6第六章 应激

抵抗期(resistance stage)
（1）肾上腺皮质激素增多为主
（2）对特定应激原的抵抗程度增强
衰竭期(exhaustion stage)
（1）虽肾上腺皮质激素增高，但GC受体数量和亲和力均下降 （2）出现应激相关疾病的表现
例：武松打虎

三个阶段是一个连续过程 上述三个阶段并不一定都依次出现
基质识别结构域 （可变区） 200氨基酸残基 C
蛋白酶敏感位点
（三）HSP基因表达的调控

热休克因子( heat shock factor, HSF)
Stressor
others
HSP90
HSP70
HSF1
HSE
HSPs
The Heat Shock Response
Activation of HSTF
（三）血液系统 急性应激：pt↑、WBC↑、凝血因子↑
慢性应激：贫血
（四）免疫系统
1. 急性应激时，机体非特异性免疫反应常 有增加 2. 持续强烈的应激将导致机体免疫功能的 抑制 机体免疫系统的功能受到 神经内分泌系统的调节。
表6-3 神经内分泌激素对免疫功能的影响
因子 基本作用 抑制 抑制 具体效应 抗体、细胞因子的生成，NK细胞活性 淋巴细胞增殖
糖皮质激 素 儿茶酚胺 β-内啡肽 加压素
ACTH GH 男性素
增强/抑制 增强
增强/抑制 增强 抑制
雌激素 CRH
增强 增强
抗体生成，巨噬细胞、T细胞的活性 T细胞增殖 抗体、细胞因子的生成、NK、巨噬细 胞的活性 抗体生成，巨噬细胞激活 淋巴细胞转化 淋巴细胞转化 细胞因子生成
（四）内分泌系统 1. 生长
血浆急性期反应蛋白↑
良性应激( eustress)
▪ Preparing for
Holidays
▪ Making a terrific
impression at a job interview
劣性应激 (distress)

Divorce Death Loosing a job



应激对健康的作用是双重的
腺垂体
肾上腺皮质
2. 应激时HPA轴兴奋的基本效应
应激
中枢效应
抑郁、焦虑 及厌食等情 绪行为改变
外周效应
CRH↑ ACTH↑
GC↑
正常：25~37mg/d
应激：100mg/d
Alpha-螺旋CRH
CRH
情绪 行为 反应 反义或基因敲除技术
灭活CRH或CRH受体
3. 适应代偿意义 GC分泌增多是应激反应的重要环节

多数应激只引起第一、第二期的变化，
只有少数严重的应激反应才进入第三期。
第二节 应激的全身性反应
一、神经内分泌反应
（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统（LC/NE轴） 1. 结构基础 蓝斑（中枢位点） 交感-肾上腺髓质系统
杏仁体、海马、边缘 中脑区、边缘皮质 情绪、认知和 行为功能变化
2. 应激时的基本效应

APP的生物学功能
启动迅速的机体防御机制
（1）抑制蛋白酶
（2）清除异物和坏死组织
（3）抗感染、抗损伤
（4）结合、运输功能
第四节 应激与疾病

应激性疾病 应激相关性疾病

一、应激与躯体疾病
二、应激与心理、精神障碍
1、应激对认知功能的影响 2、应激对情绪及行为的影响 3、急性心因性反应
急性心因性反应（acute psychogenic reaction） 是指在急剧而强烈的心理社会应激原作用后， 数分钟至数小时内所引起的功能性精神障碍。
血浆脂肪酸 及酮体↑
图6-2 应激时糖、脂肪及蛋白质代谢变化
三、机体功能变化
（一）心血管系统 主要由交感-肾上腺髓质系统介导：
心率↑，心肌收缩力↑，CO ↑，
BP ↑，血液重分布
应激与心血管疾病
1、高血压
2、应激性心律失常和应激性心脏病
（二）消化系统
典型变化：食欲减退
慢性 应激
部分病例：食欲增加
↑ 保Na+，维持血容量
二、机体代谢变化

