汀片.
、适用症
用于治疗\* 型糖尿病.
、药理毒理
曲格列汀）是一种每周一次地二肽基肽酶()抑制剂，通过选择性、持续性抑制，控制血糖水平.是一种酶，能够引发肠促胰岛素（胰高血糖素样肽（）和糖尿病依赖性促胰岛素多肽（）地失活，而这种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要地作用.抑制，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平. 资料个人收集整理，勿做商业用途
、临床应用及其优点
曲格列汀为抑制剂，它地提交是基于在日本\* 型糖尿病患者中开展地数个期临床试验地疗效和安全性数据.曲格列汀地疗效在所有试验中均得到了证实，同时具有良好地安全性和耐受性.曲格列汀每周给药次便可有效控制血糖水平，有望改善患者地用药依从性. 资料个人收集整理，勿做商业用途
世界卫生组织年地地报告指出全世界有约亿人患有糖尿病，据报道，中国就有超过亿糖尿病患者.抑制剂是一类新型糖尿病药物，已上市包括西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀等，其中首个上市地西他列汀年销售额超过亿美元，其他同类药物由于同质性尚未有突出表现，而曲格列汀作为首个可以实现每周一次给药地小分子糖尿病药物，有望在激烈竞争中有突出表现. 资料个人收集整理，勿做商业用途
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琥珀酸曲格列汀片z精选tek日本说明书译稿

琥珀酸曲格列汀片z精选t e k日本说明书译稿集团标准化工作小组 [Q8QX9QT-X8QQB8Q8-NQ8QJ8-M8QMN]Zafatek 日本说明书译文【禁忌】（以下患者禁用）（1）严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前期、1型糖尿病患者[由于输液、胰岛素快速校正高血糖是必要的，故不适合使用本品。

]（2）严重感染、手术前后、严重创伤患者[由于需要注射胰岛素控制血糖，故不适合使用本品。

]（3）严重肾功能障碍患者或需透析的晚期肾衰竭患者[由于本品主要经肾脏排泄，排泄延迟可能导致本品的血药浓度上升。

]（见【药代动力学】）（4）对本品的成份有过敏史的患者【组成·性状】Zafatek 100mg Zafatek 50mg1片中的有效成份琥珀酸曲格列汀133mg（曲格列汀100mg）琥珀酸曲格列汀（曲格列汀50mg）剂型两面有凹痕的薄膜衣片薄膜衣片颜色淡红色淡橙色验证码 D389 D388形状上面下面侧面长直径(mm)短直径(mm)厚度(mm)约约质量(mg)约187约93添加剂：D-甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、硬脂富马酸钠、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、氧化钛、氧化铁（以上两个规格均含有），黄色氧化铁（仅50mg含有）。

【功能主治】2型糖尿病【用法·用量】通常成人每周一次口服曲格列汀100mg。

【使用上的注意】1. 慎重给药（以下患者慎用）下列患者或状态：（1）中度肾功能损害患者（见<用法用量相关使用上的注意>、【药代动力学】）（2）正在使用磺脲类药物或胰岛素制剂的患者[与其他DPP-4抑制剂并用时有严重低血糖的报道]（见「重要注意事项」、「相互作用」、「严重不良反应」）（3）脑垂体功能不全或肾上腺功能不全[有引发低血糖的风险]（4）营养不良、饥饿、饮食不规律、进食量不足或虚弱状态[有引发低血糖的风险]（5）激烈肌肉运动[有引发低血糖的风险]（6）饮酒过量者[有引发低血糖的风险]2. 重要的注意事项（1）应注意，由于本品与其他糖尿病药物并用时有引发低血糖的风险，因此在与这些药物并用时需对患者详细说明低血糖症状及其处理方法。

