血栓性微血管病

发病机制
溶血性 尿毒症综合征
HUS
1、产志贺毒素的大肠埃希杆菌（STEC）
➢临床特点:典型HUS，主要为O157：H7血清型，儿童多见，占所有HUS 90%，预后好。 ➢发病机制:人摄入被污染的食物或水而感染，志贺毒素与肠粘膜内皮的特异性受体 Gb4结合，进一步增殖，导致细胞死亡，出现恶心呕吐、腹痛、腹泻甚至血便。当毒 素进入血液循环后，与靶器官的特异性受体Gb3结合，导致靶器官的损伤，肾小球内 皮细胞上高度表达Gb3受体，因此，肾脏最容易受累。
➢ 糖皮质激素 ➢ CTX ➢环孢素 ➢长春新碱
其他
➢ C5单抗 ➢ CD20单抗 ➢ 丙球蛋白 ➢ 脾切除
原发性HUS的疗
D+HUS的致病菌多为产志贺毒素的大肠杆菌，未煮熟的牛肉是最常见的感染源。治疗原 则以对症支持治疗（水电解质平衡、贫血、高血压、ARF）为主。 • 补液 ：早期水化，即使粪便培养结果未出，可降低ARF的严重性。一项50例儿童HUS
非典型HUS的治疗
• 肺炎链球菌相关的aHUS 患者应避免使用全血和血浆， 因为成人的血浆中存在抗 TF 抗原的抗体从而导致加剧凝集反应，该类患者应予抗生素和洗涤红细胞。
• 血浆置换对膜辅因子蛋白（MCP）缺乏引起的aHUS无效，因为MCP为膜锚定蛋 白不存在于血浆中。
• 对继发于免疫因素及CFH抗体（+）的患者，在进行PE的同时通常还需加用糖皮 质激素或免疫抑制剂。
➢ 营养支持 ➢ 维持水、电解质和
酸碱平衡 ➢ 抗感染 ➢ 成份输血 ➢ 血透 ➢ 保肝、护肾 ➢ 其他
血浆置换/血浆输注
➢ 原理：清除自身抗体及血 浆中异常巨大的vWF多聚体并 补充ADAMTS13或因子H ➢ 新鲜冰冻血浆最佳 ➢ 大剂量血浆输注
(至少25ml/kg·d)
免疫免抑疫制抑剂制治剂疗治疗
1、早期没有血浆置换的TTP患者，死亡率达90%，使用血浆置换后降到10%-20%。
2、血浆置换治疗的机制是通过补充ADAMTS 13，清除UL-vWF和ADAMTS 13抗体， 可以快速逆转疾病的进展。
3、血浆置换建议在临床诊断TMA的24小时内进行，对于难治性患者可以加大置 换剂量，或进行每日两次血浆置换。血浆置换应当持续至血小板完全恢复2天后才 停止。
TMA的病理变化
血管病变
• 内皮细胞肿胀，肾小动脉管腔呈洋葱 皮样改变
• 管腔内血栓形成 • 管壁可见破碎红细胞、血小板及纤维
蛋白 • 晚期，内膜纤维化
肾小管-间质病变
• 间质水肿、炎细胞浸润、间质纤维化 • 重症患者甚至出现片状坏死
TMA的病理变化
治疗
TMA的治疗
对症支对持症治支疗持治疗
血小板减少： 血小 板<100×109/L
+
以下任意一系统受累
实验室指标：溶血性贫血（破碎红细胞大 于2%，网织红细胞、间接胆红素升高、 LDH 升 高 ， 血 清 结 合 珠 蛋 白 下 降 ， 但 Coombs试验阴性） ）
中枢神经系统
精神错乱 癫痫 中风 昏迷
肾脏系统
肌酐 eGFR 尿酸异常
在获得性TTP中，如ADAMTS 13活性重度减低，需联合应用免 疫抑制剂抑制抗体持续产生，目前常用糖皮质激素，也可加用环 孢素A、长春新碱、美罗华等。
TTP-免疫抑制剂疗法
1. 激素：血浆置换同时甲强龙冲击治疗连续 3 天后改为 1mg/kg.d
