阿帕替尼不良反应机制处理

预防与监测：
阿帕替尼相关高血压多在服 药后2周左右出现，密切监测
1级
高血压前期（收缩压120139mmHg，舒张压8089mmHg）。无须进行干预 反复或持续性（≧24小时）有症 状的收缩压血压增高＞ 20mmHg，或以前血压处于正 常范围，但本次测量血压＞ 140/90mmHg。可以使用一种 抗高血压药物进行治疗 ≧160/100mmHg，需要一种以 上抗高血压药物或比以前更高强 度的治疗 危及生命(例如高血压危象)
整体不良反应分级的处理 必须明确的将2级和3级的不良反应进行区别
低级反应（1、2级）：可耐受且易控制
出现严重不良反应（3、4级），应立即停止相关治疗 当严重不良反应缓解或降至1级以下时，应适当减低 药物剂量重新开始治疗 对有多种并发症的老年患者更应密切关注治疗性相关 不良反应的发生情况
心脏毒性：窦性心动过速、心律失常、充血性心肌病等 肺毒性：间质性肺炎和肺纤维化等
神经系统毒性：感觉异常、感觉障碍、躁动、抑郁、嗜睡等
过敏反应：皮疹、瘙痒、血管性水肿, 支气管痉挛, 低血压等 其他毒性：皮肤毒性反应如皮疹、手足综合症；栓塞性静脉炎
化疗药物不良反应的处理.中国医刊.2008年第43卷第4期. Evaluation and analysis of drug-use in hospitals of China 2007 Vol.7 No1
10.0% 9.0% 8.0% 7.0% 6.0% 5.0% 4.0% 3.0% 2.0% 1.0% 0.0% 高血压 出血 4.5% 3.4% 3.4% 2.3%
阿帕替尼 Ramucirumab 贝伐单抗
7.6%
6.2%
药物暴露及剂量调整
阿帕替尼不良事件和剂量调整多发生在第2，3周期
阿帕替尼
患者高血压发展与恶化的情
况 高血压患者在开始阿帕替尼 治疗前，血压应得到适当控 制（＜150/100mmHg），但 不推荐使用预防性降压治疗 4级 3级 2级
高血压的处理：降压治疗
大部分高血压可通过口服抗高血压药充分控制，但应根据患者临床 情况选择和调整降压药物的使用 如：血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI：如福辛普利10mg qd；贝那 普利10mg qd 等）、血管紧张素2受体拮抗剂（ARB：如氯沙坦 50mg qd、缬沙坦80mg qd 等）、利尿剂（如双氢克尿噻等）、 β 受体阻滞剂（如美托洛尔等） 不建议使用利尿剂 如果患者存在蛋白尿、慢性肾功能不全或代谢综合征，应给予ACEI 或ARB；接受CYP450抑制剂治疗的患者不宜选择非二氢吡啶类钙离 子拮抗剂（维拉帕米及地尔硫卓 ）
暂停用药；如恢复用药后再次出现≥2级的手足综合征，可 下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药
中医药治疗
荆防四物汤加减， 并配合自拟皮肤外洗方， 常获良效。 加味荆防四物汤： 荆芥 10 g、 防风 10 g、 生地黄 20 g、 赤芍 10 g、 当归 10 g、川芎 10 g、白鲜皮 15 g、 紫草 10 g、 蝉蜕 10 g、 甘草 6 g。 每日一剂，水煎服。 皮肤外洗方： 银花藤 30 g、 野菊花 15 g、紫花地丁 30 g、 蚤休 30 g、 五倍子 15 g、地肤子15 g、 牡丹皮 30 g、 赤芍 30 g， 煎取 1 000 mL， 局部皮肤外洗， 每日 2 次。
抗肿瘤药物常见不良反应
阿帕替尼安全性数据简介
阿帕替尼不良反应及处理方法
阿帕替尼高度选择性竞争细胞内 VEGFR-2的ATP结合位点
阿帕替尼作用机制示意图
Ferrara N,et al. Nature.2005 Dec 15;438(7070):967-74
阿帕替尼不良反应
不良事件组间差异不显著
36% 35% 55%
3% 10% 67% 37% 40% 5%
14.9% 51.6%
7.3% 24.8% 29.0% 28.7%
15.0% 34.7%
10.9% 21.8% 40.4% 27.3%
3% 41% 79%
0.6% 60% 65% 45% 30% 45%
高血压与出血的发生率与同类相当
发生率
ACEI/ARB药物干预 监测24h尿常规和尿蛋白定量 同剂量继续服用阿帕替尼
2级
蛋白尿分级及处理
等级
表现
处理建议 暂停用药
药物干预
密切监测24h尿蛋白定量
24小时尿 ①24h尿蛋白定量<2.0g后，原剂量服用阿帕替尼 3级 蛋白定量 ②若再次出现3级蛋白尿，需再次暂停用药至24h ≧3.5g 尿蛋白定量<2.0g，下调一个剂量服用阿帕替尼 ③第3次出现3级蛋白尿，需再下调一个剂量服用 阿帕替尼
抑制VEGFR(2)的抗 体
例如：阿帕替尼
Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005; 438:967-974.
