组合化学的研究进展
1,4-苯并二氮杂卓类衍生物的合成方法研究进展
本科毕业论文题目：1,4-苯并二氮杂䓬类衍生物的合成方法研究进展学院：化学与环境工程学院班级：09应化3班姓名：***指导教师：解海职称：讲师完成日期：2013 年06 月05 日1,4-苯并二氮杂䓬类衍生物的合成方法研究进展摘要: 1,4-苯并二氮杂䓬类衍生物是一类具有特殊环结构的杂环化合物，在十九世纪被首次发现。
其拥有广泛的药用价值和生理活性，而且很多合成出来的化合物,如具有镇静催眠等作用的已经作为临床用药。
由于其拥有很高的应用前景和研究价值，所以其合成方法的研究也已经成为了有机化学合成的一个热点。
本文对1,4-苯并二氮杂䓬类衍生物的合成方法进行了比较详细的综述。
关键词: 1,4-苯并二氮杂䓬，合成方法，研究进展目录1 前言 (1)1.1 1,4-苯并二氮杂䓬的基本结构 (1)1.2 1,4-苯并二氮杂䓬在医药方面的应用 (1)2 1,4-苯并二氮杂䓬的合成 (2)2.1 1,4-苯并二氮杂䓬的合成方法分类 (2)2.1.1 多组分“一锅反应”制备法 (3)2.1.2 氨基与卤素之间的交叉偶联反应制备法 (6)2.1.3 氨基与羰基的缩合反应制备法 (8)展望 (9)参考文献 (9)致谢 (14)1 前言1,4-苯并二氮杂䓬类衍生物是一类具有特殊环结构的杂环化合物，在十九世纪被首次发现。
拥有广泛的药用价值和生理活性，其合成方法的研究以引起了相关领域研究人员的重视。
1.1 1,4-苯并二氮杂䓬的基本结构1,4-苯并二氮杂䓬是一类特殊的七元杂环苯并稠环化合物。
其基本骨架结构见图1。
根据七元杂环的不饱和程度，可以将其分为四氢或二氢化合物。
另外，与七元杂环并环的除了苯环，还可以是吡啶、吡咯、呋喃和噻吩等杂环； 也可以是多并的稠环化合物，还可以是单并的二环化合物。
NN123456789图1 Scheme 11.2 1,4-苯并二氮杂䓬在医药方面的应用1,4-苯并二氮杂䓬类衍生物是苯并二氮杂䓬类化合物的一个重要分支, 具有极其广泛的药用价值和生理活性[1]。
组合化学
组合化学一,组合化学简介自然界的组合多样性组合化学的起源组合化学的定义组合化学的概念组合化学天津大学药物科学与技术学院12自然界的组合多样性(Combinatorial Diversity in Nature)20 种天然氨基酸产生400 种二肽8,000 种三肽... 64,000,000 种六肽100 种化学修饰的氨基酸产生1,000,000,000,000 种六肽, 4 种核酸碱基编码所有的生物体!3 410200 和10128Number of organic molecules with MW < 500 (C, H, O, N, P, S, F, Cl, Br, I) 1 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 or more or less ....药物空间:海洋中的小岛传统药物化学的缺点复杂且耗时的合成; 较低的多样性,不能充分满足先导化合物研发的需要; 合成输出量太小; 在一类化合物中建立构效活性曲线比较费时费力; 进化周期中优化速度较慢; 专利的覆盖范围不广; 高成本(每个化合物5000-10000美元).561,组合化学的起源2,组合化学的定义组合化学是应生物学家建立起来的高通量筛选技术的需要而产生的. 1963年,Merrifield 利用在合成多肽中一致且可靠的反应条件,使用高分子聚合物固相载体,从而使产物与试剂易于分离.这项发明使Merrifield 获得1984年诺贝尔化学奖. 1985年,Houghten 使用"茶叶袋"对有不同肽序列的大量树脂珠实施多肽偶联步骤. 1988年,Furka 首先提出组合化学概念,同时发明混合裂分方法. 1991年,在一次专门会议上正式使用"Combinatorial Chemistry"这一名词,标志组合化学的诞生.组合化学是一门将化学合成,组合理论,计算机辅助设计及机器人结合为一体的技术.它根据组合原理在短时间内将不同构建模块以共价键系统地,反复地进行连接,从而产生大批的分子多样性群体,形成化合物库(Compound-Library);然后,运用组合原理,以巧妙的手段对化合物库进行筛选,优化,得到可能的有目标性能的化合物结构的科学. 就本质而言,组合化学是建立在高效平行的合成之上的,这种合成方法步骤有限,但生成的化合物库内包含大量化合物.783,组合化学概念组合合成组合库组合化学合成技术组合合成策略组合化学的基本要求组合合成910组合库(Combinatorial library)组合库的类型和特点1112组合化学合成技术组合合成策略要合成大量的化合物,目前有两种不同的策略可以进行: 混合物合成方式平行合成方式组合化学合成包括化合物库的制备,库成分的检测及目标化合物的筛选三个步骤.化合物库的制备包括固相合成和液相合成两种技术,一般模块的制备以液相合成为主,而库的建立以固相合成为主.固相合成技术优点纯化简单,过滤即达纯化目的,反应物可过量,反应完全;合成方法可实现多设计;操作过程易实现自动化发展不完善;反应中,连接和切链是多余步骤;载体与链接的范围有限液相合成技术反应条件成熟,不需调整;无多余步骤;适用范围宽反应物不能过量;反应可能不完全;纯化困难;不易实现自动化缺点1314混合物合成方式平行合成方式在反应体系中多种反应物混合在一起进行反应,得到多种产物,如正丁酸与醇缩合形成酯的反应.CH3CH2CH2COOHCH3OH CH3CH2OH CH3CH2CH2OH CH3CH2CH2CH2OHCH3CH2CH2COOCH3 CH3CH2CH2COOCH2CH3 CH3CH2CH2COOCH2CH2CH3 CH3CH2CH2COOCH2CH2CH2CH3是指在合成过程中以平行的方式同时合成多种反应产物. S 每个反应是独立进行的,如上述反应当每个反应同时独立进行时, 即为平行合成方式.R1 R2 R3 R4S R1 S R2 S R3 SR41516组合化学的基本要求二,固相合成法(1)构建模块中的反应物间能顺序成键. (2)构建模块必须是多样性且是可得到的,这样才可能获得一系列供研究的化合物库. (3)模块中反应物进行的反应速度要接近,且反应的转化率和选择性要高. (4)产物的结构和性质有高的多样性,以供研究, 从中找出最佳结构. (5)反应条件能调整,操作过程能实现自动化.18固相合成原理固体载体的种类连接分子固相合成法混合裂分法混合裂分库的检测方法17固相合成原理固体载体的种类目前固相合成中较多使用的固体载体是小的球状树脂珠(80-200μm),常用的有以下几种: 1,交联聚苯乙烯2,聚酰胺树脂3,可控孔度玻璃4,TentaGel 树脂19201,交联聚苯乙烯2,聚酰胺树脂由于聚苯乙烯树脂与所合成的极性化合物(多肽,寡核苷酸等)在溶剂中的溶解性不相同,不利于它们的合成,因此Shepparl 设计了聚酰胺树脂; 它们是以N,N'-双烯丙酰基乙二胺为交联剂,以N,N'-甲基丙烯酰胺为骨架的聚合物.N O 骨架单体O H N O N H交联分子21223,可控孔度玻璃4,TentaGel 树脂它是把聚乙二醇通过醚键接到交联的聚苯乙烯上形成,优点是既有聚乙二醇载体的可溶性又有聚苯乙烯球的不溶性和易操作性.聚苯乙烯和聚酰胺树脂通常缺乏结构上的刚性,不能用于需要长期溶剂化而达到连续流动合成的目的. 因此人们又设计了许多新型大孔高聚物,其中较好的是多孔玻璃,它是一种刚性的衍生化的玻璃球状物,可以与任何溶剂相溶,对腐蚀性溶剂和高压,高温都比较稳定.OOOOH42324固相合成化学中的连接分子(linker)作为连接分子的各种各样的官能团是许多化合物库合成中不可缺少的重要部分,它们将决定合成的化合物是否在固体载体上进行活性测定;也将决定是否可采用温和的, 或选择性的条件将化合物从固相载体上切割下来,在溶液中进行活性测定.羧酸连接分子2526Merrifield 肽合成其他连接分子2728安全拉手连接分子(Safety catch linker)无痕迹连接分子(Traceless linker)2930固相合成方法其他固相合成方法茶叶包法(tea-bag) 用具有74μm网眼的聚丙烯网袋(15mm×20mm),里面装满树脂珠,密封好.最初树脂珠上都连有一个保护的氨基酸,然后它被浸在反应物和偶联剂的混合溶剂中,把袋子集中进行脱保护, 洗涤,中和及再偶联等步骤.多针上的合成在40mm, 直径为4mm的聚苯乙烯针上合成. 在为抗原位点研究进行的多肽合成中有着广泛的应用. 在圆片上合成在直径0.635cm,厚度为0.3715cm的聚苯乙烯上合成. 在薄片上合成在玻璃片,纸片上合成(50-400μm).3132混合裂分法(Mix-Split Method)混合裂分化合物库合成法一珠一物法(one bead, one compound) 该方法依赖于在树脂珠上合成化合物,一定数量的载体被分成相等的几部分,然后各部分独自与不同的起始单体原料反应. 反应后,树脂的各部分又重新合并,混匀, 再被分成几部分,进一步与一系列试剂反应.3334混合裂分库检测方法三,液相合成法(Solution phase synthesis)由于应用固相合成的化学反应范围有限,而且当反应物和产物连接到固相载体上时,检测反应过程比较困难,因此人们重新研究了液相合成方法.O1O2XXXX-NH2 O1O2O3XXX-NH2 O1O2O3O4XX-NH2 O1O2O3O4O5X-NH2 O1O2O3O4O5O6-NH2O1XXXXX-NH2 + XO2XXXX-NH2 + XXO3XXX-NH2 + XXXO4XX-NH2 + XXXXXO6-NH235混合裂分库的重复迭代法与位置扫描法的对比36平行液相合成通常平行液相合成包括一步或二步可靠的液相合成反应,如还原氨化反应, 酰化反应等,可以以相对较小的量进行(10μmol/L).