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非配体依赖的 ER活跃
导致部分 内分泌耐药
增强肿瘤 转移能力
文中提到：氟维司群是对抗ER相关内分泌耐药的治疗选择
Jeselsohn R, et al.Nat Rev Clin Oncol. 2015 Jun 30. doi: 10.1038/nrclinonc.2015.117.
依西美坦 25 mg/d +
Bray F, et al. Lancet Oncol 2012; 13(8):790-801M. DSS=Metastatic disease-specific survival，转移性疾病特异性生存 Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90G. ueth Uwe,et al. Oncology.2009,76:247-253. Khanfir A, et al. Rep Pract Oncol Radiother. 2013 Feb 14;18(3):127-32. Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.
晚期乳腺癌一线治疗策略优化
晚期乳腺癌诊治现状
优化晚期乳腺癌一线治疗策略
• 内分泌治疗 or 化疗？ • 联合化疗 or 单药化疗？
全程管理下晚期乳腺癌一线序贯维持治疗策略
• 传统治疗模式 or 维持治疗模式？
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤 全球全年新诊断：1,383,500例患者；死亡：458,400例患者 中国乳腺癌2008年新诊断：169452例；死亡：44908例
Villarreal-Garza C, et al. Ann Oncol 2012; 23:2526-2535.
研究显示：在接受AI治疗的晚期ER阳性乳腺癌中，约20%-50%ER基因存在 获得性ESR1突变
ER的LBD突变是相当一部分患者获得性内分泌耐药的原因
ESR1突变
簇集在 “ER配体结合域”
Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2014 Oct;25(10):1871-88.
• MBC的治疗是姑息 性的，目标在于维 持/改善生活质量， 延长生存。
晚期乳腺癌诊治现状
优化晚期乳腺癌一线治疗策略
• 内分泌治疗 or 化疗？ • 联合化疗 or 单药化疗？
全程管理下晚期乳腺癌一线序贯维持治疗策略
Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.
100
HR = 0.43 (95% CI: 0.35–0.54) 80
Log rank P 值 = 1.4 x 10 -15
60
EVE + EXE: 6.9个月
PBO + EXE: 2.8个月
40
事件发生率 (%)
6-10%的乳腺癌患者诊断时为晚期乳腺癌 接受辅助治疗的早期患者中30%-40%会发展为晚期乳腺癌
根据预后因素，最多30%的淋巴结阴性和70%的淋巴结阳性患者会复发 近20年来不断涌现的新药对转移性乳腺癌的生存改善起到重要作用
1998-2006年转移性乳腺癌中位MDSS 21个月 1990-1997转移性乳腺癌中位MDSS 16个月
进一步改善生存是目标
累积生存率
1995-2000 1990-1994 1985-1989
1980-1984 1974-1979
复发后生存时间（月）
Sharon H, et al. Cancer 2004; 100: 44 –52.
n=105
n=185 n=236 n=215 n=93
延长生存，改善生活质量
SAI+依维莫司
SAI
孕激素
雌激素
ER
生长因子
P ER
生长因子受体
Βιβλιοθήκη Baidu
IRS1/2
血浆细胞膜 细胞浆
Ras
Pi3K
PTEN
Raf
AkT
mTOR2
Mek
mTOR1 依维莫司
Erk
S6K1
4E-BP1 Eif4E-F-G
PPPP
ER ER
ER靶向基因转录
核
乳腺癌内分泌治疗主要通过ER/PR起作用 ER信号通路和其他信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药的重要原因 因此，阻断和ER有crosstalk的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案 Pi3k- Akt – mTOR是其中的一条重要通路
绝经后激素受体 阳性、HER2阴性
依维莫司 10 mg/d (n = 485)
晚期乳腺癌 既往非甾体类AI
R 2:1
治疗后进展* (n=724)
依西美坦 25 mg/d + 安慰剂
治疗直至 疾病进展 或出现不可 耐受的毒性
分层因素：
(n = 239)
既往内分泌治疗的
敏感程度 内脏转移与否
• 主要终点：PFS (研究者评估) • 次要终点：ORR、OS、CBR、安全性
中度负担
轻度负担或无
中度
轻微或无
一线治疗
内分泌治疗
人群
ER阳性，疾病发展缓慢、 无内脏转移或无症状的内脏转移
辅助AI治疗失败后的选择？ 辅助TAM治疗失败后的选择？ 初诊晚期乳腺癌患者的治疗选择？
辅助治疗 一 线治疗 二线治疗
NSAI
SAI+依维莫司
SAI
他莫昔芬
氟维司群 500
他莫昔芬
氟维司群 500
20
依维莫司 + 依西美坦 (E/N=202/485)
0
安慰剂 + 依西美坦 (E/N=157/239)
0
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
处危险患者数：
时间(周)
依维莫司
458 398 294 212 144 108 75 51 34 18 8
• 传统治疗模式 or 维持治疗模式？
化疗 vs. 内分泌治疗
一线治疗
内分泌治疗
化疗
人群
ER阳性性，疾病发展缓慢、 无内脏转移或无症状的内脏转移
疾病进展迅速、 伴有症状的内脏转移 可能对内分泌治疗无效
ER阴性
原发性耐药
继发性耐药
辅助内分泌
晚期一线内分泌
原发性耐药
2年内复发
PD＜6个月内
继发性（获得性） 2年后或辅助治疗结
耐药
束后1年内复发
PD＞6个月
Cardoso F et al, The Breast 23:489 – 502, 2014, and Ann Oncol 2014
无病间期 内脏转移 症状
化疗更好
< 1年 较大负担 (内脏危机)
严重
不确定
内分泌治疗更好
1-2年
骨转移 软组织转移 无症状内脏转移
> 2年
导致部分 内分泌耐药
增强肿瘤 转移能力
文中提到：氟维司群是对抗ER相关内分泌耐药的治疗选择
Jeselsohn R, et al.Nat Rev Clin Oncol. 2015 Jun 30. doi: 10.1038/nrclinonc.2015.117.