曲格列汀联合甘精胰岛素对血糖控制不佳的T2DM患者胰岛β细胞功能和血糖波动的影响

曲格列汀联合甘精胰岛素对血糖控制不佳的T2DM患者胰岛β细胞功能和血糖波动的影响曾理;汤伟;李小宁【期刊名称】《四川医学》【年(卷),期】2017(38)10【摘要】Objective To evaluate the effect of trelagliptin combined with insulin glargine on islet β cell function and blood glucose fluctuation inT2DM patients with poor blood glucose control.Methods A retrospective analysis was made to the clinical data of 86 T2DM patients with poor blood glucose control diagnosed and treated in our Endocrine Department from June 2014 to February 2017.They were divided into observation group(43 cases treated with trelagliptin combined with insulin glargine) and control group(43 cases treated with glimepiride combined with insulin glargine)according to therapies.Blood glucose fluctua-tion was monitored by dynamic CGMS,and the blood glucose,blood lipids,bloodpressure,HOMA-β and HOMA-IR were com-pared.Results The biochemical indexes of FPG and 2hPG in the two groups were better than those before treatment(P<0.05). No significant difference was detected in blood glucose,blood lipid,blood pressure and insulin dosage between the two groups(P>0.05).No significant difference was detected in the CGMS indexes between the two groups(P>0.05).The levels of MAGE, NGE,MODD and hyperglycemic AUC in the observation group were significantly lowerthan those in the control group after treat-ment(P<0.05).No significant difference was detected in SDBG and hypoglycemic AUC between the two groups(P>0.05).No significant difference was detected in HOMA-β and HOMA-IR before treatment(P>0.05).HOMA-β index in both groups we re higher than those before treatment,which was more significant in the observation group(P<0.05).And HOMA-IR index in both groups were lower than those before treatment,which was more significant in the observation group(P<0.05).Conclusion Tre-lagliptin combined with insulin glargine in T2DM patients with poor blood glucose control can effectively control their blood glu-cose,improve blood glucose fluctuations and islet β cell function and control blood glucose in the stability of clinical efficacy with-out significant hypoglycemia occurring.%目的探讨曲格列汀联合甘精胰岛素对血糖控制不佳的T2DM患者胰岛β细胞功能和血糖波动的影响.方法通过对我院2014年6月至2017年2月内分泌科就诊治疗的86例血糖控制不佳的T2DM 患者临床资料做回顾性分析,并根据治疗方式的不同分为观察组、对照组(即观察组采用曲格列汀联合甘精胰岛素治疗、对照组采用格列美脲联合甘精胰岛素治疗各43例),通过动态CGMS监测血糖波动情况,并比较血糖、血脂、血压、HOMA-β及HOMA-IR等指标变化.结果两组患者治疗后FPG、2hPG等生化指标均较治疗前好转,差异有统计学意义(P<0.05),且两组患者治疗后血糖、血脂、血压、胰岛素用量等指标比较差异无统计学意义(P>0.05).两组患者治疗前各CGMS指标比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后观察组MAGE、NGE、MODD值、高血糖 AUC 均较对照组下降明显,差异有统计学意义(P<0.05),两组患者SDBG、低血糖AUC 比较差异无统计学意义(P>0.05).两组患者治疗前HOMA-β、HOMA-IR指数比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后两组患者HOMA-β指数均较治疗前升高,且观察组较对照组上升明显,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后HOMA-IR指数均较治疗前下降,且观察组较对照组下降明显,差异有统计学意义(P<0.05).结论曲格列汀联合甘精胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM患者可有效的调节其血糖,改善血糖波动及胰岛β细胞功能,在血糖控制稳定性方面临床疗效显著,且未见明显低血糖事件发生.【总页数】5页(P1171-1175)【作者】曾理;汤伟;李小宁【作者单位】新沂市中医医院内一科,江苏新沂221400;新沂市中医医院内一科,江苏新沂221400;新沂市中医医院内一科,江苏新沂221400【正文语种】中文【中图分类】R969.4;R977.1+5【相关文献】1.西格列汀对需要大剂量胰岛素治疗的老年T2DM患者胰岛素抵抗及血糖波动的影响 [J], 李英昭;郭向阳;尹洪涛;张秋萍;张素梅2.沙格列汀联合甘精胰岛素治疗血糖控制不佳2型糖尿病疗效及对血糖波动的影响[J], 王华3.达格列净联合甘精胰岛素及门冬胰岛素对2型糖尿病血糖控制不佳患者血糖波动的影响 [J], 涂晶晶; 唐建东; 张维; 张媛媛; 王景红; 马泽立4.西格列汀联合甘精胰岛素对2型糖尿病患者血糖、血清瘦素及胰岛素抵抗的影响[J], 邹艺;邹文俊;熊累累;万思聪;万三艳;胡玲5.甘精胰岛素联合西格列汀对首诊2型糖尿病血糖波动炎症因子及低血糖事件的影响 [J], 陈涯;王艳萍;张亮;俞丹;薛俊;董乔菁;张安星;曹宏因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

Zafatek（Zafatek曲格列汀琥珀酸盐）50mg

Zafatek（Zafatek曲格列汀琥珀酸盐）50mgZafatek (曲格列汀琥珀酸盐)中文说明书(临床完整版)【禁忌】（以下患者禁用）（1）严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前期、1型糖尿病患者[由于输液、胰岛素快速校正高血糖是必要的，故不适合使用本品。

