关于干细胞关节腔内注射修复软骨损伤的研究与进展

关于干细胞关节腔内注射修复软骨损伤的研究与进展

发表时间：2014-07-14T15:31:35.843Z 来源：《中外健康文摘》2014年第6期供稿作者：李治1 毕平2 刘伟1 赵伟1 杨立枫1

[导读] 在再生医学领域中，骨和软骨组织损伤残疾修复以及治疗则是研究的重点。

李治1 毕平2 刘伟1 赵伟1 杨立枫1

(1沈阳医学院附属中心医院 110024;2沈阳医学院附属第二医院 110023)

【摘要】在人体中，关节软骨则是覆盖在关节表面上，其能够承受一定的压力，并减少摩擦，有效地维持关节的正常功能和运动[1]。对于成熟的关节软骨来说，其抵御疾病和损伤的能力较差，并且在发生关节软骨损伤之后则难以进行有效的修复，进而引起一系列的紊乱情况发生，使得患者受损的面积不断增加。如果不对患者进行及时的治疗，则会导致患者发展为骨关节炎(OA)[2]。OA给患者的生活带来极大的影响，并且还会给社会和家庭等带来一定的负担。对于膝关节OA症状来说，患者早期受损的组织为关节软骨，然而当患者发生软骨损伤时则会加速患者OA的发展。因此，在临床上对OA患者治疗主要是对患者进行关节软骨保护和修复。临床上，对软骨损伤患者采用干细胞关节腔内注射修复治疗，具有非常好的治疗效果。详细如下综述。

【关键词】干细胞关节腔内注射软骨损伤修复研究

【中图分类号】R683 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2014）06-0276-02

在再生医学领域中，骨和软骨组织损伤残疾修复以及治疗则是研究的重点。采用间充质干细胞，其具有软骨和向骨等间质组织来源细胞分化能力，同时还具有非常好的免疫调节效果[1]。所以临床上采用间充质干细胞用于软骨修复等具有十分高的临床应用价值。然而软骨损伤则是一种常见性的关节内损伤症状，目前可以采用手术方式治疗，但是则可能会导致患者发生关节软骨发生退行性病变等。近年来，采用间充质干细胞注射修复软骨损伤，同时对患者损伤小，并且能有效地促进患者软骨细胞的再生，现如下综述。

1 软骨损伤现状

关节软骨的细胞外基质(ECM)主要由水及胶原和蛋白多糖聚合体形成的大分子支架组成[2]。胶原形成组织形态及张力强度，水和蛋白多糖聚合体相互作用形成抗压强度、弹性，可能还有韧性[3]。关节表面的负荷引起关节软骨内ECM中的液体流动，从而吸收和分散软骨下骨负荷。当负荷逐渐增加时，液体流动使软骨变形而减少基质中大分子支架的负荷[4]。若负荷增加太快，液体不能及时流动使软骨变形，大分子支架将承受较大负荷，如关节表面的突然碰撞和研磨。当负荷足够大，超出软骨吸收和分散负荷的能力时，就会引起基质大分子支架碎裂，细胞受损[5]。在活体上，有意识或无意识的，缓慢或突然的运动传达到关节表面的力是不同的。缓慢运动时，肌肉收缩吸收了大部分能量并使关节稳定;突然的无意识的运动则使肌肉来不及收缩吸收能量并使关节稳定，关节表面会承受较大的力[6]。

在临床骨科中，因关节疾病和创伤而引起患者发生全层关节软骨缺损是一种常见性的疾病[7]。关节软骨主要是一种高分化组织，同时软骨细胞是其唯一细胞成分[8]。在临床上，软骨损伤修复则是一个十分困难的问题。因干细胞具有多向分化潜能和高增殖特性，取材容易，组织相容性好，表型稳定等优点，将干细胞进行关节腔内注射，修复软骨损伤成为目前的研究热点。