反应混合物可以用薄层层析和质谱分析,测定产物的浓度.索引化合物库化合物库通过选取每一个酰氯(A1-40),将其与等摩尔的亲核试剂混合物(N1-N40 ),在二氯甲烷溶液中反应,得到1600个化合物. 同样,在选取一个亲核试剂(N1-40)与含所有酰氯的混合物(A1-A40)反应.也可以得到1600个化合物,从而构成了一个索引化合物库.A1+N1-40 A2+N1-40 A40+N1-40A1N1-40 A2N1-40 A40N1-40N1+A1-40 N2+A1-40 N40+A1-40N1A1-40 N2A1-40 N40A1-403738液体组合合成树枝状载体的组合合成人们将传统的液相合成的优点与固相合成的优点结合起来,从而形成了液体组合合成方法. 其原理是将化合物结合到一种可溶性高分子上,反应后,经过调节反应体系的溶剂,离子强度,pH等使高分子从溶液中沉淀下来. 目前使用的有聚乙烯醇单甲醚,它可以溶解在多种溶剂中,但在乙醚中可以结晶析出.40树枝状分子是分枝状寡聚物,一般为可溶性聚合物. 利用该方法如同液体合成技术,寡聚物可以通过色谱技术分离纯化.合适的树枝状分子具有特殊的溶解性, 化学稳定性和高载量.A A A 试剂溶剂A A A A AB 试剂A 溶剂BA BA AB 切割AB BA BA AB AB AB39固相合成技术优点液相合成技术优点纯化简单,过滤即达到纯化目的反应物可过量,反应完全合成方法可实现多设计操作过程易实现自动化发展不完善,适用反应较少反应中连接和切链是多余步骤载体与链接的适应范围有限反应条件成熟,不需调整无多余步骤适用范围宽反应物不能过量反应可能不完全纯化困难不易实现自动化缺点缺点4142四,组合合成技术新发展(±)-Epibatidine 的固相负载合成4344(±)-Oxomaritidine 和(±)Epimaritidine 的固相负载合成聚合物捕获剂(Polymeric scavengers)4546常用捕获剂应用聚合物试剂的合成策略离子交换树脂多聚酸或碱异氰酸酯等等4748使用无痕迹连接分子的捕捉,释放策略多组分反应的里程碑(I)4950多组分反应的里程碑(II)由多组分反应制备复杂分子5152骨架多样性的产生(I)骨架多样性的产生(II)5354不断增长的组合库多样性五,组合合成的应用药物合成与筛选催化剂的合成与筛选高分子试剂的合成与筛选酶抑制剂的合成与筛选酶催化的组合合成5556通过Ugi 反应获得凝血酶抑制剂ACE抑制剂库的合成5758组合化学的发展方向药物研究中的组合化学(I)从多肽到有机分子从大型库到小型库从混合物到单一化合物从组合合成到自动平行合成具类药性质的分子从化学到生物活性: 重点关注组合库的设计目标:寻找新的先导结构并且优化他们的目标亲和力(即活性),选择性,ADME 性质(吸附,运输,代谢,消除),减少毒性和避免不良的副作用.5960药物研究是一个进化过程自然界发展的普遍规律是由低级形态向高级形态进化. 多年以来,先导化合物的寻找和优化遵循同样的规律. 组合化学能加速药物的开发进程自动平行合成大大减少了每一个进化周期所需时间. 库的类药性生物活性远比合成简易性要重要. 相似性和多样性相似性比多样性,即"缺乏相似性",更加好定义和研究. 库的大小和多样性构建巨型库很多时候是对时间和资源的极大浪费,因为需要花很多时间去进行化学优化同时其多样性也有限.药物研究中的组合化学(II)组合化学研究质量管理规范(Good Combinatorial Chemistry Practice)61组合化学和合理药物设计面向蛋白质配体的以结构为基础的和计算机辅助的药物设计和虚拟筛选(LUDI, FlexX et al.)是组合化学的有力补充. 药物的组合设计必需的工具已经存在,但是打分函数仍需优化. 药物研究的成功准则需要着重强调制药工业的成功标志不是"me too", 而是"me better", "me faster", "me first" 或"me only". 范围与限制组合化学和自动平行合成不会取代经典化学. 组合化学和自动平行合成是找寻先导化合物和对其进行优化的有力工具.药物设计的方法和理论正在不断地改进和提高,它们对组合化学研究效率的提高起到重要作用. 组合化学能够加速药物开发进程. 用于寻找先导化合物的库应该具有较高的化学多样性. 用于优化先导化合物的库应该具有较高的相似性,以尽可能覆盖所有与先导化合物相近的化学结构. 对于一定的化合物数来说,几个小库比一个大库产生更多的多样性. 类药性比合成简易性要更为重要.。
高分子科学的近期发展趋势与若干前沿
高分子科学的近期发展趋势与若干前沿董建华(国家自然科学基金委员会化学科学部,北京100085)摘要:分别按高分子合成化学、高分子科学与生命科学的交叉研究、光电磁活性功能高分子、超分子组装与高级有序结构构筑、高分子物理与高分子物理化学、高分子加工新原理、新方法等,对高分子科学近期主要发展趋势和若干前沿方向做一综述。
关键词:高分子科学; 主要发展趋势; 前沿进展近年世界高分子科学在诸多领域取得重要进展,主要是控制聚合、超分子聚合物、聚合物纳米微结构、高通量筛选高分子合成技术、超支化高分子、光电活性高分子等方面。
1 高分子合成化学高分子科学的诞生源于高分子合成化学。
世界上目前每年生产的2 万多亿吨高分子都是以高分子合成化学为基础而实现的。
因此,高分子合成化学作为高分子科学重要的基础和支撑分支学科,其发展对高分子科学与工程发展起着十分重要的推动作用。
高分子合成化学研究从单体合成开始,研究高分子合成化学中最基本问题,探索新的催化剂体系、精确控制聚合方法、反应机理以及反应历程对产物聚集态的影响规律等,高分子合成化学基础研究具有双重作用,一是运用已有合成方法研究聚合物结构调控;二是设计新的合成方法,获得新颖聚合物。
20 世纪90 年代以来在高分子合成化学领域中,前沿领域是可控聚合反应,包括立构控制,相对分子质量分布控制,构筑控制、序列分布控制等。
其中,活性自由基聚合和迭代合成化学研究最为活跃。
活性自由基聚合取得了许多重要的成果,但还存在一些问题。
活性自由基的发展前景,特别是工业应用前景以及未来研究工作趋势是令人关心的问题。
对于活性自由基聚合反应机理的深入研究、在较低的温度下能快速进行聚合的研究是目前受到关注的研究方向。
迭代合成化学是唯一可用来制备多肽、核酸、聚多糖等生物高分子和具有精确序列、单分散非生物活性高分子齐聚物的方法。
树枝状超支化高分子的合成就是此合成策略的成功应用例证之一,是过去10 年高分子合成中最具影响力的发展方向。
《有机化学》有机合成方法研究进展
有机合成方法研究进展一、前言1.有机合成是有机化学中最富活力的领域有机合成是表现有机化学家非凡创造力的舞台。
有机合成是化学科学对人类文明作出重大贡献的领域。
资料：* 1900-2000年的100年中，化学合成和分离了2285万种化合物（包括天然产物、药物、染料、高分子化合物等）。
其中大部分都是有机合成的产物。
* 许多天然存在的有机化合物，包括复杂的天然产物，都可以用有机合成方法制得。
有机合成是有机化学中永不枯竭的研究资源：* 生命科学: 生物大分子，生物活性分子，生化分析试剂等* 医药学: 药物，药理、病理分析试剂等* 农业: 农药、农用化学品等* 石油: 石油化工产品等* 材料科学: 高分子化合物，功能材料等* 食品: 食品添加剂等* 日用化工: 染料，涂料，化装品等有机合成是推动有机化学发展的永恒动力：人类文明发展对新结构、新功能、新用途的有机化合物永恒的需求。
有机化学家在解决有机合成问题过程中，全面发展了有机化学：化学结构理论，反应理论，合成方法，分离纯化方法，结构鉴定方法等。
具有重要功能的复杂有机分子，如生物大分子、天然有机化合物、药物、染料、材料、特殊有机试剂、精细有机化学产品以及其它功能有机化合物的合成需要；结构与功能关系研究需要等是有机合成方法研究的基本动力。
例如：* 手性纯氨基酸的合成--------->不对称合成法* 多肽合成--------->固相合成法* 大规模药效筛选--------->组合化学法* 特殊结构化合物合成、零污染合成--------->生物有机合成法（酶法和基因工程法）2. 有机合成发展历史（1）1828年Wohler用典型的无机物合成了尿素。
开始了近代有机化学以及有机合成的历史。
（2）1917年，Robinson合成了托品酮。
开创了系统的有机结构理论、合成方法、反应机制和结构鉴定等的研究。
并第一次开设了有机合成课程。
（3）20世纪50年代NMR技术开始应用于有机化合物结构测定。
有机化学主要学科方向简介及前沿进展
推动有机合成的三件大事:
1、尿素的合成(Wohler) 2、有机化合物结构理论的建立
包括：碳的四价和成键和苯的结构(Kekule) 3、碳价键的正四面体构型(van ‘t Hoff）
Jacobus Henricus van ‘t Hoff （1852-1911）荷兰化学家， 1901年第一位诺贝尔化学奖
柯尔柏（Kolbe, A.W.H 1818-1884）