（2）严重感染、手术前后、严重创伤患者[由于需要注射胰岛素控制血糖，故不适合使用本品。

（3）严重肾功能障碍患者或需透析的晚期肾衰竭患者[由于本品主要经肾脏排泄，排泄延迟可能导致本品的血药浓度上升。

（见【药代动力学】）（4）对本品的成份有过敏史的患者。

【组成·性状】添加剂：D-甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、硬脂富马酸钠、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、氧化钛、氧化铁（以上两个规格均含有），黄色氧化铁（仅50mg含有）。

【功能主治】2型糖尿病【用法·用量】通常成人每周一次口服曲格列汀100mg。

用法用量相关使用上的注意（1）在中度肾功能损害患者中，排泄延迟可导致本品的血药浓度上升。

给药量参照下表减量。

（见【药代动力学】）血清肌酐（mg/dL）*肌酐清除率（Ccr，mL/min）给药量中度肾功能损害患者男性：1.4＜~≤2.4女性：1.2＜~≤2.030≤~＜5050mg，1次/周* ：相当于Ccr换算值（年龄60岁，体重65kg）（2）以下几点患者指导。

1）本品为每周服用1次药物，应在每周的同一天服用。

2）本品忘记服用时，在注意到这点时按规定剂量服用，之后在每周的同一天服用。

格列汀药物与列格列汀特点

欧唐宁+二甲双胍+磺脲类p < 0.0001
HbA1c 变化 (%)
平均基线水平 HbA1c ％
n
9.4
136
48
9.4
*在基线 HbA1c 9%-10%的患者中，HbA1c下降更显著1–3
-1.2%
利格列汀药效学（五）
欧唐宁®强效平稳降低HbA1c
欧唐宁®降糖作用平稳持久达102周#
Gomis R et al. Int J Clin Pract. 2012 Rug;66(8):731-740
能够提供共价键的部位
与Ser630发生共价结合
“包含Ser630在内的S1口袋在DPP-4，DPP-8以及DPP-9中高度同源，与Ser630发生共价结合可能会导致药物对三种酶的选择性差“
西格列汀
维格列汀
沙格列汀
阿格列汀
利格列汀
选择性抑制DPP4超过DPP8/9的倍数
＞2600
＜100
＜100
>14000
有研究显示：维格列汀100mg QD给药时转氨酶升高（ALT或AST>正常值上限3倍）
各产品说明书Blonde L, et al. Diabetes Obes Metab. 2009 Oct;11(10):978-86.
欧唐宁®与DPP-4精准结合，选择性更高
欧唐宁®属于小分子化合物（分子量：473 Da），相较DPP-4酶（分子量：85,400 Da）小很多基于欧唐宁®和DPP-4酶的分子结构，欧唐宁®可与酶活性中心完美契合
沙格列汀(10mg/kg/day)
维格列汀(40/20/30/20mg/kg/day)
M
F
M
F
数量