应激时，机体物质代谢变化表现为高代谢 率（分解代谢增强，合成代谢减弱）。
应激原
下丘脑－垂体－肾上腺皮质 糖皮质激素 促蛋白分解 促糖 异生
交感－肾上腺髓质 儿茶酚胺↑
胰岛素 分泌↓
葡萄糖利用↓
胰高血 糖素↑
糖原分解↑
生长激 素↑
脂肪分解↑
负氮平衡
应激性高血糖 应激性糖尿
β α（？） β α（？） α β β β β β β α
4、对机体的不利影响
(1) 导致情绪反应及行为改变。 (2) 腹腔内脏血管的持续收缩可导致内脏器官缺血。 (3)外周小血管的长期收缩可使血压升高。 (4) 增加血液粘滞度，促进血栓形成。 ⑸心率增快，心肌耗氧量增加，导致心肌缺血。
（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA轴） 1. 结构基础 下丘脑的室旁核（PVN）
急性应激：GH升高 慢性应激：CRH→GH受抑 GC →靶组织对IGF-1产生抵抗性
GC →抑制甲状腺轴
2.应激与性腺轴
第三节 应激的细胞反应
特异性反应
非特异性反应
一、热休克蛋白（heat shock proteins, HSP）
热休克蛋白是指细胞在高温（热休克） 或其他应激原作用下所诱导生成或合成增 加的一组蛋白质。
三、全身适应综合征 （general adaptation syndrome,GAS）
（一）概念
应激原持续作用于机体，应激表现为
动态的连续过程，并最终导致内环境紊乱
和疾病。被称为全身适应综合征。
肾上腺是一个关键器官。
警觉期(alarm stage)
（1）机体防御机制快速动员
（2）交感-肾上腺髓质系统兴奋为主
在伊拉克战争之初，美国101空降师在科威特北 部的营地遭人袭击，事后调查是一名美军中士投 掷了3颗手榴弹，造成一名士兵炸死，另有15人受 伤。在初期的进攻受挫后，美英联军方面曾宣布 伊拉克战争无限期延长。得知这一消息，很多美 英士兵出现了异常情绪反应。美军“小鹰”号航 母上甚至有一名士兵跳海自杀，不过后来获救。 据随舰心理医生透露，曾有多名士兵向他表露过 想要自杀的想法。伊拉克战争中的这两件小事都 反映了战争中越来越突显的战时心理应激反应的 问题。有军事专家预言，在今后的战争中，决定 胜负的一个重要因素就是该部队处理军事应激反 应方面的能力。
分解；
⑥影响其它激素的分泌：儿茶酚胺对绝大多数激素
的分泌有促进作用，但对胰岛素的分泌有抑制作用。
表6-1 儿茶酚胺对激素分泌的作用
激 素 作 用 受 体
ACTH 胰高血糖素 生长素 甲状腺素 甲状旁腺素 降钙素 肾素 促红细胞生成素 胃泌素 胰岛素
促进 促进 促进 促进 促进 促进 促进 促进 促进 抑制
应激
胃肠运动改变
应激性溃疡
1. 概念 机体遭受严重创伤（包括大手术）、 感染及其他应激情况时，出现胃、十二指 肠黏膜的糜烂、浅溃疡、渗血等急性损伤 称为应激性溃疡。
CA↑——内脏血流减少——胃肠黏膜缺
2、发生机制
血——上皮细胞能量不足——碳酸氢盐和 粘液不足——胃黏膜屏障破坏——H+从胃 腔顺浓度进入黏膜; 黏膜血流量减少，不能及时将H+运走—— H+积聚在黏膜——损伤
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱHSTF
Hot
Kinase
Cool
Transcription initiation of all heat shock genes with HSEs
Heat shock response elements
二、急性期反应蛋白