抗VEGFR药物不良反应发生机制
伤口愈合不良
高血压
动脉血栓
心衰
蛋白尿
抗血管生成药物的主要不良反应
高血压
蛋白尿 手足综合症
出血倾向
主要内容
1 2 3
高血压时阿帕替尼如何选择？
1级 ：限盐(<10g/d)、脂肪，戒烟、不过量饮酒；监测血压， 继续服用阿帕替尼
2级： 逐步口服降压治疗，长期控制稳定后逐渐减量，不得 随意停药；监测血压，继续服用阿帕替尼 3级 ：联用2种降压药、限盐(<5g/d)，暂停用阿帕替尼并监 测血压，如血压可控，可降低剂量服用 4级： 积极处理高血压，永久停药
1级：轻度，无症状或轻度症状，不需要治疗 2级：中度 ，最小的、局部的或侵入性治疗指征；年 龄相关的工具性日常生活活动受限（做饭、买物、使 用电话、理财等） 3级： 重度或医学事件但不立即危及生命；住院或延 长住院时间；致残；自立性生活活动受限（洗澡穿衣
脱衣、进食、入厕、服药等）。
4级： 危及生Hale Waihona Puke Baidu，需紧急治疗。 5级：死亡
蛋白尿
蛋白尿发生机制
机制：尚未完全阐明
有研究认为VEGF-VEGFR信号传导通路调节肾小球血管通透性，
蛋白尿的发生可能与抗VEGF治疗后引起的肾小球滤过屏障损伤 有关 VEGF由足突细胞产生，通过VEGFR-2作用于内皮细胞，对于维 持正常的滤过功能有重要作用；VEGF抑制后引起内皮细胞肿胀、 脱落和足细胞功能异常，同时还可以形成血栓性微血管病，导致 正常滤过功能丧失，最终蛋白尿发生。 肾小管上皮细胞内所含的蛋白水解酶丢失，引起肾小管功能障碍， 重吸收能力降低
蛋白尿监测
预防与监测：
蛋白尿多在服药后3周左右出现，一般为无症
状蛋白尿，3级以上较少见
密切监测尿常规（最初2个月内，每2周检查1
次；之后每4周检查1次）、肾功能，肾功能不
全3期或以上患者慎用
蛋白尿分级及处理
等级 表现 1级 处理建议
蛋白尿（ + ）或 24 同剂量继续治疗，根据临床提 小时尿蛋白定量 示监测 <1.0g 尿蛋白（++）或 24小时尿蛋白定 量1.0g～3.4g
湿、含有羊毛脂或尿素成分的护肤品
手足皮肤反应常规处理
一般治疗：加强皮肤护理，避免继发感染 避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂 对症治疗：局部使用含尿素，皮质类固醇软膏 或润滑剂，必要时使用抗真菌药或抗生素治疗 推荐：10%的尿素软膏或双氟可龙戊酸酯 请足疗师治疗，防止足部皮肤持续增厚
随着治疗时间的延长，症状可能逐渐缓解
化疗药物作用机制
拓扑异构酶 抑制剂 抗代谢药 烷化剂类
紫杉 类 长春碱类
化疗药物主要的不良反应
胃肠反应：恶心、呕吐、口腔溃疡、腹泻等 骨髓抑制：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等 肾毒性及膀胱毒性：肾实质损伤和泌尿道刺激反应等
肝毒性：肝细胞功能障碍、静脉阻塞性肝病和慢性肝纤维化等


可逆转
主要内容
1
抗肿瘤药物常见不良反应
阿帕替尼安全性数据简介
2
3
阿帕替尼不良反应处理方法
阿帕替尼不良反应
高血压
蛋白尿
手足综合征 腹泻 骨髓抑制 出血
心脏毒性
肝脏毒性
高血压
www.themegallery.c om
高血压的监测与分级处理
NCI-CTC 分级 临床表现及降压治疗
(N=176)
安慰剂
(N=91)
平均用药周期数/月
2.9 (2.70个月)
1.9 (1.77个月)
因不良事件调整剂量
剂量调整 (n,%) 平均用药强度 (%) 37 (21.0) 86.2 3 (3.3) 86.5
Data on file
安全性小结
阿帕替尼组药物暴露时间明显长于安慰剂组
阿帕替尼与同类靶向药物安全性相当 多数不良事件发生可预期、可耐受、可控制、
