增加药物溶解度的方法

答案

影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法

1.药物溶解度与分子结构药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作用的结果。若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力则药物溶解度小；反之，则溶解度大，即“相似相溶”。

氢键对药物溶解度影响较大。在极性溶剂中，如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键，则溶解度增大。如果药物分子形成分子内氢键，则在极性溶剂中的溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增大。

有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。将含碱性基团的药物如生物碱，加酸制成盐类，可增加在水中溶解度；将酸性药物加碱制成盐增加水中溶解度，如乙酸水杨酸制成钙盐在水中溶解度增大，且比钠盐稳定。

难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。如维生素K3不溶于水，分子中引入－SO3HNa则成为维生素K3亚硫酸氢钠，可制成注射剂。

2.溶剂化作用与水合作用药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，以至于阳离子周围保持有一层水。离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子的水合数目随离子半径增大而降低，这是由于半径增加，离子场减弱，水分子容易从中心离子脱离。一般单价阳离子结合４个水分子。药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。

3．粒子大小的影响对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大，而对于难溶性药物，粒子半径大于2000nm时粒径对溶解度无影响，但粒子大小在0.1～100nm时溶解度随粒径减小而增加。Ostwald-Freundlich方程是描述难溶性药物的溶解度与粒子大小的定量关系，是在－定温度下用热力学的方法导出。（见第二章第六节）。

4．温度的影响温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热ΔHs＞0，还是放热ΔHs＜0。当ΔHs＞0时，溶解度随温度升高而升高；如果ΔHs＜0时，溶解度随温度升高而降低。

5．pH值与同离子效应

（1）pH值的影响：多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类,这些药物在水中溶解度受pH值影响很大。

（2）同离子效应：若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低，这是由于同离子效应的影响。如许多盐酸盐类药物在0.9%氯化钠溶液中的溶解度比在水中低。

6．混合溶剂的影响混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。如洋地黄毒苷可溶于水和乙醇的混合溶剂中。药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的相加平均值，但也有高于相加平均值的。在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶（cosolvency），这种溶剂称为潜溶剂（cosolvent）。如苯巴比妥在90％乙醇中有最大溶解度。

潜溶剂提高药物溶解度的原因，一般认为是两种溶剂间发生氢键缔合，有利于药物溶解。另外，潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。如乙醇和水或丙二

醇和水组成的潜溶剂均降低了溶剂的介电常数，增加了对非解离药物的溶解度。一个好的潜溶剂的介电常数一般是25～80。

选用溶剂时，无论采用何种给药途径，必须考虑其毒性。如果是注射给药还要考虑生理活性、刺激性、溶血、降压、过敏等。常与水组成潜溶剂的有:乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。如醋酸去氢皮质酮注射液等，以水－丙二醇为溶剂。

7．添加物的影响

（1）加入助溶剂：助溶(hydrotropy)系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂）,可与药物形成络合物。如碘在水中溶解度为1:2950，如加适量的碘化钾，可明显增加碘在水中溶解度,能配成含碘5%的水溶液。碘化钾为助溶剂，增加碘溶解度的机理是KI与碘形成分子间的络合物KI3。

常用的助溶剂可分为两大类：一类是某些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等；另一类为酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。

助溶剂的助溶剂机理复杂，有些至今尚不清楚。因此，关于助溶剂的选择尚无明确的规律可循，一般只能根据药物性质，选用与其能形成水溶性络合物、复盐或缔合物的物质，它们可以被吸收或者在体液中能释放出药物，以便药物的吸收。常见难溶性药物及其应用的助溶剂见表9-4。

表9-4 常见的难溶性药物与其应用的助溶剂

药物助溶剂

碘碘化钾，聚乙烯吡咯烷酮

咖啡因苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸钠，枸橼酸钠，烟酰胺

可可豆碱水杨酸钠，苯甲酸钠，烟酰胺

茶碱二乙胺，其他脂肪族胺，烟酰胺，苯甲酸钠

盐酸奎宁乌拉坦，尿素

核黄素苯甲酸钠，水杨酸钠，烟酰胺，尿素，乙酰胺，乌拉坦安络血水杨酸钠，烟酰胺，乙酰胺

氢化可的松苯甲酸钠，邻、对、间羟苯甲酸钠，二乙胺，烟酰胺

链霉素蛋氨酸，甘草酸

红霉素乙酰琥珀酸酯，Vc

新霉素精氨酸

（2）加入增溶剂：增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂，被增溶的物质称为增溶质。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15～18。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。每1克增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。许多药物，如挥发油、脂溶性维生素、甾体激素类、生物碱、抗生素类等均可用此法增溶。

表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度，是表面活性剂在水中形成“胶束”的结果。由于胶束的内部与周围溶剂的介电常数不同，难溶性药物根据自身的化学性质，以不同方式与胶束相互作用，使药物分子分散在胶束中。例如非极性分子苯、甲苯等可溶解于胶束的非极性中心区；具有极性基团而