感染、炎症、创伤、烧伤、手术等应激原 均能引起人和动物血清中某些蛋白质迅速 升高。这种反应称为急性期反应（acute phase response, APR），这些蛋白质被称为 急性期反应蛋白（acute phase protein, APP）。 少数蛋白质在APR时反而减少，如白蛋白， 前白蛋白，运铁蛋白等，称为负APP。
非分泌型蛋白
应激反应 ( stress response, SR ) 应激蛋白( stress proteins, SP)
What is the heat shock response?
（一） HSP的生物学特点
（1）诱导的非特异性 （2）存在的广泛性 （3）结构的保守性
（二）HSP的生物学功能
第六章应 激 （ Stress ）
stress
第一节 概 述
一、应激(stress)的概念
指机体在受到内外环境因素及社会、心
理因素刺激时所出现的非特异性全身反
应，也称应激反应（stress response)。
非特异性全身反应
心跳加快、BP↑、
支气管扩张、
肌肉紧张、胃肠松弛
分解代谢↑、血糖↑、负氮平衡
心率增快，心肌收缩力增强和外周阻力增加，从而
提高心输出量和血压；
③支气管扩张：儿茶酚胺引起支气管扩张，有利于
改善肺泡通气；
④血液重新分布：交感－肾上腺髓质系统兴奋时， 皮肤、腹腔内脏及肾等血管收缩，而脑血管口径无 明显变化，冠状动脉和骨骼肌血管扩张； ⑤促进糖原及脂肪分解：儿茶酚胺通过促进胰高血
糖素分泌及抑制胰岛素分泌而促进脂质动员及糖原
4．延迟性心因性反应
延迟性心因性反应（delayed psychogenic reaction）又称创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD），指受到严重而强烈的精神打击 （如经历恐怖场面、恶性交通事故、残酷战争、凶杀 场面或被强暴后等）而引起的延迟出现或长期持续存 在的精神障碍，一般在遭受打击后数周至数月后发病。
（1）粘膜缺血（基本条件）
（2）其他因素
①GC分泌增多，使蛋白质的分解大于合成， 胃上皮细胞更新减慢，再生能力降低；②胃 黏膜合成前列腺素减少，使其对胃黏膜的保 护作用减弱；③酸中毒时血流对黏膜内H+的 缓冲能力降低，可促进应激性溃疡的发生； ④在胃黏膜缺血的情况下十二指肠中的胆汁 逆流可损伤黏膜的屏障功能，使黏膜通透性 升高。
名称
β内啡肽 胰高血糖 素 胰岛素 ADH 生长激素 醛固酮
分泌部位
腺垂体
变化
↑
作 用
镇痛，抑制交感-肾上腺髓 质过度兴奋，抑制ACTH及 GC的过多分泌
促进糖原异生和肝糖原分解 血糖↑ 保水，维持血容量，增强抵 抗力
胰岛α细胞 胰岛β细胞 下丘脑（室旁核） 腺垂体 肾上腺球状带
↑ ↓ ↑
急性应激↑ 升高血糖，保护组织 慢性↓
血液成分改变、心功能低 下、心律失常、性压抑等
STRESSORS
Stressors
are the multitude of daily occurrences that call upon you to adapt.
STRESS
Stress
is your response as you attempt to make the adjustment.
GC
GC提高机体适应能力的机制： ①提高心血管系统对儿茶酚胺的敏感性；
②促进蛋白质分解和糖原异生；
③稳定溶酶体膜； ④抑制促炎介质的生成、释放和激活。
4. GC对机体的不利影响 (1)抑制免疫反应
(2)抑制生长发育
(3)抑制性腺轴 (4)抑制甲状腺轴 (5)行为改变
表6-2 应激时其它激素变化及其适应代偿意义
适当应激——
动员机体的非特异适应系统，增强机体的适应能力 应激过强、过久——
导致不同程度的躯体、心理障碍
二、应激原（stressor）
（一）概念 能够引起应激反应的各种刺激因素被称 为应激原。
一定强度、个体差异
（二）种类 1、外环境因素 2、内环境因素 3、心理、社会因素
温度剧变、射线、噪声、 低氧、创伤等
战时心理应激
一般认为战时心理应激反应是一种突然或 逐渐发生的士兵作战能力的崩溃并伴有躯体、 心理症状的反应。战时应激包括极端恶劣生 存环境、精神超负荷紧张及超强度作业等在 内的多种军事应激因素所致机体生理、病理 性损伤，可使军人失去作战能力，直接造成 部队的非战斗减员。据美军和其他国家军队 资料，战时的应激性减员可占卫生减员的10 ％~50％，所占比例与战争激烈程度密切相 关。
帮助蛋白质的折叠(folding )、移位 (translocation )、复性(renaturation) 和降解( degradation )——分子伴娘(molecular chaperone)功能.
Other proteins
HSP
倾向于与蛋 白质的疏水 基团结合
ATP酶结构域 （高度保守） N 450氨基酸残基
应激
中枢效应
兴奋、警觉、紧 张、焦虑
外周效应
肾上腺髓质兴奋
交感神经兴奋
去甲肾上腺素
肾上腺素
脑桥蓝斑的去甲肾上腺素能神经元
下丘脑室旁核神经元上的 α-肾上腺素能受体
CRH释放增多
启动HPA轴
3. 适应代偿意义
①刺激中枢神经系统的兴奋和警觉，以利机体协调 神经-内分泌反应； ②提高心输出量和血压：交感－肾上腺髓质兴奋使