19
• 1856年，W.H.Perkin（英国化学家）合成 苯胺紫，这是第一个人工合成染料，第一 个工业有机合成，是有机合成化学史的一 个里程碑。
苯胺紫
奎宁
珀金(W.H.Perkin 1838—1907)
苯胺紫合成是一个非目标性产物：在合成奎宁（金鸡纳碱，C20H24N2O2— 1820年提取制备，1908年确定结构）时的意外产物。
9
有机化学研究新的发展方向和趋势
• 国际上有机化学研究新的发展方向和趋势
1. 包括小分子的活化在内的惰性化学键的活化； 2. 原子经济性的高效率、高选择性合成方法学，特别是不对称催化反应。
强调绿色有机化学反应及过程的研究，从源头减少环境污染。 3. 化学生物学：强调化学与生命科学的结合，研究生命活动中化学过程
吗啡
青霉素
23
• 20世纪50-70年代，R.B.Woodward巧妙合成了利血平，胆 甾醇，维生素B12和红霉素（18个手性中心）等许多结构复 杂的天然产物，将有机合成发展到前所未有的水平。
VB12（1977）
95步，512个立体异构体 近百人，耗时15年 R. B. Woodward的名言 “合成对象是不能变动的，既不能单凭勤恳，也不能仅凭灵机一动就 进行工作，而必须按照计划来进行。”
组合化学
3.2.2液相有机合成 液相有机合成
液相合成仅局限于一步多组分或一锅多步反应，副产物多，分离复杂，因此很 难用于混合物的合成。液相合成的关键是反应产物的分离提纯。液相组合合成 中的分离纯化方法有： (1)固相载体协助分离纯化 (2)通过相萃取分离纯化 (3)色谱分离纯化的组合合成
3.2.3固相与液相结合的组合合成 固相与液相结合的组合合成
3.2 组合合成方法
3.2.1固相有机合成 3.2.1固相有机合成
固相合成是先把反应物接到一个固相载体(通常是官能团化的高分子材料 上 固相合成是先把反应物接到一个固相载体 通常是官能团化的高分子材料)上， 通常是官能团化的高分子材料 然后，在非均相的条件下进行有机反应。 然后，在非均相的条件下进行有机反应。常见的固相合成有混合裂分法和平 行合成法。 行合成法。 混合裂分法： 是利用线性有机反应的特点， 混合裂分法：混合裂分法[5]是利用线性有机反应的特点，将一系列固相反 应物分组平行反应，所得产物混合到分组后再进行下一步的平行反应。 应物分组平行反应，所得产物混合到分组后再进行下一步的平行反应。这种 方法既适用于混合物的合成，也可用于系列单分子的平行合成， 方法既适用于混合物的合成，也可用于系列单分子的平行合成，是混合物合 成中最常用的一种方法[10]。 平行合成法：平行单分子合成是指同时合成一系列的单个分子。 平行合成法：平行单分子合成是指同时合成一系列的单个分子。这种方法 接近于经典有机合成，因此，很容易为有机化学家接受， 接近于经典有机合成，因此，很容易为有机化学家接受，已经成为最常用的 组合化学合成方法。 组合化学合成方法。
2.2 组合化学的基本要求
(1) 构建模块中的反应物间能顺序成键 组合合成选择一系列结构、 组合合成选择一系列结构、 (2) 构建模块必须是多样性且是可得到 的，这样才可能获得一系列供研究 反应性能接近的构建模块(A1~An) 反应性能接近的构建模块 的化合物库。 的化合物库。 与另一构建模块(B1~Bn)进行反 与另一构建模块 进行反 应(图2)，这样进行一步，就可生 (3) 模块中反应物进行的反应速度要接 图 ，这样进行一步， 成 n ×n 个化合物。若将AiBj 与 个化合物。若将 且反应的转化率和选择性要高。 近，且反应的转化率和选择性要高。 构建模块(C1~Cn)和(D1~Dn)反 (4) 产物的结构和性质有高的多样性， 构建模块 和 反 产物的结构和性质有高的多样性， 可生成更多的化合物。 应，可生成更多的化合物。 以供研究，从中找出最佳结构。 以供研究，从中找出最佳结构。 (5) 反应条件能调整 ,操作过程能实现自 操作过程能实现自 动化
吡啶并嘧啶类化合物的合成研究进展_任青云
2005年第25卷有机化学V ol. 25, 2005第12期, 1530～1541 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 12, 1530～1541*E-mail:he1208@Received November 16, 2004; revised March 3, 2005; accepted April 20, 2005. 吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物的合成吡啶并[2,3-d]嘧啶及其氧代衍生物具有潜在的生物学和药理学活性, 该类化合物是人们合成和研究得最多No. 12任青云等：吡啶并嘧啶类化合物的合成研究进展1531的一类吡啶并嘧啶类衍生物. 综合近二十年来各类文献, 其合成方法主要分为两大类: (1)从吡啶环出发关环; (2)从嘧啶环出发关环. 本文即依此作为此类化合物合成的主要分类依据. 1.1 从吡啶环出发.1.1.1 含α,ω-二腈的吡啶环在卤化氢作用下关环在有机合成反应中α,ω-二腈在卤化氢作用下环化反应历来是制备杂环化合物的一条有效途径[20](Eq. 1).1995年, Victory 等[21]利用该反应成功合成了一系列吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物, 并发现随卤化氢酸性不同而生成不同的化合物. 如Scheme 1, 当HX 为氯化氢时生成化合物1, 当HX 为溴化氢或碘化氢时则同时生成两种异构体1和2. 后来, 发现不同溶剂对反应的选择性也有很大影响, 如采用甲苯作溶剂, 加热或室温条件下分别与氯化氢或溴化氢反应, 结果都只得到一种关环产物1, 且收率也有明显的提高, 当HX 为溴化氢时1的收率大于75%.Scheme 11.1.2 由氨基烟碱腈在酸或碱作用下关环1988年, Hosmane 等[22]报道由2-氨基烟碱腈与原甲酸三甲酯在催化剂三氟乙酸作用下生成N -(3-氰基吡啶基-2)-甲脒(3), 再与稍过量的甲基肼反应, 关环生成4-β-甲基肼基吡啶并[2,3-d ]嘧啶(4), 收率为46%. 后来发现在适当的条件下, 氨和肼一样能使甲脒关环(Eq. 2). 采用原甲酸三甲酯生成脒中间体再与各种亲核小分子关环, 这是制备杂环化合物的一条重要途径, 该方法经过改进后在合成步骤与收率等方面均有很大的提高, 在烟碱腈亦可与盐酸胍在丁醇钠催化下发生Michael 加成关环, 生成吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物5, 收率为61%[23] (Eq. 3).1997年, Quintela 等[24]合成了具有抗组胺活性的吡啶并[2,3-d ]嘧啶类化合物8, 采用氨基吡啶6与富电碳原子合成子N ,N -二甲基二氯亚甲基亚胺氯(7)反应, 经分子内关环得到目标产物, 收率为80%～90% (Scheme 2). 该方法的特点是反应活性高、收率好, 反应中提到的富电合成子亦可以应用到其他相关合成反应当中.Scheme 22001年, Kumar 等[25]采用硫脲与氨基烟碱腈加热反应, 得到4-氨基-5,7-二取代吡啶并[2,3-d ]嘧啶-2-(1H )-硫酮(9) (Eq. 4), 该系列化合物均具有一定的杀菌活性.1532有 机 化 学 V ol. 25, 20052003年, Wang 等[26,27]从取代2-氨基烟碱腈制备膦亚胺10, 10与异氰酸酯作用后生成碳二亚胺11, 后者在 极温和的条件下与氨气关环得到化合物12, 收率普遍在80%以上. 该方法具有反应条件温和、步骤少而高效的特点(Scheme 3).Scheme 31.1.3 由氨基吡啶甲酸酯关环.1962年, Bernetti 等[28]报道氨基吡啶甲酸酯与胍反应一步制得吡啶并嘧啶类化合物13, 收率为42% (Eq.5).2004年, Ding 等[29,30]发现氮杂Wittig 反应是制备杂环化合物的一种简易高效的方法, 其步骤如下: 由氨基吡啶酯14出发制得膦亚胺15, 然后与异氰酸酯反应得碳二亚胺16, 后者于室温条件在催化剂作用下即可与各种胺及酚发生成环反应, 从而制备出吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物17 (Scheme 4), 用该方法可在较短的时间内获得大量的化合物, 收率一般为60%～90%, 从而为筛选具有新型生物活性的化合物提供了前提条件.Scheme 41.2 从嘧啶环出发嘧啶环上C-5位具有亲核性, 它能进攻许多亲电试剂如α,β-不饱和酮(醛)中的亲电碳原子, 亦可与活泼的亚甲基化合物及其前体, 富电子烯胺和亚苄基Meldrum 物. 此外, C-5位被取代的化合物亦多有报道能与相应化合物生成目标产物. 本小节主要以嘧啶环上C-5位是否被取代为划分依据来叙述一下该类化合物的合成. 1.2.1 C-5位未被取代的嘧啶环出发 1.2.1.1 与α,β-不饱和烯酮(醛)化合物反应.1976年, Wawzonek 等[31]研究了酸或碱催化下的6-氨基-1,3-二甲基嘧啶(18)与α,β-不饱和烯酮(醛)化合物的反应, 发现在碱如NaOEt 的催化下能得到收率较高(5%～53%)且副产物较少的关环产物19, 而酸催化则收率较低(Eq. 6).Quiroga 等[32]在1992年亦报道过此类反应如(Scheme 5)所示, 氩气保护下, 氨基嘧啶与α,β-不饱和酮形成的中间体20在沸腾的DMF 中反应, 生成不饱和关环产物21, 经进一步氧化得到饱和关环产物22, 收率在58%～70%之间. 