6疾病对临床用药的影响

引起胃排空增快的常见疾病

胃酸过多
十二指肠溃疡 甲状腺功能亢进 小肠憩室 焦虑、兴奋
有利于在小肠被动转 运的药物的吸收
不利于主动转运药物
的吸收
（一）消化道疾病
2、改变肠蠕动 肠蠕动使药物与肠粘膜接触面增大
——然而，肠蠕动过快，药物在肠道内停留时间缩
短，减少了药物的有效吸收时间，F下降
肝硬化时普萘洛尔血药浓度变化
普萘洛尔血浆浓 度（g/L）
肝硬化
正常
h
肝病对药物半衰期的影响
药物
对乙酰氨基酚 哌替啶 地西泮 氨茶碱 氢化可的松 林可霉素
给药途径
口服 静注 口服 口服 静注 静注
正常T1/2 (h)
2 3.37±0.82 32.7±8.9 1.4 1.63 3.42±0.14
病种

胆汁排泄药物的能力对肾脏有一定的补偿功能，即肾
功不全时，原从肾排泄的药物也可从胆汁排泄一部分。
第二节 疾病对药效学的影响

受体数目的改变
受体功能的改变（受体-效应机制） 受体后效应机制的改变


一、疾病引起受体数目的改变
受体
体内介导细胞信号的功能蛋白质，能识别微量化

学物质，并特异性与之结合，进而通过中介信息
（四）循环衰竭

① 心力衰竭→胃肠血流量↓ ，药物吸收↓
②周围循环衰竭，如：休克→皮下及肌肉血流量↓，
须静注给药
第一节 疾病对药动学的影响
二、疾病对药物分布的影响
血浆蛋白含量及与药物的结合能力
体内分布
体液pH 药物脂溶性
（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率

人体血浆中含60多种蛋白，其中3种蛋白与大多 数药物结合有关 α1酸性糖蛋白 脂蛋白

糖皮质激素可恢复β受体-腺苷酸环化酶-cAMPcAMP依赖性蛋白激酶系统功能，使cAMP含量 升高，哮喘得以缓解
（二）支气管哮喘

支气管哮喘，常用β 受体激动剂进行治疗

但长期使用β 受体激动药能引起支气管平滑肌上的受
体下调，使药物平喘作用减弱产生耐受 因此，治疗时，应用β 受体激动药（如沙丁醇胺）等 舒张支气管平滑肌，同时加用α 受体阻断药可得到良 好疗效
（三）心、肾衰竭改变药物分布

肾衰时血浆蛋白结合率降低的药物有：
苯巴比妥、硫喷妥、戊巴比妥、苯妥英、水杨 酸盐、保泰松、呋塞米、氯贝丁酯、华法林、 磺胺类等
（三）心、肾衰竭改变药物分布

心衰——组织血流量下降（肾脏血流量减少显著 (30%~50%)，其次是皮肤和肝脏等）——Vd减 小
第一节 疾病对药动学的影响
三、疾病对药物生物转化的影响
（一）肝脏疾病的影响

代谢器官——肝脏
一般来说, 药物代谢受影响的程度与肝病的严重程度
成正比

影响因素——肝药酶的数量及活性、肝血流量、肝细 胞对药物的摄取和排泄能力、有效肝细胞总数、门脉 血液的分流、胆道畅通与否
（一）肝脏疾病的影响
①多数药物生物转化↓（肝药酶↓，肝血流量↓ ）, t1/2↑→药效↑/毒性↑ ②有些药物在肝脏活化↓→疗效↓，如泼尼松 ③有些药物肝脏首过消除↓、生物利用度↑ 如：利多卡因、普萘洛尔、维拉帕米、水杨酸类、吗 啡、哌替啶等
尿液pH↑→弱酸性药物解离↑→重吸收↓→排泄↑
●肾浓缩功能↓： 尿流加速、尿液稀释→重吸收↓→药物排泄↑ ● 肾功不全： 有些药物活性产物蓄积→毒性, 如磺酰脲类、哌替啶等
2、肝脏疾病的影响

肝功减退→肝细胞对药物的贮存、分泌能力↓→药物
经胆汁排泄↓，如地高辛、红霉素、利福平等。

胆道疾患影响药物从胆汁中排泄
肝硬化 急性病毒性肝 炎、肝硬化 急性病毒性肝 炎 肝硬化 肝硬化 酒精性肝硬化
病态T1/2 (h)
3.3 6.99±2.74 7.04±0.92 74.5±27.5 6.7 5.33 4.46±0.93
（二）肾脏疾病的影响
肾脏也存在P450酶系，是仅次于肝脏的代谢器官，代谢
能力为肝的15%，如水杨酸盐、胆碱、吗啡、儿茶酚胺、5羟色胺、苯乙胺及胰岛素等皆可在肾小管代谢。