曲格列汀改善高糖条件下人脐静脉内皮细胞氧化应激水平

doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2019.07.005曲格列汀改善高糖条件下人脐静脉内皮细胞氧化应激水平①伍先明　李爱琼②　周丽丽②　李　坚③　阳　帆③④(郴州市第一人民医院老年病科,郴州423000) 中图分类号　R587.1 文献标志码　A 文章编号　1000⁃484X (2019)07⁃0792⁃04①本文为湖南省教育厅科学研究项目(17C1475)㊂②郴州市第一人民医院儿童医院,郴州423000㊂③湘南学院基础医学院,郴州423000㊂④通讯作者,E⁃mail:yachvili@㊂作者简介:伍先明,男,硕士,副主任医师,主要从事糖尿病方面的研究,E⁃mail:363747904@㊂[摘　要]　目的:观察曲格列汀在高糖条件下对人脐静脉内皮细胞氧化应激水平的影响,并初步探讨其分子机制㊂方法:在正常葡萄糖浓度(5mmol /L)及高糖(25mmol /L)条件下培养人脐静脉内皮细胞(HUVECs),并在此期间分别加入1㊁5㊁10μmol /L 曲格列汀作用24h㊂随后CCK⁃8实验测定细胞增殖情况,荧光探针检测细胞内活性氧(ROS)变化,RT⁃qPCR 以及Western blot 分别检测NAD(P)H 氧化酶和Nrf2及相关基因HMOX 和NQO1的mRNA 或蛋白表达水平以及内质网应激相关分子Bip1/Grp78㊁PDI㊁Ero1⁃Lα㊁Calnexin㊁IRE⁃1α和p⁃eIF2α表达的变化㊂结果:1㊁5和10μmol /L 曲格列汀作用细胞24h 并不能降低其活性,但可有效降低高糖调剂下细胞内的ROS 水平㊂曲格列汀处理也能明显抑制NAD(P)H 氧化酶p22phox 亚基mRNA 的表达,并能抑制细胞核内核转录因子Nrf2的水平以及上调氧化应激相关基因HMOX 和NQO1的表达㊂此外,高糖条件下内质网应激相关分子Bip1/Grp78㊁PDI㊁Ero1⁃Lα㊁Calnexin㊁IRE⁃1α和p⁃eIF2α表达水平明显增高,给予曲格列汀处理后,这些分子表达水平明显减少㊂结论:曲格列汀能增加高糖条件下人脐静脉内皮细胞Nrf2相关基因的表达并减轻内质网应激水平㊂[关键词]　曲格列汀;高糖;氧化应激Trelagliptin alleviates oxidative stress in human umbilical vein endothelial cells exposed to high glucoseWU Xian⁃Ming ,LI Ai⁃Qiong ,ZHOU Li⁃Li ,LI Jian ,YANG Fan .Department of Geriatrics ,First People′s Hospital of Chenzhou ,Chenzhou 423000,China[Abstract ]　Objective :To verify a potential protective action of Trelagliptin in endothelial cells exposed to highglucose.Methods :Human umbilical vein endothelial cells (HUVECs)were cultured under normal (5mmol /L)or high glucose (25mmol /L)with different concentrations of Trelagliptin(1,5and 10μmol /L)for K⁃8assay was used to test cell prolifera⁃tion.Changes of reactive oxygen(ROS)were determined using fluorescent probes.RT⁃qPCR and Western blot were used to detect mRNA and protein expression level of NAD(P)H oxidase,Nrf2and Nrf2related genes HMOX and NQO1,respectively.Expression levels of en⁃doplasmic reticulum stress⁃related molecules Bip1/Grp78,PDI,Ero1⁃Lα,Calnexin,IRE⁃1αand p⁃eIF2αwere determined by Western blot.Results :Cell treated with different concentrations of Trelagliptin(1,5and 10μmol /L)for 24h could not decrease the activity of ROS,but could significantly reduce the level of ROS in the cells.Trelagliptin could also significantly inhibit the mRNA expression of NAD(P)H oxidase p22phox subunit,the level of nuclear transcription factor Nrf2and up⁃regulate the expression of oxidative stress⁃related genes HMOX and NQO1.Moreover,the expression levels of endoplasmic reticulum stress⁃related molecules Bip1/Grp78,PDI,Ero1⁃Lα,Calnexin,IRE⁃1αand p⁃eIF2αwere significantly increased under high glucose conditions.However,the expression levels of these molecules were significantly reduced when cells were treated with Trelagliptin.Conclusion :Trigliptin could increase the expression of Nrf2⁃related genes in human umbilical vein endothelial cells under high glucose conditions and reduce endoplasmicreticulum stress.