同时, 若无氩气保护反应, 则先生成21与22的混合产物, 经长时间反应后21能转化得到纯的产物22, 收率大于80%.Scheme 51996年, Gordeev [33]应用组合化学的方法, 在Wang 或Saarin 树脂固相中, 采用SPS [34] (split and pool pro-tecol for combinatorial synthesis)方法, 将6-氨基尿嘧啶(23)与13C 标记的苯亚甲基β-酮酯树脂24进行环缩合反No. 12任青云等：吡啶并嘧啶类化合物的合成研究进展1533应, 得到产物25 (Scheme 6), 通过HPLC 定量检测发现其纯度为70%～100%, 大部分粗产物纯度均大于90%. 这是首次报道运用组合化学方法制备吡啶并嘧啶类化合物, 该方法为制备大量吡啶并嘧啶类化合物并进而筛选具有优良生物活性的先导体提供了先例和基础.Scheme 62000年, Srivastava 等[35]采用取代吡喃酮26在KOH 催化下, 与6-氨基-1,3-二甲基嘧啶(27)成环生成7-芳 基-5-氰甲基-1,3-二甲基-2,4-二氧代吡啶并[2,3-d ]嘧啶 (28) (Scheme 7). 该反应的特点是具有很好的选择性, 反应条件温和, 原料易得, 收率在65%～80%之间.Scheme 72002年, Quiroga 等[36]研究了在无水乙醇中6-氨基-嘧啶-4-酮(29)与α,β-不饱和烯酮化合物的前体Mannich 碱3-二甲基氨基丙酰苯盐酸盐(30)的环缩合反应, 得到收率中等、区位选择性较高的7-芳基吡啶并[2,3-d ]嘧啶31 (Scheme 8).Scheme 82002年, Kuwada 等[37]通过6-氨基尿嘧啶与β-甲磺酰丙烯醛在酸性条件下亦合成得到了吡啶并[2,3-d ]嘧啶类化合物32, 这是迄今唯一的用不饱和醛为原料制备吡啶并嘧啶类化合物的报道, 并且预示着醛类化合物在制备类似目标分子中有极大的应用前途(Eq. 7).2003年, Mont [38]采用微波法将α,β-不饱和酯, 脒33和丙二腈或氰乙酸甲酯三组份一并反应, 采用对微波吸收率最强的甲醇作溶剂, 得到高收率的吡啶并[2,3-d ]嘧啶衍生物34 (Eq. 8). 与此对照, 经典的用乙醇作溶剂的加热反应收率则较低甚至得不到产物、或者产物难于分离且反应时间太长. 该方法突出的反应了微波反应制备此类化合物的良好应用前景.1534有 机 化 学 V ol. 25, 20051.2.1.2 与炔酮反应2001年, Bagles [39]报道了2,6-二氨基嘧啶-4-酮(35)与丁炔酮在室温或60 ℃时经Michael 加成再环化脱水, 通过一步或两步反应能合成吡啶并[2,3-d ]嘧啶(36), 产品不需进一步纯化, 而且步骤少, 区域选择性好(Scheme 9), 收率可达到96%以上, 纯度大于95%, 该方法是一种新的合成吡啶并[2,3-d ]嘧啶类化合物极为有效的方法.Scheme 91.2.1.3 与苄基Meldrum 酸反应1996年, Martin 等[40]报道氨基嘧啶酮37与取代芳亚 甲基Meldrum 酸38在乙酸中回流反应一步制得吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物39, 产率中等且易于提纯(Scheme10).Scheme 101997年, Quiroga 等[41]采用6-氨基-嘧啶-4-酮(40)与苯亚甲基Meldrum 酸41在硝基苯中回流数小时, 经开环、关环, 合成了一系列5-芳基-3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并[2,3-d ]嘧啶-4,7-二酮(52) (Scheme 11). 它的作用机理是: 化合物加成后脱去一分子CO 2与一分子丙酮而关环. 以上两种方法报道的类似文献较多, 亦多有可取之处, 但所需条件大都比较苛刻或者步骤繁多, 在此仅作为一类合成方法提出.Scheme 111.2.1.4 与苄基丙二腈反应1996年, Bhuyan 等[42]采用强的亲电试剂芳亚甲基丙二腈(43)与尿嘧啶发生Michael 加成反应, 一步生成吡啶并[2,3-d ]嘧啶衍生物44 (Eq. 9).此类反应亦是制备吡啶并嘧啶类化合物的常用方法. 1998年, Quiroga 等[43]也曾采用尿嘧啶与α,β-不饱和芳亚甲基丙二腈衍生物发生Michael 加成反应, 再进行关环得到相似产物45, 收率普遍在70%以上(Scheme 12).2002年, Nasr 等[44]报道从6-氨基-1,2,3,4-四氢-2,4-嘧啶二酮(46)、芳香醛、丙二腈三组分反应获得重要的吡啶并嘧啶中间体47, 再与甲酸或异氰酸酯反应而得到三原稠杂环化合物48, 49. 该反应实际上也是氨基嘧No. 12任青云等：吡啶并嘧啶类化合物的合成研究进展1535Scheme 12啶酮与苄基丙二腈反应的另一种形式(Scheme 13).Scheme 131.2.1.5 与β-二醛反应2003年, Rosowsky[45]报道了一类新的2,4-二氨基吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物50, 对刚地弓形虫[Toxoplasma gondii 简称T. g)等HIV 致病细菌的二氢叶酸还原酶具有抑制作用, 可用于治疗或预防艾滋病感染者. 制备方法是: 由2,4,6-三氨基嘧啶(51)为起始原料, 与溴丙二醛反应关环, 再与新戊酸酐(Pivalic anhydride, Piv 2O)反应得到中间体52保护氨基, 最后在催化剂作用下与芳甲基氯化锌(arylmethylzinc chloride)偶合, 水解去保护基得到产物50 (Scheme 14). 该方法的特点是总收率不高, 但所需原料均可商业提供, 从原料到产物只有四步, 易于通过平行反应形成化合物库.Scheme 14该方法早期也有大量报道, 如1983年, Taylor 等[46]采用2,4-二氨基-1H -嘧啶-6-酮(53)与三甲醛基甲烷制备类似产物54, 收率77% (Eq. 10).1996年, Gangjee [47]曾采用该方法制备出一种对二氢叶酸还原酶(DHFR)具有良好抑制活性的化合物55 (Eq. 11).1.2.2 从C-5位取代的嘧啶环出发.1988年, Prajapati 等[48]在研究尿嘧啶的成环反应时, 发现1,3-二甲基尿嘧啶(56)的噻吩基团与相邻的腈氧化物或亚硝氮羰基能发生分子内关环反应, 形成吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物57收率在75%～80%之间(Scheme 15).1997年, Connolly 等[49]发现氨基嘧啶醛与取代苯乙腈在碱性条件下能缩合成环, 并发现该类物质能有效抑制酪氨酸蛋白激酶及其受体, 通过高通量筛选得到的化合物58被认为是治疗癌症等增生性疾病的良好先导体(Scheme 16).1998年, Ojea 等[50]采用分子内热异构化将4-二烷基氨基-5-(2,2-二氰基烯基)嘧啶(59)在DMSO 中通过[1,5] 氢质子转移得到稠合的吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物60,1536有 机 化 学 V ol. 25, 2005Scheme 15Scheme 16收率为57%～95% (Scheme 17), 该方法由于采用热异构化而具有一定的新颖性, 但应用于实际反应却较难操作或可控性不太好.Scheme 172003年, Kasparec 等[51]以嘧啶醛61为起始原料, 经与乙酸酐反应后, 氧化成砜, 再与胺反应制得三取代吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-酮(62), 从原料出发得到产物的总收率为40%, 该方法亦是制备该类化合物较为传统的方法之一(Scheme 18).Scheme 181997年, 日本的Hirota 等[52]用6-氨基-5-硫醛基尿嘧啶(63)与富电子的烯胺64在温和条件下即可得到收率较高的吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物65 (Scheme 19), 反应活性随烯胺的取代基增加而降低, 例如, 当R 1, R 2为 (CH 2)3时, 收率可达93%; 若R 1, R 2为位阻较大的Ph 时, 则无产物生成.Scheme 192000年, Bae 等[53]采用钯催化的带甲脒或乙脒的碘尿嘧啶66与取代烯烃或乙炔类化合物在DMF 中加热反应, 能有效的关环形成吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物67 (Scheme 20). 