门脉吻合或肝内血管之间形成侧支循环—— 首过 效应↓生物利用度↑
（三）肾衰竭

1、消化功能紊乱——如腹泻、呕吐，肠粘膜水肿， 减少药物吸收；胃内氨含量增高，pH升高——弱酸性 药物胃内吸收降低

2、低蛋白血症，血中游离药物浓度↑ 3、脱盐、脱水——肌肉和肠壁血流量↓，被动转运药 物量减少

4、肾脏转化功能↓→VitD（25-（OH）-VitD3——1， 25（OH）-VitD3）活化障碍→钙吸收↓

心衰——肝肾血流量↓——利多卡因的清除率减少50％ 甲状腺功能亢进时，代谢加速；功能低下时，代谢减慢
第一节 疾病对药动学的影响
四、疾病对药物排泄的影响

药物可经肾脏、胆道、乳腺、肠液、唾液、汗腺 或泪腺等处排出 肾脏途径最为重要

1、肾脏疾病的影响
（1）肾小球滤过率的改变——主要经肾排泄的药物，半衰 期延长，易在体内蓄积

β受体数目↓，α受体功能突出，气管收缩，诱发哮喘 β受体与腺苷酸环化酶（AC）偶联有缺陷，体内环腺 苷酸 （cAMP）含量降低，使α受体的功能相对占优
势

腺苷酸环化酶（AC）能够将ATP转变成环腺苷酸
cAMP，引起细胞的信号应答 。
（二）支气管哮喘

大多儿茶酚胺类激素（如肾上腺素）都是通过这 一信息传递而发挥作用的
放大系统，触发后续的生物效应。
受体
位于靶细胞细胞膜上：如胆碱受体、肾上腺素受 体、组胺受体 位于胞浆内：如肾上腺皮质激素受体、性激素受 体 位于细胞核内：如甲状腺素的一部分受体
受体的调节

很多因素（生理、病理、药理）会导致受体数目、 亲和力、效应发生改变

受体调节（向上、向下）是维持机体内环境稳定的 重要因素

一般来说，受体数目的变化与周围生物活性物质的 浓度或作用之间呈负相关
配体——能与受体特异性结合的物质
内源性配体——神经递质（乙酰胆碱、多巴胺、NA） 激素（皮质激素、胰岛素） 自身活性物质（5-羟色胺、组胺、前列腺素） 外源性配体——药物
一、疾病引起受体数目的改变
（一）高血压

受交感神经、肾素-血管紧张素、血容量调节 内源性儿茶酚胺和肾素浓度对临床用药影响大
受 体 后 机 制
三、 疾病状态下的临床用药原则
第一节 疾病对药动学的影响
一、疾病对药物吸收的影响 （一）消化道疾病
1、改变胃排空时间 小肠是大多数药物吸收的主要
部位，胃排空时间的改变影响药物在小肠吸收
引起胃排空延迟的常见疾病
偏头痛、 帕金森

抑郁症，神经性厌食
术后 糖尿病 甲状腺机能减退

【表现为：组织或细胞对激动剂的敏感性和反应性下降，
出现脱敏或耐受现象 】
一、疾病引起受体数目的改变
（一）高血压——β受体下调(down regulation)

普萘洛尔对高内源性儿茶酚胺（内源性配体）患者减
慢心律作用明显

在涉及应用内源性配体的受体拮抗剂时必须考虑内源 性配体的浓度对体内受体的影响，用药剂量要加以调 整
去甲肾上腺素NA、肾上腺素AD、多巴胺DA
一、疾病引起受体数目的改变
（一）高血压——β受体下调(down regulation)