2 关节腔内注射干细胞种类

干细胞可分为三种类型。一类是全能干细胞，来源于胚胎内细胞团细胞或早期胚胎原始生殖的胚胎生殖细胞。如胚胎干细胞[9-10]，可分化形成机体所有细胞类型。第二类是多能干细胞，可以产生两种以上不同类型的分化细胞。比如人胎盘来源间充质干细胞、人脐带间充质干细胞以及人羊膜间充质干细胞等，由于其取材简单，方便，不涉及伦理问题，是目前的研究热点，如徐友高研究发现，BMSCs关节腔内移植能有效治疗骨关节炎，可修复软骨损伤。第三类是专能干细胞，只能分化为单一类型的分化细胞，存在于成年组织中，如神经干细胞、肌肉干细胞、表皮干细胞和软骨细胞等。近年来，许多报道认为成体干细胞可以分化为不相关的细胞类型，提出成体干细胞的分化具有可塑性。

3 关节腔内注射干细胞结果

临床和基础科学研究表明人工基质、生长因子、软骨膜、骨膜、软骨细胞、间叶干细胞移植能刺激软骨、骨软骨缺损的关节软骨组织形成。而且大量研究表明，间充质干细胞直接注射到关节腔内后，可以迁移至损伤部位，直接参与组织修复，并且通过旁分泌途径诱导宿主的修补反应，替换损伤组织。但是，干细胞归巢的具体机制目前尚未完全明了，可能是由于损伤的软骨处会产生某些趋化因子，可促进干细胞的定向移动，如基质细胞衍生因子1、白细胞介素α、血小板转化生长因子、转化生长因子β和单核细胞趋化蛋白1等。目前间充质干细胞治疗软骨损伤的数据主要来源于动物实验，临床上间充质干细胞治疗软骨损伤仍处于临床实验阶段，方法是在注射间充质干细胞后一周及两周时再注射血小板溶解产物及地塞米松。实验前后MRI结果比较显示半月板的体积增大，患者主述疼痛减轻，膝关节活动范围增大。该试验证明了关节腔内注射间充质干细胞的治疗方法可能也使用于人类，然而间充质干细胞治疗人软骨损伤仍处于早期临床试验阶段，确切的治疗效果需要大规模随机临床实验的开展和更深入的研究。

4 展望

干细胞注射具有营养、抗炎及免疫抑制等作用。许多动物模型研究和临床研究显示，将干细胞直接注射至关节腔内治疗OA可明显修复关节软骨，并延缓OA进展。经基因修饰的干细胞注射入关节腔内可起到抗炎和抗基质降解作用，转导的干细胞在关节腔内可释放治疗蛋白并作用于软骨损失部位，为晚期OA治疗提供可能。然而，上述实验研究和临床应用研究中遇到的问题，尚需进一步研究解决。利用干细胞技术可能成为新的治疗膝关节软骨损伤方法，优点在于干细胞容易获取，来源广泛，自体干细胞不引起免疫排斥，并且可以定向移植于所需部位。如果此研究在人膝关节软骨损伤获得成功，将为软骨损伤的治疗提供一条新的思路。

鉴于干细胞修复关节软骨动物在体实验的成功，国外有学者进行了MSCs人体移植的实验。例如应用经皮移植来自于患者髂嵴的自体MSCs治疗退行性膝关节病变患者，患者接受治疗24周后，MRI检测到软骨和半月板生长，而且关节运动幅度增加，改进的VAS疼痛评分降低。另有研究将自体骨髓培养的MSCs体外扩增后，混合胶原凝胶，移植入膝关节软骨缺损处，并且自体骨膜覆盖，42周后在移植组创面为透明质酸软骨样组织覆盖。关节镜检查和组织学评分均优于对照组。对软骨损伤患者采用干细胞关节腔内注射修复治疗，有效地改善患者的症状，减轻患者的痛苦，有效地缓解患者的疼痛，并且发生的不良反应少，值得在临床上进行推广和应用。

综上所述，由于干细胞具有高增殖性以及多向分化潜能，容易取材，表型稳定，免疫源性低等优点，近期还发现有抗炎、营养、抗免疫的特性，使其成为治疗软骨损伤的研究热点。但如果将其广泛应用于临床仍还有许多问题亟待解决。比如种子细胞的选择和保存；新生