在碘尿嘧啶与取代乙炔类化合物反应中, 氯化锂的存在对于反应选择性起着关键性作用, 例如, 当LiCl 存在时, 67的收率为93%, 而产物68则几乎没有; 反之, 没有LiCl 时, 67与68的收率分别为67%与27%. 该方法首次将金属催化剂引入吡啶并嘧啶化合物No. 12 任青云等：吡啶并嘧啶类化合物的合成研究进展1537Scheme 20的合成当中, 对于研究该类反应的选择性机理及实际应用方面均具有重要的参考价值.2003年, Bhuyan等[54]采用异唑并[3,4-d]嘧啶(69)与不饱和腈类化合物在催化剂三乙胺作用下, 一步生成具有生物活性的吡啶并[2,3-d]嘧啶氧化物70, 收率大于80% (Eq. 12).2 吡啶并[1,2-a]嘧啶类化合物的合成据文献[55]报道, N-取代-2-氨基苯并-γ-吡喃酮类化合物具有抑制人体内血小板聚集的作用. 吡啶并[1,2-a]嘧啶类化合物作为N-取代-2-氨基苯并-γ-吡喃酮的结构类似物, 其优越的生物活性近年来也引起了研究者们的兴趣, 许多化合物被开发成了商品. 纵观文献报道的合成方法, 主要是以取代-2-氨基吡啶作为基本原料通过环化反应制得.2.1 邻氯苯甲酸和2-氨基吡啶在超声波照射下的Ulmann-Goldberg缩合邻氯苯甲酸和2-氨基吡啶在超声波照射下的Ulmann-Goldberg缩合[56]见Eq. 13, 该反应由于其条件难以控制导致其应用受到很大局限.2.2 2-氨基吡啶和亚烷基丙二酸酯热缩合2-氨基吡啶和亚烷基丙二酸酯热缩合[57]形成吡啶并嘧啶环的方法的应用十分广泛, 其通式见Eq. 14.1989年, Ye等[58]由化合物71作为合成子与相应的2-氨基吡啶反应生成吡啶氨基亚甲基丙二酸酯(72), 当加热至熔点后, 二噁烷环开环, 失去一分子丙酮, 再经脱羧, 成环, 得到吡啶并[1,2-a]嘧啶类化合物73 (Scheme 21).Scheme 211997年, Selic[59]利用从乙酰丙酮得到的活泼烯胺化合物2-[2,2-双(乙酰基)乙烯基]丁氨基-3-二甲基氨基-丙烯酸酯(74)作为合成子, 再与2-氨基取代吡啶环缩合, 也可顺利地得到一系列吡啶并[1,2-a]嘧啶化合物75 (Eq. 15).1538有机化学V ol. 25, 20052.3 2-氨基吡啶与取代乙酸乙酯缩合成环在早期的一些专利中[60], 大多是以2-氨基吡啶(76)与2-取代乙酰乙酸乙酯(77)在高温下反应成环得到相应的吡啶并[1,2-a]嘧啶化合物, 但产率均不高, 约42%左右. 1980年, Bernath沿用这一方法, 并作了适当改进, 以聚磷酸为溶剂, 以三氯氧磷为催化剂加热关环得到产物78, 收率也有适当提高(Eq. 16).1987年, Roma等[61]报道利用Vilsmerier-Hack试剂79与2-氨基吡啶环化制备目标分子80, 但同时得到了相当的副产物81. 1990年, 亦有报道2-氨基吡啶与氰乙酸乙酯在高温高压条件下缩合成环[62], 得到化合物82 (Scheme 22).Scheme 22上述两反应虽能成功地得到目标分子, 但反应条件苛刻(高温高压)或者反应的区域选择性不强, 收率也不高. 2003年, Harriman等[62]提出了一个更为温和的反应方法. 该方法采用乙醇作溶剂, 室温反应即可得到吡啶并[1,2-a]嘧啶类化合物83 (Eq. 17). 在这个反应中, 吡啶环上的N先发生Michael加成, 然后在2-位氨基作用下形成内酰胺而得到目标产物, 吡啶环上无取代时收率可达98%以上, 而取代基越大则收率越低, 此外, 当R2为吸电子基如三氟甲基时能大大提高反应收率, 而R2为甲基或酯基时收率下降到小于5%. 2.4 2-氨基吡啶与邻位取代炔基苯异氰酸酯缩合成环利用异氰酸酯84与膦亚胺或胺类化合物反应, 生成碳二亚胺85或脲86, 经加热与邻位取代炔基反应而关环得化合物87[63] (Scheme 23).Scheme 233 吡啶并[4,3-d]嘧啶类化合物的合成和前两类吡啶并嘧啶衍生物相比, 有关吡啶并[4,3-d]嘧啶类化合物的合成报道相对较少, 其生物活性主要表现为药理学活性. 由于这类化合物人们研究较少, 其合成方法也有一定的局限性, 从该类化合物的合成原料出发, 主要分为如下几种.3.1 由4-氨基-5-氰基嘧啶化合物88进行分子内环化反应4-氨基-5-氰基嘧啶化合物88进行分子内环化反应[64]见Scheme 24.Scheme 24No. 12 任青云等：吡啶并嘧啶类化合物的合成研究进展15393.2 由4-氨基-3-氰基吡啶化合物关环1995年, Thompson[65]报道用原甲酸三乙酯对4-氨基-3-氰基吡啶化合物89关环, 制得吡啶并[4,3-d]嘧啶类化合物90. 该化合物对于离体的EGFR(表皮生长因子受体)酪氨酸激酶具有显著的抑制活性(IC50＝0.008 nmol/L) (Scheme 25).Scheme 25与上类似, 4-氨基-3-酰胺基吡啶亦可与原甲酸三乙酯反应得到吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物91[66] (Eq. 18).此外, 4-氨基-3-氰基吡啶类化合物92亦可与脲类化合物关环制得产物93, 该物质是一种新的GABA (γ-氨基丁酸)脑受体的选择性抑制剂[67](Scheme 26).Scheme 263.3 由四氢吡啶酮出发反应关环1992年, Bernath等[68]报道用四氢吡啶酮酯94与取代甲脒反应制得吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物95 (Scheme 27).Pauline[69]等用硫脲96与α-溴代酮97作用, 再用四氢吡啶酮98缩合, 得到取代噻唑基四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物99, 可用于治疗白血病症, 抑制血小板聚集等(Scheme 28).Scheme 27Scheme 283.4 由4-甲氧基喹啉-3-甲醛与乙酰胺反应关环1975年, Hull等[70]用醇钠催化下的4-甲氧基喹啉-3-甲醛(100)在热乙醇中与乙酰胺101反应, 经一系列转变, 制得稠合的吡啶并[4,3-d]嘧啶类化合物102 (Scheme 29).Scheme 293.5 由氨基或取代氨基吡啶甲酸酯关环1967年, Ismail等[71]报道由乙酰胺吡啶甲酸乙酯(103)在氨水或羟氨作用下顺利关环制得吡啶并[4,3-d]1540有 机 化 学 V ol. 25, 2005鲜有报道.目前, 有关吡啶并[4,3-d ]嘧啶类化合物的农药活性的研究报道很少, 为了对此类新型化合物的农药活性进行探索性的研究, 我们研究组对此类新型化合物的合成方法进行了研究. 2003年, 我们由氨基吡啶甲酸酯(105)经膦亚胺106制备碳二亚胺107, 后者在温和条件下在催化剂如醇钠或碳酸钾作用下与酚、胺等发生关环反应, 得到一系列新型的吡啶并[4,3-d ]嘧啶衍生物108, 该反应具有条件温和(室温下即可反应)、反应迅速、易于提纯、收率高等优点, 每步反应的收率均可达90%以上(Scheme 30).Scheme 303.6 由4-氨基-5-乙酰基关环2004年, 在对吡啶并[4,3-d ]嘧啶衍生物的合成研究中, 我们发现含乙酰基的氰基吡啶胺109与原甲酸三乙酯作用生成脒110后, 再加入胺, 并不是如前所述(Eq. 2)与氰基关环而是与乙酰基关环, 进而得到一类结构新颖的吡啶并[4,3-d ]嘧啶衍生物111, 该反应最后一步的收率很高, 条件亦十分温和, 室温下即可反应(Scheme 31).4 结束语吡啶并嘧啶类化合物的合成方法众多, 在研究过程中, 新反应不断被发现, 许多具有高活性、高选择性的可作为医药或农药开发的新型化合物也不断被发现. 目前, 吡啶并嘧啶类化合物的合成与研究在国内外化学界均方兴未艾, 这是一个非常有意义且具有良好应用前景的课题. 相信在不久的将来, 吡啶并嘧啶类化合物将在Scheme 31我国有机合成研究领域以及相关的应用领域占有十分重要的地位.References1 Paul, B.; Lee, E. E. WO 0153273, 2001 [Chem . Abstr . 2001,135, 122511].2 Nakayama, K.; Kawato, H.; Watanabe, J.; Ohtsuka, M. Bio-org . Med . Chem . Lett . 2004, 14, 475.3 Veach, D. R.; Bornmann, W.; Clarkson, B. D.; Nikolas, V .B.; Justus, D. WO 2004063195, 2004 [Chem . Abstr . 2004, 141, 157126].4 Elder, J. T.; Varani, J. NZ 516873, 2003 [Chem . Abstr . 2002,137, 163829].5 Kraker, A. J.; Hartl, B. G.; Amar, A. M.; Barvian, M. R.Biochem . Pharmacol . 2000, 60, 885.6 Morris, J.; Bhattacharya, S. K. US 2003045535, 2003[Chem . Abstr . 