心血管系统内源性儿茶酚胺增高，交感神经活性增强， β受体长期暴露于高浓度儿茶酚胺递质（NA、AD）中， 致使受体下调

【受体周围生物活性物质浓度过高或长期使用某种激动 剂后，可使受体数目下调（负相关）】

碱性载体——有机碱
肾病酸中毒→内源性酸性产物竞争抑制酸性药物的排泌。 有机酸类利尿剂须经主动分泌进入肾小管发挥作用，故尿 毒症病人应用利尿剂必须加大剂量。

1、肾脏疾病的影响
（3）肾小管重吸收(简单扩散)功能的改变——尿液pH ●肾小管性酸中毒： 尿液pH↓→弱碱性药物解离↑→重吸收↓→排泄↑ ●低钾碱血症：

白蛋白减少——药物与血浆蛋白结合率下降 血浆中脂肪酸、尿素、胆红素等蓄积 使药物与血浆蛋白结合率下降

血中游离型药物浓度增加
（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率

低蛋白血症的患者，应用高蛋白结合率的药物时，由于
游离型药物浓度的增加，易发生不良反应（如甲苯磺丁
脲、华法林、洋地黄毒苷）

应从小剂量开始，并加强监护
如：急性肠炎伴有腹痛、腹泻——地高辛、诺氟沙
星的吸收减少
（一）消化道疾病 3、改变胃肠道分泌功能

胆汁分泌缺乏/减少——脂肪消化受阻，导致脂肪 泻以及一些高脂溶性药物的吸收减少

胃酸分泌缺乏/减少——弱酸、弱碱性药物的吸收
均受到影响
（二）肝脏疾病

门脉高压伴有小肠粘膜水肿或结肠异常——减慢 药物在肠道内的吸收速率

对CNS抑制剂敏感性增高 镇静催眠药、镇痛药、麻醉药——敏感性↑—— 诱发肝性脑病
二、疾病引起受体敏感性的改变
（一）肝脏疾病

常量的氯丙嗪、地西泮 ——木僵，脑电波减慢。
氯丙嗪——脑内浓度> 血浆浓度 地西泮——脂溶性高、t1/2长、代谢产物具 相似活性且t1/2更长


或可加用适当糖皮质激素
一、疾病引起受体数目的改变
（二）支气管哮喘

患者，女，36岁，被诊断患有支气管哮喘，间歇
发作，使用沙丁胺醇雾化治疗，一段时间后患者
感觉平喘效果欠佳，医生建议加用倍氯米松雾化
治疗

试分析引起沙丁胺醇疗效下降的可能原因及加用
倍氯米松改善疗效的机制
一、疾病引起受体数目的改变
（三）糖尿病的胰岛素抵抗情况
与大多碱性和中性药物结合
白蛋白——与大多酸性药物结合
（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率
引起血浆蛋白减少的因素
蛋白质摄入不足或吸收障碍
蛋白质消耗过多 （失血、严重烧伤、恶
性肿瘤、肾病综合征）
蛋白质合成障碍（肝脏疾病）
（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率

慢性肝功不全、慢性肾衰、肾病综合征、营养不良、 心力衰竭、术后

急性肾小球肾炎、肾脏缺血——滤过率降低，排泄减慢 （如地高辛、普鲁卡因胺、利尿药、抗生素）

肾病综合征——蛋白丢失，游离型药物增加，经肾小球滤 过排除的速度加快
——肾小球滤过膜完整性破坏，结合型、游离
型均可滤过
1、肾脏疾病的影响
（2）肾小管分泌功能的改变

主动过程 酸性载体——有机酸（头孢菌素、噻嗪类利尿药、磺胺类、 丙磺舒、水杨酸盐、青霉素、呋塞米）

低蛋白血症患者，血中游离型药物浓度较高，将扩散到 组织中的药量增加，血液中总药物浓度降低，不利于菌 血症、败血症的治疗
（二）疾病改变血液pH值

血液pH7.4


血液中含：碳酸氢盐、血红蛋白、血浆蛋白等
酸血症，碱血症
药物血浆蛋白结合率受pH影响
血浆pH值变化可影响弱酸弱碱药物的解离度，改变药 物脂溶性，进而影响扩散分布 如：肾病伴酸中毒时，酸性药物（水杨酸、苯巴比妥） 易分布进入中枢组织，毒性增加
肾功不全——氧化代谢加速——如：苯妥英钠
还原、水解、乙酰化↓——生物转化障碍——如：胰岛素的
水解；水杨酸、异烟肼的乙酰化；氢化可的松的还原反应
（三）其他疾病的影响

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肺部疾病的影响
呼吸系统的疾病——泼尼松龙肝代谢↑，半衰期↓；
慢性哮喘——甲苯磺丁脲代谢↑ 急性肺水肿伴有严重呼吸功能不全——肝内供血↓——茶 碱——肝内代谢↓ ，半衰期↑
内源性配体浓度过高时 病情好转，配体浓度降低 拮抗剂用量↑ 拮抗剂用量↓
一、疾病引起受体数目的改变
（一）高血压

高肾素型高血压——沙拉新（部分激动剂） 1）具有微弱的血管紧张素Ⅱ受体激动作用；2）竞 争性拮抗血管紧张素Ⅱ的作用

因此，沙拉新对低肾素水平高血压无效甚至有升压 的危险
（二）支气管哮喘
（三）心、肾衰竭改变药物分布

肾功能衰竭患者——体内酸性药物的蛋白结合率明显降
低

原因：1）自尿中丢失大量蛋白质 2）氨基酸在小肠的吸收受阻，蛋白合成减少 3）白蛋白结构改变 4）代谢异常，代谢产物排泄减少，使脂肪酸、芳 香酸、肽类等物质积聚体内，与药物竞争血浆蛋白结合
位点 球蛋白比例 ↑, 与球蛋白结合的药物结合量↑(如奎尼丁)

胰岛素抵抗——指糖尿病患者每日应用超过200IU的 胰岛素，没有出现明显的降糖效应


胰岛素受体下调——胰岛素浓度较高所致
急性胰岛素抵抗——并发症引起

慢性胰岛素抵抗——抗体、内源性递质
二、疾病引起受体敏感性的改变
（一）肝脏疾病

体内氨、甲硫醇、短链脂肪酸等代谢异常—— 脑代谢异常——脑神经细胞敏感性↑
不同疾病状态下的临床用药
西安医学院
药剂教研室
药物因素（剂量、剂型、给药途径、给
影响药物作 用的因素
机体因素
药次数） 生理因素
遗传因素
药物相互作用 病理因素 药效学 药动学
主要内容
一、 疾病对药动学的影响
吸 分 代 排 收 布 谢 泄 受 体 数 量 配 体 数 量
二、 疾病对药效学的影响
受 体 效 应