[Key words ]　Trelagliptin;High glucose;Oxidative stress 持续高糖是糖尿病血管并发症发病的主要因素㊂大量证据表明,高血糖主要是通过活性氧(ROS)过量生产㊁增加氧化应激和促进内皮细胞功能失调的发展而导致组织损伤[1]㊂对于糖尿病患者而言,即便血糖控制得到改善,ROS 介导的血管应激反应持续存在依然会引起持续性的血管损伤[2,3]㊂胰高血糖素样肽⁃1(Glucagon⁃like peptide 1,GLP⁃1)是肠道L 细胞分泌的一种激素,生理情况下GLP⁃1的半衰期非常短,能迅速被二肽基肽酶⁃4 (Dipeptidyl peptidase⁃4,DPP⁃4)降解㊂GLP⁃1主要参与稳定血糖的作用,并能改善糖尿病的内皮功能㊂临床上对于T2DM患者的治疗策略主要是通过抑制DPP⁃4活性或使用GLP⁃1类似物来增加肠促胰岛素反应[4]㊂除此之外,某些DPP⁃4也显示出抗氧化能力,如替格列汀可改善内皮细胞的氧化应激反应和凋亡,并能克服长期暴露于高糖诱导的人内皮细胞的代谢记忆效应[5]㊂曲格列汀(Trelagliptin)是由日本武田公司最近开发的一种DPP⁃4抑制剂,由于其结构的特殊性,在机体内的代谢非常缓慢,1周仅需给药1次[6,7]㊂然而迄今其为止尚无曲格列汀其他方面的研究㊂本研究旨在探讨曲格列汀对高糖条件下内皮细胞和抗氧化反应的影响㊂1　材料与方法1.1　材料　曲格列汀购自日本武田制药㊂Cell Counting Kit⁃8(CCK⁃8试剂盒)为同仁化学研究所(Dojindo)提供㊂RNA提取试剂盒为Qiagen产品㊂鼠抗人Bip1/Grp78㊁PDI㊁Ero1⁃Lα㊁Calnexin㊁IRE⁃1α㊁p⁃eIF2α及Nrf2抗体购自Santa Cruz㊂1.2　方法1.2.1　细胞培养与处理　人脐静脉内皮细胞(HUVECs)由中国科学院干细胞库提供,并用含10%热灭活的胎牛血清,50U/ml青霉素和50g/ml 链霉素的DMEM培养基于37℃,5%CO2条件下培养㊂待细胞生长到视野80%~90%密度时,弃培养基,加入5ml无菌PBS漂洗3次,经胰酶消化后,加入新鲜培养基并按照比例进行传代㊂本研究用的细胞传代次数在25~30次㊂实验分为对照组㊁高糖组及曲格列汀干预组㊂其中对照组葡萄糖浓度为5.0mmol/L,高糖组细胞含葡萄糖25mmol/L㊂曲格列汀干预组在高糖组的基础上分别加入1㊁5㊁10μmol/L曲格列汀作用24h㊂1.2.2　细胞活性测定　采用CCK⁃8实验测定细胞活性㊂接种于96孔板中的HUVECs(细胞数约4×103)经曲格列汀处理结束后,每孔加入CCK⁃8溶液100μl(CCK⁃8浓度为10%),37℃孵育2h㊂酶标仪下测定450nm波长的吸光度,并计算细胞的相对活性,计算公式为:细胞相对活性=处理组OD值/对照组OD值×100%㊂实验重复3次㊂1.2.3　RT⁃qPCR检测mRNA的表达　采用Qiagen 公司提供的RNA提取试剂盒提取细胞总RNA㊂随后将其逆转录为DNA后,采用实时定量PCR分析NOX4和p22phox mRNA的表达㊂本文所用的引物如下:NOX4forward5′⁃CTTCCGTTGGTTTGCAGATT⁃3′, reverse5′⁃TGGGTCCACAACAGAAAACA⁃3′㊂p22phox: forward5′⁃GTACTTTGGTGCCTACTCCA⁃3′;reverse5′⁃CGGCCCGAACATAGTAATTC⁃3′㊂GAPDH:forward5′⁃CCACTCCTCCACCTTTGAC⁃3′,reverse5′⁃ACCCTGTT⁃GCTGTAGCCA⁃3′㊂反应于ABI Prism7900上进行扩增,结果用2-ΔΔCt表示㊂1.2.4　Western blot分析蛋白表达与磷酸化　曲格列汀处理结束后,加入RIPA裂解液,冰上裂解30min;12000r/min4℃离心20min,上清即为总蛋白㊂使用Pierce提供的试剂盒提取细胞核总蛋白(Pierce,Rockford,IL)㊂随后获取各处理组蛋白进行SDS⁃PAGE并转印至硝酸纤维素膜上㊂经封闭和洗膜后,根据实验目的的不同,分别用Bip1/Grp78㊁PDI㊁Ero1⁃Lα㊁Calnexin㊁IRE⁃1α㊁p⁃eIF2α及Nrf2抗体(Santa Cruz)孵育㊂随后再用HRP标记二抗孵育,最后经化学发光㊁显影,并用Image J(National Institute of Health,Bethesda,MD,USA)软件进行灰度扫描㊂1.3　统计学处理　采用单因素方差分析(one⁃way ANOVA)或t⁃test进行数据的统计分析(SPSS18.0)㊂所有数据以x±s表示,P<0.05为差异具有统计学意义㊂2　结果2.1　不用浓度曲格列汀对HUVECs活性的影响　采用MTT实验检测不同浓度曲格列汀对HUVECs 活性的影响㊂结果显示,与对照组相比,1㊁5和10μmol/L曲格列汀作用24h并不能降低细胞的活性,相反能轻微上调其水平,但差异并无统计学意义,因此在随后的研究中我们选用该浓度范围的曲格列汀作为研究浓度,见图1㊂2.2　