2002, 137, 294972].7 Guo, Z. Z.; Yue, M.; Lee, C. H. Bioorg . Med . Chem . Lett .2003, 13, 3041.8 Jarvis, M. F.; Yu, H.; Wismer, C. T.; Zhu, C. Pain 2002, 96,107.9 Gregory, A. G.; Erol, K. B.; Marlon, C. E . J . Med . Chem .2003, 38, 245.10 Palanki, M. S. S.; Suto, M. J. US 6150372, 2000 [Chem .Abstr . 1999, 130, 35032].11 Roberton, A. D.; Jackson, S. WO 0153266, 2001 [Chem .Abstr . 2001, 135, 122509].12 Heckler, R. E.; Jourdan, G. P. EP 414386, 1991 [Chem .Abstr . 1991, 115, 71630].13 Shih, C.; Grindley, G. B.; Gossett, L. S.; Moran, R. G.Chem . Biol . Pteridines , 1989 Proc . Int . Symp . Pterdines Fo-lic Acid Deriv ., 9th , Eds.: Curtius, H. C.; Ghisla, S.; Blau, N., de Gruyter, Berlin, 1989, pp. 1035～1038.14 Anders, H.; Malin, G. N.; Arne, B.; Elisabeth, S. WO2004020418, 2004 [Chem . Abstr . 2004, 140, 235753].15 Helena, S.; Ladowska; A.; Sabiniarz, B. F. Farmaco 2003,58, 25.16 Graham, C. J.; Park, M. A. WO 0056738, 2000 [Chem .Abstr . 2000, 133, 252455].No. 12 任青云等：吡啶并嘧啶类化合物的合成研究进展154117 Harriman, G. C. B.; Chi, S.; Zhang, M.; Crowe, A.; Bennett,R. A.; Parsons, I. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3659.18 Gangjee, A.; Adair, O.; Queener, S. F. Bioorg. Med. Chem.2001, 9, 2929.19 Wu, Y. J.; Hu, S.; Huang, Y.; Paul, M. S.; Katharine, A. G. Y.US 2004019064, 2004 [Chem. Abstr. 2004, 140, 146152].20 Victory, P.; Garriga, M. Heterocycles1986, 24, 3053.21 Victory, P.; Cirujeda, J.; Vidal-Ferran, A. Tetrahedron1995,51, 10253.22 Hosmane, R. S.; Lim, B. B.; Summers, M. F. J. Org. Chem.1988, 53, 5309.23 Troschuetz, R.; Karger, A. J. Heterocycl. Chem. 1996, 33,1815.24 Quintela, J. M.; Peinador, C. Bioorg. Med. Chem. 1997, 5,1543.25 Kumar, N.; Singh, G.; Yadav, A. K. Heteroat. Chem. 2001,12(11), 52.26 Wang, H. Q.; Liu, Z. J.; Yang, L. M.; Ding, M. W. J. Het-erocycl. Chem. 2004, 41, 393.27 Wang, H. Q.; Liu, H.; Liu, Z. J. Chin. J. Org. Chem. 2004,24, 1563 (in Chinese).(王宏青, 刘惠, 刘钊杰, 有机化学, 2004, 24, 1563. )28 Bernetti, R.; Mancini, F.; Price, C. C. J. Org. Chem. 1962,27, 2863.29 Ding, M. W.; Yang, S. J.; Zhu, J. Synthesis2004, 75.30 Ding, M. W.; Yang, S. J.; Chen, Y. F. Chin. J. Org. Chem.2004, 24, 923 (in Chinese).(丁明武, 杨尚君, 陈云峰, 有机化学, 2004, 24, 923.)31 Wawzonek, S. J. Org. Chem. 1976, 41, 3149.32 Quiroga, J.; Insuasty, B.; Sanchez, A.; Nogueras, M.; Meier,H. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 1045.33 Gordeev, M. F.; Patel, D. V.; Wu, J.; Gorden, E. M. Tetra-hedron Lett. 1996, 37, 4643.34 Sebestyen, F.; Dibo, G.; Kovacs, A.; Furka, A. Bioorg. Med.Chem. Lett. 1993, 3, 413.35 Srivastava, P.; Saxena, A. S.; Ram, V. J. Synthesis2000,541.36 Quiroga, J.; Insuasty, B.; Insuasty, H.; Abonia, R.; Cobo, J.;Sanchez, A. Tetrahedron2002, 58, 4873.37 Kuwada, T.; Harada, K.; Nobuhiro, J. Heterocycles2002,57, 2081.38 Mont, N.; Teixido, J.; Borrell, J. I.; Kappe, C. O. Tetrahe-dron Lett. 2003, 44, 5385.39 Bagley, M. C.; Hughes, D. D.; Lioyd, R.; Powers, V. E. C.Tetrahedron. Lett. 2001, 42, 6585.40 Martin, N.; Quinteiro, M.; Seoane, C.; Soto, J. L. J. Hetero-cycl. Chem. 1996, 33, 45.41 Quiroga, J.; Hormaza, A.; Insuasty, B. J. Heterocycl. Chem.1997, 34, 521.42 Bhuyan, P.; Boruah, R. C.; Sandhu, J. S. J. Org. Chem.1990, 55, 568.43 Quiroga, I.; Alvarado, M.; Insuasty, B. J. Heterocycl. Chem.1998, 35, 1309.44 Nasr, M. N.; Gineinah, M. M. Arch. Pharm. Pharm. Med.Chem. 2002, 6, 289.45 Rosowsky, A.; Chen, H.; Fu, H. N.; Queener, S. F. Bioorg.Med. Chem. 2003, 11, 59.46 Taylor, E. C.; Palmer, D. C.; George, T. J.; Fletcher, S. R.;Tseng, C. P.; Harrington, P. J. J. Org. Chem. 1983, 48, 4852.47 Gangjee, A.; Vasudevan, A.; Queener, S. F.; Kisikliuk, R. L.J. Med. Chem. 1996, 39, 1438.48 Prajapati, D.; Sandhu, J. S. Synthesis1988, 342.49 Connolly, C. J. C.; Hamby, J. M.; Schroeder, M. C.; Bar-vian, M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7(18), 2415.50 Ojea, V.; Muinelo, I.; Quintela, J. M. Tetrahedron1998, 54,927.51 Kasparec, J.; Adams, J. L.; Sisko, J.; Silva, D. J. Tetrahe-dron Lett. 2003, 44, 4567.52 Hirota, K.; Kubo, K.; Sajiki, H.; Kitade, Y.; Sako, M.; Maki,Y. J. Org. Chem. 1997, 62, 2999.53 Bae, J. W.; Lee. S. H.; Cho. Y. J.; Jung, J. J.; Hwang, H. J.;Yoon, C. M. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5899.54 Bhuyan, P. J.; Borah, H. N.; Boruah, R. C. Tetrahedron Lett.2003, 44, 1847.55 Mazze, M.; Balbi, A.; Roma, G.; Di Braccio, M. Eur. J.Med. Chem. 1990, 25, 617.56 Docampopalacios, M. L.; PellonComdom, R. F. Synth.Commun. 2003, 33, 1777.57 Gullu, M.; Uzun, S.; Yalcin, S. Tetrahedron Lett. 2003, 44,1939.58 Ye, F. C.; Chen, B. C.; Huang, X. Synthesis1989, 317.59 Selic, L.; Stanounik, B. J. Heterocycl. Chem. 1997, 34, 813.60 Bernath. G.; Fulop, F. US 4219649, 1980 [Chem. Abstr.1979, 91, 5243].61 Roma, G.; Braccio, M. D.; Balbi, A.; Mazzei, M.; Ermili, A.J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 329.62 Harriman, G. C. B.; Chi, S.; Zhang, M.; Crowe, A.; Bennett,R. A.; Parsons, I. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3659.63 Lu, X.; Petersen, J. L.; Wang, K. K. J. Org. Chem. 2002, 67,7797.64 Brown, T. B.; Stevens, M. F. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 11975, 1023.65 Thompson, A. M.; Bridges, A. J.; Fry. D. W.; Kraker, A. J.;Denny, W. A. J. Med. Chem. 1995, 38, 3780.66 Rewcastle, G. W.; Palmer, B. D.; Thompson, A. M.; Bridges,A. J.; Denny, W. A. J. Med. Chem. 1996, 39(9), 1823.67 Thurkauf, A.; Hutchison, A.; Albaugh, P. US 5212310, 1993[Chem. Abstr. 1993, 119, 180811].68 Bernath, G.; Toth, G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 11992,157.69 Sanfilippo, P. J.; Bonner, M. P.; Mcnally, J. J. US 5405848,1995 [Chem. Abstr. 1995, 123, 55912].70 Hull, R.; Van, D. P. J.; Swain, M. L. J. Chem. Soc., PerkinTrans. 11975, 2271.71 Ismail, A. G.; Wibberley, D. G. J. Chem. Soc. (C) 1967,2613.(Y0411165 QIN, X. Q.)CHINESE JOURNAL OFORGANIC CHEMISTRY V olume 25, Number 12 (YOUJI HUAXUE) December 2005CONTENTSAdvances of Glaser Coupling Reaction TANG, Jin-Yu; JING, Huan-Feng*; DENG, Guo-Hua; ZHOU, LeiChin. J. Org. Chem. 2005, 25(12), 1503This paper reviews the recent advances of Glaser coupling reaction and its applications to the synthesis of conjugated polymers. The reaction mechanism is also discussed.Ni-catalyzed C(sp2)-carbon and C(sp2)- heteroatom Cross-coupling ReactionsLI, Zhe; FU, Yao; LIU, Lei; GUO, Qing- Xiang*Chin. J. Org. Chem. 2005, 25(12), 1508The reactions include Heck reaction, Kumada-Corriu reaction, Negishi reaction, Stille reaction, Suzuki reaction, Ullmann reaction, C—N coupling, C—O coupling, C—P coupling, and C—S coupling.Progress in Synthesis of Pyridopyri-midine AnaloguesREN Qing-Yun; WANG, Tao; LIU, Jian- Chao; HE, Hong-Wu*Chin. J. Org. Chem. 2005, 25(12), 1530Recent advances in the synthesis of pyridopyrimidine analogues are reviewed in this article including pyrido[2,3-d]pyrimidine, pyrido[1,2-a]pyrimidine and pyrido[4,3-d]-pyrimidine analogues with 71 references.Chiral Sulfoxides by Biooxidation of Sul-fidesJIANG, Biao; HUANG, Hao; LUO, Jun; LI, Zu-Yi*Chin. J. Org. Chem. 2005, 25(12), 1542This review is mainly focused on the catalytic asymmetric biooxidation of sulfides to chiral sulfoxides. Two enzymatic approaches in the oxidation of organic sulfides to optically active sulfoxides are described based on the use of chloroperoxidase and cyclohexanone monooxygenase.Effect of Metal Chlorides on the Reduc-tion of α-Chloroacetophenones with So-dium BorohydrideWANG, Ming-Hui; WU, Jian-Ping; YANG, Li-Rong*; CHEN, Xin-ZhiChin. J. Org. Chem. 2005, 25(12), 1548Metal chlorides such as calcium, lanthanum, magnesium, manganese and zinc chloride can efficiently improve specificity of the reduction of α-chloroacetophenone derivatives with sodium borohydride in methanol solution.。
简述组合化学技术的发展过程及其在新药创制中的作用
南开大学现代远程教育学院考试卷2020年度秋季学期期末(2021.3）《药物设计学》主讲教师：李月明学习中心：____________________________ 专业：_______________________ 姓名：_________________ 学号：_______________ 成绩：___________ 简述组合化学技术的发展过程及其在新药创制中的作用摘要：组合化学是近十几年来刚刚兴起的一门新学科。
经过短短的十余年特别是近六七年的发展，组合化学已渗透到药物、有机、材料、分析等化学的诸多领域，随着自动化水平的提高，组合化学已成为目前化学领域最活跃的领域之一。