2. 长春新碱（ incristine) ：能改变血小板膜上糖蛋白受体，阻止vWF多 聚体的附着，从而抑制血小板聚集，此外可以阻止抗体对内皮细胞损 伤。 主要用于难治性 TTP的辅助治疗、PE治疗失败或反复复发者 。 一项小规模研究：建议早期使用（病情出现第 3 天）。目前采用每隔 3-4 天 1mg, 总数为 4 次。
➢临床特点:主要见于肺炎，少数可见于脑膜炎, 该病少见，但却是儿童 中最为常见的非典型性HUS。 ➢发病机制:肺炎链球菌释放神经氨酸酶，降解细胞表面的 N-乙酰神经氨 酸，从而暴露TF抗原(TF抗原存在于红细胞、血小板及肾小球内皮细胞表 面)，TF抗原与血浆中自然存在的抗TF抗原的抗体结合，发生抗原抗体反 应，导致 aHUS发生。
3. 环磷酰胺：用于再次复发的患者，可以预防复发。
4. 环孢素：用于治疗难治性 TTP ， 严重的间歇性 TTP 和自体骨髓移植 后 TTP 检测血浆浓度 200-300ug/l 。
TTP-免疫抑制剂疗法
5. 利昔单抗（美罗华）：为B细胞表面抗原CD20的单克隆抗体，可直接 诱导B细胞凋亡，减少抗体产生。近年来逐渐应用于获得性TTP的治疗， 且安全有效，早期应用，能减少血浆置换次数，并可极大减少治疗缓 解后复发的概率。用于治疗难治性或复发性 TTP ，常用剂量为 375 mg/m2 ，静脉滴注， 1/ 周× 4 次。
非典型HUS的治疗
补体抑制剂治疗： • 依库丽单抗Eculizumab是重组人源型抗Ｃ5单克隆抗体，能特异性与补体Ｃ5结合，
阻断其裂解，从而阻断膜攻击复合物C5b-9的生成，进而减少内皮损伤、血栓形 成及后续的肾损伤，能有效的抑制补体介导的aHUS，改善患者的肾功能和生活 质量。 • 建议：排除了其他原因的TMA后，越早治疗，肾功能预后越好！ • 但依库丽单抗使用容易出现脑膜炎奈瑟菌的感染，所以治疗病人需接种疫苗。也 可以考虑长期预防性使用抗生素。
血栓性微血管病 Thrombotic microangiopathy TMA
血栓性微血管病
TMA是一组疾病，临床上主要表现为消耗性血小板减 少、非免疫性溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成的器 官受累，其临床表现与 TMA 的病变范围和累及不同器官 造成的功能障碍有关。
主要临床类型及临床特点
溶血溶性血尿性毒尿症毒综症合综征合征
血栓性 血小板减少性紫癜
TTP
1、遗传性ADAMTS 13缺乏
➢临床特点:婴儿期即可出现血小板减少，输注血浆后病情好转，发 热、感染、腹泻、手术、妊娠等因素可诱发 ➢发病机制:编码ADAMTS 13基因突变，致ADAMTS 13缺乏，vWF多聚体 形成，粘附于细胞表面，使血小板粘附、 聚集，血栓形成
2、补体旁路途经异常活化
➢临床特点:补体C3正常或持续降低，家族倾向 ➢发病机制:是aHUS发病的主要机制，与编码补体旁路途经调节蛋白的基因突 变有关，多数为H因子、I因子、细胞膜辅蛋白（MCP/CD46），基因突变导致 这些因子活性丧失，造成补体过度活化，引起内皮细胞损伤，从而发生TMA。
3、产神经氨酸酶肺炎链球菌
非典型HUS的治疗