基本治疗:含10%尿素成分的油脂软膏或乳液，若过角 化，应使用含35-40%尿素成分的软膏；必要时局部使用 抗真菌或抗生素，口服镇痛药治疗
手足综合症预防与监测
阿帕替尼相关的手足综合征多在服药后3周左右发生；
预防性使用维生素B6(200mg/d)和COX⁃2抑制剂或可
减轻手足综合征 避免手足皮肤的刺激和摩擦，包括温度变化（日晒、热 水）、不合适的鞋或手套，过度运动和劳动等 加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染；使用保
Viktor Grunwald. et al. Ocology 2007;30:519-524.
手足综合征时阿帕替尼如何选择？
1：继续服用阿帕替尼 2级：暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量服 用阿帕替尼
3级：暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，下调一个
剂量服用阿帕替尼
连续出现3次≥2级的手足综合征，且有加重趋势的，建议
阿帕替尼
(N=176) 98.3% 15.3% 6.6% 12.1% 全部不良事件 严重不良事件 与药物相关的SAE 死亡或转归死亡的 严重不良事件
安慰剂
(N=91) 90.1% 16.5% 6.2% 8.5%
Data on file
1-4级不良事件发生率
ASCO 2014.Abstract #4003
LOGO
阿帕替尼的不良反应机制及处理
主要内容
1 2
3
抗肿瘤药物常见不良反应
阿帕替尼安全性数据简介
阿帕替尼不良反应及处理方法
主要内容
1 2 3
抗肿瘤药物常见不良反应
阿帕替尼安全性数据简介
阿帕替尼不良反应及处理方法
常用抗肿瘤药物类别
化疗药物 分子靶向药物
整体不良反应的分级（NCI-CTCAE4.03标准）
中性粒细胞减少 血小板减少 贫血 心脏毒性 急性心梗 LVEF下降 肠梗阻 蛋白尿 肝脏毒性 转氨酶升高 总胆红素升高 高血压 手足综合症
37.5% 25.0% 25.0%
0.6% 1.1% 47.7% 27.8% 24.4% 35.2% 27.8%
53% 38% 26%
10% 39% 16% 15% 14%
靶向药物的作用机制
靶向药物的主要不良反应
SAE发生率低于化疗
分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及其处理对策.肿瘤药学2014年2月第4卷第1期.
抗血管生成靶向药物作用机制-VEGF/VEGFR
抑制 VEGF的抗体 可溶性VEGFR (VEGF-TRAP)
VEGF
配体
内皮细胞
抑制VEGFR(2) 的小分子TKIs
④如果2次减量后仍发生3级蛋白尿，终止治疗
正确的选择中成药
手足综合征
手足综合征分级
分级 1级 2级 3级 定 义 轻微皮肤改变（红斑，水肿，角化过度）伴感 觉异常，不痛，感觉不适，不影响正常生活 皮肤改变（红斑，肿胀，角化过度），疼痛， 影响日常生活 重度皮肤改变（剥落，溃疡，水泡，出血，水 肿，角化过度），疼痛，严重不适，无法工作 或进行日常活动
3/4级不良事件发生率
在肿瘤治疗中，重点关注的3，4级不良事件 有统计学差异的不良事件，仅有手足综合症
特别关注不良事件 出血 发生率略低于对照组，无显著差异
ASCO 2014.Abstract #4003
III期临床结论安全性与同类药相当
AE名称 （I-IV级）
骨髓抑制 Apatinib Ph Ⅲ (GC) n=176 Sunitinib Pazopanib Sorafenib Axitinib Regorafenib Ph III (GIST) Ph III (RCC) Ph III (GIST) Ph III (RCC) Ph III (mCRC) n=202 n=290 n=355 n=359 n=500