曲格列汀对细胞内活性氧的影响　采用荧光图1　不同浓度曲格列汀对HUVECs活性的影响Fig.1　Effects of different concentration of Trelagliptin on activity of vascular endothelial cells图2　不同浓度曲格列汀对HUVECs 活性氧产生的影响(×400)Fig.2　Effects of different concentrations of Trelagliptinon production of reactive oxygen species in HUVECs (×400)图3　不同浓度曲格列汀对NAD (P )H 氧化酶表达的影响Fig.3　Effect of different concentrations of Trelagliptin onexpression of NAD (P )H oxidaseNote:Compared with the normal glucose group,*.P <0.05;comparedwith the high glucose group,#.P <0.05.图4　曲格列汀上调细胞核中Nrf2表达Fig.4　Upregulation of Nrf2expression in nucleus by Tre⁃lagliptin染料H2DCFDA 测定细胞内活性氧含量的变化㊂结果显示,与5%葡萄糖浓度组相比,高糖条件下细胞内ROS 含量显著增高㊂而经不同浓度曲格列汀处理后,胞内荧光强度显著降低,表明曲格列汀可有效降低高糖调剂下细胞内的ROS 水平,见图2㊂2.3　曲格列汀对NAD(P)H 氧化酶表达的影响　ROS 的产生主要受NAD(P)H 氧化酶的调控,为了观察高糖对ROS 的影响是否与NAD(P)H 有关,我们随后检测了其表达水平㊂如图3所示,高糖条件下,NAD(P)H 氧化酶的NOX4亚基和p22phox 亚基mRNA 表达水平明显增高㊂但给予曲格列汀处理后,p22phox 亚基mRNA 水平明显减少㊂2.4　曲格列汀激活Nrf2　NAD(P)H氧化酶诱导图5　曲格列汀诱导HO⁃1和NQO1表达Fig.5　Trelagliptin inducing HO⁃1and NQO1expression图6　曲格列汀对内质网应激相关分子表达的影响Fig.6　Effect of Trelagliptin on expression of stress⁃related molecules in endoplasmic reticulumROS 产生后,可直接激活核转录因子Nrf2,后者随后可诱导多种抗氧化应激蛋白的表达㊂为了观察曲格列汀是否能激活Nrf2,我们采用Western blot 检测了Nrf2的核转位㊂结果显示,高糖条件下可轻微上调细胞核蛋白中Nrf2的表达水平,而曲格列汀处理后,Nrf2表达进一步增多,见图4㊂2.5　曲格列汀诱导HO⁃1和NQO1表达　Nrf2可广泛调控一系列细胞内氧化应激相关基因的表达,如HMOX㊁NQO1㊂Western blot 结果显示,曲格列汀处理后,可进一步上调HMOX 和NQO1水平,见图5㊂2.6　曲格列汀改善内质网应激　内质网应激在糖尿病中发挥重要作用㊂因此我们随后也检测了曲格列汀对内质网应激反应相关基因表达的影响㊂图6显示,高糖条件下内质网应激相关分子Bip1/Grp78㊁PDI㊁Ero1⁃Lα㊁Calnexin㊁IRE⁃1α和p⁃eIF2α表达水平明显增高,给予曲格列汀处理后,这些分子表达水平明显减少㊂相比之下,曲格列汀对正常血糖组培养的细胞无明显影响㊂3　讨论GLP⁃1受体在体内多种组织器官中均有表达,它不但可促进胰岛素分泌改善血糖代谢,还可能具有胰岛素外的作用㊂DPP⁃4抑制剂是治疗T2DM的有效药物,不但能延长GLP⁃1的半衰期,同时还具有心血管系统保护作用,且该效应独立于GLP⁃1途经之外[4],如西格列汀能在一定程度上减少动脉粥样硬化斑块面积并下调细胞因子表达,并对糖尿病肾损伤具有保护作用[8]㊂可能与以下机制有关:①改善糖化血红蛋白含量;②与肾小管刷状缘DPP⁃4底物相互作用而改善肾脏功能;③激活cAMP,抑制NF⁃κB激活,抑制内皮细胞分泌促炎细胞因子与炎症介质[9];④抑制肾组织8⁃羟基脱氧鸟苷的表达,上调SOD表达㊂曲格列汀作为一种新型的DPP⁃4抑制剂,其降糖之外的活性目前尚不清楚㊂在本研究中,我们得到了以下重要发现:①曲格列汀具有抗氧化特征,能减轻高糖条件下内皮细胞中ROS的产生,并能诱导抗氧化应激相关基因的表达㊂②高糖条件下内质网功能受损,而曲格列汀能有效改善内质网氧化应激功能㊂研究发现西格列汀以及阿格列汀能对抗ROS的产生,本研究主要报道曲格列汀在所设定的浓度范围内直接影响内皮细胞ROS的产生㊂随后我们也研究了曲格列汀对细胞内抗氧化应激的相关分子的表达㊂结果显示,曲格列汀可显著上调Nrf2的表达,其所调控的抗氧化应激相关基因如HMOX和NQO也明显增高㊂近年来,高血糖导致的内质网功能失调已经日益受到重视㊂内质网(ER)是一种动态管状网络系统,参与细胞多种生物学功能,尤其是蛋白质的正确折叠[10]㊂ER功能障碍是β细胞丧失功能的重要机制,也是糖尿病患者脂肪组织㊁肝脏以及心血管系统组织损伤的重要机制[11,12]㊂本研究也证实高糖条件下ER相关分子Bip1/Grp78㊁PDI㊁Ero1⁃Lα㊁Calnexin㊁IRE⁃1α和p⁃eIF2α表达水平明显增高,而给予曲格列汀处理后,这些分子水平明显降低,这表明曲格列汀能明显改善高糖条件下内质网的氧化应激状态㊂总之,本研究证实曲格列汀能增加高糖条件下Nrf2相关基因的表达,从而改善氧化应激水平并减少ROS的产生㊂其次,曲格列汀也能减轻内质网应激,从而促进细胞功能恢复㊂尽管脐静脉内皮细胞广泛用于脉管系统的相关研究,但它与成年T2DM 中血管内皮细胞功能有所不同,因此在未来研究中将进一步开展动物实验加以进一步探讨㊂参考文献:[1]　Raffield LM,Cox AJ,Criqui MH,et al.Associations of coronaryartery calcified plaque density with mortality in type2diabetes:the Diabetes Heart Study[J].Cardiovasc Diabetol,2018,17(1):67.