依西美坦 25 mg/d +
Bray F, et al. Lancet Oncol 2012; 13(8):790-801M. DSS=Metastatic disease-specific survival，转移性疾病特异性生存 Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90G. ueth Uwe,et al. Oncology.2009,76:247-253. Khanfir A, et al. Rep Pract Oncol Radiother. 2013 Feb 14;18(3):127-32. Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.
晚期乳腺癌一线治疗策略优化
晚期乳腺癌诊治现状
优化晚期乳腺癌一线治疗策略
• 内分泌治疗 or 化疗？ • 联合化疗 or 单药化疗？
全程管理下晚期乳腺癌一线序贯维持治疗策略
• 传统治疗模式 or 维持治疗模式？
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤 全球全年新诊断：1,383,500例患者；死亡：458,400例患者 中国乳腺癌2008年新诊断：169452例；死亡：44908例
Villarreal-Garza C, et al. Ann Oncol 2012; 23:2526-2535.
研究显示：在接受AI治疗的晚期ER阳性乳腺癌中，约20%-50%ER基因存在 获得性ESR1突变
ER的LBD突变是相当一部分患者获得性内分泌耐药的原因
ESR1突变
簇集在 “ER配体结合域”
Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2014 Oct;25(10):1871-88.
• MBC的治疗是姑息 性的，目标在于维 持/改善生活质量， 延长生存。
晚期乳腺癌诊治现状
优化晚期乳腺癌一线治疗策略
• 内分泌治疗 or 化疗？ • 联合化疗 or 单药化疗？
全程管理下晚期乳腺癌一线序贯维持治疗策略
Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.
100
HR = 0.43 (95% CI: 0.35–0.54) 80
Log rank P 值 = 1.4 x 10 -15
60
EVE + EXE: 6.9个月
PBO + EXE: 2.8个月
40
事件发生率 (%)
6-10%的乳腺癌患者诊断时为晚期乳腺癌 接受辅助治疗的早期患者中30%-40%会发展为晚期乳腺癌
根据预后因素，最多30%的淋巴结阴性和70%的淋巴结阳性患者会复发 近20年来不断涌现的新药对转移性乳腺癌的生存改善起到重要作用
1998-2006年转移性乳腺癌中位MDSS 21个月 1990-1997转移性乳腺癌中位MDSS 16个月
进一步改善生存是目标
累积生存率
1995-2000 1990-1994 1985-1989
1980-1984 1974-1979
复发后生存时间（月）
Sharon H, et al. Cancer 2004; 100: 44 –52.
n=105
n=185 n=236 n=215 n=93
延长生存，改善生活质量
SAI+依维莫司
SAI
孕激素
雌激素
ER
生长因子
P ER
生长因子受体
Βιβλιοθήκη Baidu
IRS1/2
血浆细胞膜 细胞浆
Ras
Pi3K
PTEN
Raf
AkT
mTOR2
Mek
mTOR1 依维莫司
Erk
S6K1
4E-BP1 Eif4E-F-G
PPPP
ER ER
ER靶向基因转录
核
乳腺癌内分泌治疗主要通过ER/PR起作用 ER信号通路和其他信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药的重要原因 因此，阻断和ER有crosstalk的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案 Pi3k- Akt – mTOR是其中的一条重要通路
绝经后激素受体 阳性、HER2阴性
依维莫司 10 mg/d (n = 485)
晚期乳腺癌 既往非甾体类AI
R 2:1
治疗后进展* (n=724)
依西美坦 25 mg/d + 安慰剂
治疗直至 疾病进展 或出现不可 耐受的毒性
分层因素：
(n = 239)
既往内分泌治疗的
敏感程度 内脏转移与否
• 主要终点：PFS (研究者评估) • 次要终点：ORR、OS、CBR、安全性
中度负担
轻度负担或无
中度
轻微或无
一线治疗
内分泌治疗
人群
ER阳性，疾病发展缓慢、 无内脏转移或无症状的内脏转移
辅助AI治疗失败后的选择？ 辅助TAM治疗失败后的选择？ 初诊晚期乳腺癌患者的治疗选择？
辅助治疗 一 线治疗 二线治疗
NSAI
SAI+依维莫司
SAI
他莫昔芬
氟维司群 500
他莫昔芬
氟维司群 500
20
依维莫司 + 依西美坦 (E/N=202/485)
0
安慰剂 + 依西美坦 (E/N=157/239)
0
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
处危险患者数：
时间(周)
依维莫司
458 398 294 212 144 108 75 51 34 18 8
• 传统治疗模式 or 维持治疗模式？
化疗 vs. 内分泌治疗
一线治疗
内分泌治疗
化疗
人群
ER阳性性，疾病发展缓慢、 无内脏转移或无症状的内脏转移
疾病进展迅速、 伴有症状的内脏转移 可能对内分泌治疗无效
ER阴性
原发性耐药
继发性耐药
辅助内分泌
晚期一线内分泌
原发性耐药
2年内复发
PD＜6个月内
继发性（获得性） 2年后或辅助治疗结
耐药
束后1年内复发
PD＞6个月
Cardoso F et al, The Breast 23:489 – 502, 2014, and Ann Oncol 2014
无病间期 内脏转移 症状
化疗更好
< 1年 较大负担 (内脏危机)
严重
不确定
内分泌治疗更好
1-2年
骨转移 软组织转移 无症状内脏转移
> 2年