肾移植或肝肾联合移植： a、单纯肾移植后容易复发，50%复发，90%的复发病人移植失败 （1）复发的风险取决于异常的补体。 补体H、B、C3突变——复发风险高（肝脏合成） MCP突变——复发风险低（仅在肾内合成） （2）复发的病人，依库丽单抗可以成功治疗。对于复发高危患者应在肾移植同时 予以包括血浆治疗或依库珠单抗的预防性治疗。
非典型HUS的治疗
补体抑制剂治疗： • 依库丽单抗Eculizumab是重组人源型抗Ｃ5单克隆抗体，能特异性与补体Ｃ5结合，
抑制C5被裂解成C5a和C5b，从而减少C5b-9/MAC形成， 防止细胞的损伤，显著 减轻血管内溶血与贫血症状。能有效的抑制补体介导的aHUS，改善患者的肾功 能和生活质量。 • 建议：排除了其他原因的TMA后，越早治疗，肾功能预后越好！ • 但依库丽单抗使用容易出现脑膜炎奈瑟菌的感染，所以治疗病人需接种疫苗。也 可以考虑长期预防性使用抗生素。
非典型HUS的治疗
在HUS占10%，可发生在任何年龄，预后差，遗传性或获得性补体过度激活是发生 aHUS的主要机制。 血浆置换( 新鲜冰冻血浆) ： • 是目前治疗aHUS的最有效的方法，目的是清除异常的补体调节蛋白和CFH抗体
等致病因子，同时补充正常的补体调节蛋白。尤其是对于补体H因子基因突变或 存在H因子抗体的患者，可使死亡率降低一半。
(Fhemolytic Uremic Syndrome, HUS)
➢ 临床表现 （三联征）
✓ 微血管病性溶血性贫血 ✓ 血小板减少 ✓ 急性肾衰竭
血栓血性栓血性小血板小减板少减性少紫性癜紫癜
(thrombotic thromboeytopenic purpura,TTP)
➢ 临床表现 （五联征）
✓ 血小板减少 ✓ 微血管病性溶血 ✓ 神经系统症状 ✓ 急性肾衰竭 ✓ 发热
2、病理表现：肾小动脉洋葱皮样改变，肾小球缺血皱缩。
的多中心队列研究结果显示，一半病人在腹泻出现4天内静脉补液，52%的病人出现无 尿、ARF；而未水化的病人中有84%出现无尿。 • 输血：通常在Hb小于60g/L时输注红细胞；输注血小板可能会加重病情，只有在有活 动出血或进行有创检查时，才考虑输注血小板 。 • ARB ：控制高血压，有利于降低蛋白尿、长期改善GFR。
原发性HUS
• 止泻药物可能会增加中毒性巨结肠的可能，需慎用 。 • 抑制胃肠蠕动的药物不建议使用：延长细菌在肠道内存留的时间，进而增加了接
触STEC的机会。 • 抗生素：目前尚存在争议，研究认为应用抗菌素杀菌后可导致细菌已产生的志贺
毒素大量释放而加重病情。 • NSAIDS不建议使用：增加肠道出血的风险 • 血浆置换：使用受限，可能无明显作用。
2、获得性ADAMTS 13缺乏
➢临床特点:常见于成年人，散发性发病 ➢发病机制:血清中存在IgG型抗ADAMTS 13 抗体，致ADAMTS 13活 性降低
3、ADAMTS 13正常
➢临床特点:无ADAMTS13缺乏/活性下降 ➢发病机制:继发性因素, 如系统性红斑狼疮( SLE )、转移癌等
vWF：血管性血友病因子 ADAMTS13（vWF-CP）：特异性裂解vWF多聚体的金属蛋白酶
6. 艾库组单抗Eculizumab：有一定效果。
7. 新型治疗药物：重组Adamts13，抗CFB单抗，抗血小板糖尿病Ib受体。