[2]　Grandl G,Wolfrum C.Hemostasis,endothelial stress,inflamma⁃tion,and the metabolic syndrome[J].Semin Immunopathol,2018, 40(2):215⁃224.[3]　陈玉琴,林　丽,张子阳,等.SDF⁃1/CXCR4在糖尿病肾组织中的表达及其与微血管异常的关系[J].中国免疫学杂志, 2017,33(12):1870⁃1873.Chen YQ,Lin L,Zhang ZY,et al.Expression of SDF⁃1/CXCR4 and its relationship with microvascular abnormalities in kideny of diabetic rate[J].Chin J Immunol,2017,33(12):1870⁃1873.[4]　Mega C,Teixeira⁃de⁃Lemos E,Fernandes R,et al.Renoprotectiveeffects of the dipeptidyl peptidase⁃4inhibitor sitagliptin:a review in type2diabetes[J].J Diabetes Res,2017,2017:5164292.[5]　Nakagami H,Pang Z,Shimosato T,et al.The dipeptidyl peptidase⁃4inhibitor teneligliptin improved endothelial dysfunction and insulin resistance in the SHR/NDmcr⁃cp rat model of 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[6]　Oita M,Miyoshi H,Ono K,et al.Satisfaction and efficacy ofswitching from daily dipeptidyl peptidase⁃4inhibitors to weekly tre⁃lagliptin in patients with type2diabetes⁃Randomized controlled study[J].Endocr J,2018,65(2):141⁃150.[7]　杨　君,詹世鹏,张惠叶.DPP⁃4抑制剂曲格列汀治疗2型糖尿病的临床应用评价[J].中国新药杂志,2017,26(02): 145⁃150.Yang J,Zhang SP,Zhang HY,et al.Clinical application review of the novel once⁃weekly DPP⁃4inhibitor trelagliptin in the treatment of typ2diabetes[J].Chin J New Drugs,2017,26(2):145⁃150.[8]　Ye Y,Perez⁃Polo JR,Aguilar D,et al.The potential effects of anti⁃diabetic medications on myocardial ischemia⁃reperfusion injury [J].Basic Res Cardiol,2011,106(6):925⁃952.[9]　Ghorpade DS,Ozcan L,Zheng Z,et al.Hepatocyte⁃secreted DPP4in obesity promotes adipose inflammation and insulin resistance [J].Nature,2018,555(7698):673⁃677.[10]　Piconi L,Quagliaro L,Assaloni R,et al.Constant and intermittenthigh glucose enhances endothelial cell apoptosis throughmitochondrial superoxide overproduction[J].Diabetes Metab ResRev,2006,22(3):198⁃203.[11]　Ervinna N,Mita T,Yasunari E,et al.Anagliptin,a DPP⁃4inhibitor,suppresses proliferation of vascular smooth muscles andmonocyte inflammatory reaction and attenuates atherosclerosis inmale apo E⁃deficient mice[J].Endocrinology,2013,154(3):1260⁃1270.[12]　Clark AL,Urano F.Endoplasmic reticulum stress in beta cells andautoimmune diabetes[J].Curr Opin Immunol,2016,43:60⁃66.[收稿2018⁃05⁃21](编辑　倪　鹏)。

琥珀酸曲格列汀说明书中文翻译

2015年3月出版（第一版）Zafatek片100mgZafatek片50mg持续选择性DPP-4抑制剂，治疗2型糖尿病。

贮存：室温保存使用有效期：见包装盒上，请在有效期内使用注：处方签：按医师处方使用。

曲格列汀琥珀酸片说明书（译文）Zafatek ®片100mg或50mg【禁忌】（以下患者禁止使用）（1）严重酮症、糖尿病昏迷或昏睡、1型糖尿病患者【需要迅速输胰岛素纠正高血糖的患者不使用该药】。

（2）严重感染，手术前后，严重创伤患者【通过注射胰岛素控制血糖的患者不适合该药】。

（3）高度肾功能障碍患者或终末期肾功能衰竭透析患者【此剂主要是由肾脏所排泄，因此会造成延迟排泄而增加血药浓度】。

（参见【药代动力学】）（4）有药物过敏史患者。

【组成性状】添加剂：D-甘露醇，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，硬脂酰富马酸钠，羟丙甲纤维素，聚乙二醇6000，氧化钛，三氧化二铁（总配方均含有），氧化铁（仅50mg的片剂含有）。

【功效】治疗2型糖尿病【用法用量】通常情况下，成人每周口服一次100毫克曲格列汀片。

（1）中度肾功能不全的患者，并且在该药物代谢缓慢而增加血药浓度的患者，应减小服药剂量。

（参见【药代动力学】）中度肾功能障碍患者服药剂量血肌酐（mg/dl）※肌酐清除率（Ccr，ml/min）服药量中度肾功能障碍患者男性：1.4＜~≤2.4女性：1.2＜~≤2.030≤~＜50 50mg，每周一次（2）以下患者用药指导1）每周服药一次，每周在同一天的时间内服用2）如果错过某次服药时间，就在你想起的时间服用，随后每周就在该时间点服用即可。

※：对应肌酐清除率换算值（年龄60岁，体重65公斤）【注意事项】1 慎用药（以下患者慎用此药）（1）中度肾功能障碍患者（参照【药代动力学】）（2）同时服用黄酰脲类或胰岛素抑制剂患者【其他DPP-4抑制剂，并患有严重低血糖患者】（参照重要注意事项，相互作用，严重副作用）。

琥珀酸曲格列汀片Zafatek日本说明书译稿

Zafatek?日本说明书译文【禁忌】（以下患者禁用）（1）严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前期、1型糖尿病患者[由于输液、胰岛素快速校正高血糖是必要的，故不适合使用本品。

]（2）严重感染、手术前后、严重创伤患者[由于需要注射胰岛素控制血糖，故不适合使用本品。

]（3）严重肾功能障碍患者或需透析的晚期肾衰竭患者[由于本品主要经肾脏排泄，排泄延迟可能导致本品的血药浓度上升。

]（见【药代动力学】）（4）对本品的成份有过敏史的患者【组成·性状】Zafatek ? 100mg Zafatek ? 50mg1片中的有效成份琥珀酸曲格列汀133mg（曲格列汀100mg）琥珀酸曲格列汀66.5mg（曲格列汀50mg）剂型两面有凹痕的薄膜衣片薄膜衣片颜色淡红色淡橙色验证码D389 D388形状上面下面侧面长直径(mm) 11.0 8.2短直径(mm) 5.6 4.7厚度(mm) 约3.8 约3.1质量(mg) 约187 约93 添加剂：D-甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、硬脂富马酸钠、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、氧化钛、氧化铁（以上两个规格均含有），黄色氧化铁（仅50mg 含有）。

【功能主治】2型糖尿病【用法·用量】通常成人每周一次口服曲格列汀100mg。

格列喹酮微型缓释片胶囊的制备工艺和处方优化的开题报告

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而格列喹酮微型缓释片胶囊的制备工艺和处方优化能够对其质量和功效进行提升，实现药物的快速作用、效果持久，减少患者用药次数和副作用，提高治疗效果和患者的生命质量，具有重要的临床应用价值。

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（2）根据前期研究成果，设计格列喹酮微型缓释片胶囊的制备工艺和处方，并通过实验验证其可行性和可靠性。

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2. 探究格列喹酮微型缓释片胶囊的药效规律和相关因素，为药物的更加精准治疗提供理论基础。

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四、研究难点1. 格列喹酮微型缓释片胶囊的制备工艺需要考虑多个因素的影响，需要综合考虑工艺的严谨性、可行性和经济合理性。

2. 格列喹酮微型缓释片胶囊的处方优化需要综合考虑药效和药物安全等多个因素的影响，需要有科学的研究方法和思路。

3. 药效评价的实验设计需要具有科学性和可靠性，以得出准确的结论。