综述了组合化学技术的发展过程，并对组合化学技术其在新药创制中的作用。
关键词：组合化学技术；新药创制；作用组合化学的出现大大加速了化合物的合成与筛选速度，有人作过这样的统计：1个化学家用组合化学方法2～6周的工作量，就需要10个化学家用传统化学方法花费一年的时间来完成。
组合化学的出现是药物合成化学上的一次革新，是近年来药物领域的最显著的进步之一。
组合化学出现以前，新材料的开发一直沿用试凑法（trial-and-error method），效率很低。
进入20世纪90年代以来，组合化学在材料合成领域取得了突破性进展。
一、组合化学技术的发展过程组合化学(Combichem)起源于R.B.Merrifield(1984年诺贝尔化学奖得主)于1963年提出关于多肽固相合成的开创性工作,故在早期被称作同步多重合成,合成肽组合库,也被称为组合合成,组合库和自动合成法等。
组合化学最初是为了满足生物学家发展的高通量筛选技术对大量的新化合物库的需要而产生的。
60年代初期,Merrifield建立的固相多肽合成法为组合化学方法的建立奠定了基础。
随后,多肽合成仪的出现,使该方法成为一种常规手段。
80年代中叶,Geysen建立的多中心合成法,Houghton建立的茶叶袋法中首次引入了肽库的概念。
[课件]组合化学PPT
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组合化学是Furka等人 在 1988 年首先提出，在 1991年才正式应用这一术 语[6]。1994 年，美国化学 文摘(CA)设立组合化学主 题，1998年《Science》 把它列为科学研究领域的九 大突破之一。在美国化学会 组织的一次研讨会上，化学 家们称之为“21世纪的化 学合成”。现在，其概念和 技术已被广泛接受并用于科 学研究的各个方面。
组合化学最初主要应 用于药物合成及筛选，现 在已迅速扩展至有机、无 机、生物、高分子合成等 领域。显然，组合化学已 成为当今化学研究领域中 的新热点[7]。
2 组合化学原理
2.1 组合化学基本原理
传统的化学合成，每次进行 一个反应，生成一个化合物，经 过分离、纯化后进行下一个反应， 以此反复，最终得到目标产物。 特点是反应的步骤数远大于所需 的化合物数(图1) 。
固相合成与液相合成都有各自的优缺点，把二者巧妙地结合常常可以得到很好的 效果，在合成过程中把适合于固相合成的步骤用固相合成，然后再将其切割到溶 液中，进行适合于液相的步骤，最终得到目标化合物库。Teague等用该法合成了 二取代哌嗪衍生物库，他们首先用固相法合成了单取代哌嗪，然后切割到含有亲 电试剂的96孔板中进行液相反应得到目标分子库[14]。
3.2.2液相Biblioteka 机合成液相合成仅局限于一步多组分或一锅多步反应，副产物多，分离复杂，因此很 难用于混合物的合成。液相合成的关键是反应产物的分离提纯。液相组合合成 中的分离纯化方法有： (1)固相载体协助分离纯化 (2)通过相萃取分离纯化 (3)色谱分离纯化的组合合成
3.2.3固相与液相结合的组合合成
4 组合化学在药物筛选合成中的应用
动态组合化学(DCC) 融合了组合化学和分子自组装过程两个领域的特点，开辟了使用 相对较小的库组装很多的物质的途径，而不必单独合成每一个物质[15]。下面就动态组 合化学基于靶标酶的药物设计的几个成功的范例，来说一下组合化学在药物筛选合成 中的应用。 4.1 碳酸酐酶II( Carbonic anhydrase II)抑制剂的筛选 对位取代的苯磺酰胺是碳酸酐酶II(CA II)的良好抑制剂。Lehn等[16]采用胺和与 对位取代的苯磺酰胺结构相类似的醛类反应作为可逆过程，制备一个含有3 个醛、 4个胺的库。采用羰基和胺在正常的生理条件下建立可逆反应，很快达到平衡(图 6)。
《现代药物化学选论》第八章新药研究中的组合化学技术
第八章新药研究中的组合化学技术摘要组合化学是近年来逐渐发展成熟起来的一个学科,它从根本上改变了化学家、生物学家以及相关学科研究人员的思维和研究方式,对科学的发展产生了革命性的影响。
组合化学从创立起就与工业应用紧密联系在一起,它带动了包括新药发明和新材料研制在内的一系列高新科技产业的发展。
下面简述了组合化学的起源与发展、研究方法及其对相关学科的影响和技术前景。
组合化学是在近年来逐渐发展并成熟起来的一个学科,其概念和技术已被广泛地接受并用于科学研究的各个方面。
《Ｓｃｉｅｎｃｅ》1998年把它列为科学研究领域的九大突破之一。
在美国化学会最近组织的一次研讨会上,化学家们称之为“21世纪的化学合成”。
组合化学与高通量筛选技术并驾齐驱,促成了新药开发领域的一次大的突破,并且已经成为新药发现和优化过程中不可缺少的一项技术。
近几年来,组合化学的研究方法正逐渐用于新材料和新催化剂的研制,组合化学的概念及思维甚至被推广到生物学研究中。
本文简要地就组合化学的起源与发展、研究方法和其对相关学科的影响,以及组合化学技术的前景作一综述。
1组合化学的创立与发展组合化学的创立与发展始于新药研究的需要。
自80年代末期,随着分子生物学研究的突破———高通量筛选技术的发展,新药开发所需要的新分子实体的数目越来越多,科学家们把注意力从寻找天然产物转入合成大数目的化合物群———化学库。
化学库是由诸多具有不同属性的有机化合物的组成的,组合化学就是一种合成化学库的技术。
运用这项技术,不同系列的合成砌块———反应成分有序地排列起来以组成大系列的多样化分子实体群。
组合化学是在固相合成多肽基础上发展起来的一项快速合成新技术。
从这个意义上说,组合化学的奠基人应该是Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ,因为他早在60年代就发明了固相多肽合成法并因此而得了诺贝尔奖[1,2]。
后来,固相合成被很有限地应用到小分子合成上。
80年代中期,Ｇｅｙｓｅｎ用九十六孔板在高分子笔上首次合成多肽成功,标志着组合合成的开始[3]。
‘无机化学发展前沿’
无机化学发展前沿摘要: 无机化学是化学学科里其它各分支学科的基础学科，在近年来取得较突出的进展，主要表现在固体材料化学、配位化学等方面。
未来无机化学的发展特点是各学科交叉纵横相互渗透，用以解决工业生产与人民生活的实际问题。
当前无机化学的发展趋向主要是新型的无机化合物的合成和应用，以及新的研究领域的开辟和建立。
因此21世纪理论与计算方法的运用将大大加强理论和实验更加紧密的结合。
同时各学科间的深入发展和学科间的相互渗透，形成许多学科的新的研究领域。
例如，生物无机化学就是无机化学与生物学结合的边缘学科；固体无机化学是十分活跃的新兴学科；作为边沿学科的配位化学日益与其它相关学科相互渗透与交叉。
一、无机合成与制备化学研究进展无机合成与制备在固体化学和材料化学研究中占有重要的地位, 是化学和材料科学的基础学科。
发展现代无机合成与制备化学, 不断地推出新的合成反应和路线或改进和绿化现有的陈旧合成方法, 不断地创造与开发新的物种, 将为研究材料结构、性能(或功能) 与反应间的关系、揭示新规律与原理提供基础。
近年来无机合成与制备化学研究的新进展主要表现为以下几个方面：（一）极端条件合成在现代合成中愈来愈广泛地应用极端条件下的合成方法与技术来实现通常条件下无法进行的合成, 并在这些极端条件下开拓多种多样的一般条件下无法得到的新化合物、新物相与物态。
超临界流体反应之一的超临界水热合成就是无机合成化学的一个重要分支。
（二）软化学合成与极端条件下的合成化学相对应的是在温和条件下功能无机材料的合成与晶化, 即温和条件下的合成或软化学合成。
由于苛刻条件对实验设备的依赖与技术上的不易控制性, 减弱了材料合成的定向程度。
而温和条件下的合成化学——即“软化学合成”, 正是具有对实验设备要求简单和化学上的易控性和可操作性特点, 因而在无机材料合成化学的研究领域中占有一席之地。
（三）缺陷与价态控制缺陷与特定价态的控制是固体化学和固体物理重要的研究对象, 也是决定和优化材料性能的主要因素。
组合化学
组合化学研究的三个基本阶段: 组合化学研究的三个基本阶段
分子多样性化学库的合成(包括设计模板分子,研究 和优化组合合成方法,选择构建单元,规定化学库的容 量,保证化学库的再生,寻求化学库的质量监控方法及 优化条件,完成自动化合成等)
(1)
(2) 群集筛选(设定液相或固相筛选方法,即合成产物是挂
在树脂上还是切落于溶液中进行筛选;选择筛选模型, 包括细胞功能性筛选, 受体,抗体,基因表达蛋白筛选, 采用的指示方法如染料染色,荧光标记,同位素标记以 及自动化筛选等)
平行合成法
是指在合成过程中以平 行的方式同时合成多种 反应产物. 反应产物. S 每个反应是独立进行的, 每个反应是独立进行的, 如上述反应当每个反应 同时独立进行时, 同时独立进行时,即为 平行合成方式. 平行合成方式.
R1 R2 R3 R4
S R1 S R2 S R3 SR4
液相有机合成
液相有机合成尽管组合化学起源于固相有机合成,液相平行合成正 在被越来越多的人所采纳.这项技术与快速筛选,计算化学,实验 室自动化,分离纯化及分析鉴定化学的进一步结合提供很大的优势. 液相组合合成的最大特点就是可以利用大量的文献资料,因为这顶 技术的实质就是药物化学家几十年来沿用的经典有机合成. 液相合成仅局限于一步多组分或一锅多步反应,副产物多,分离复 杂,因此很难用于混合物的合成.液相合成的关键是反应产物的分 离提纯.一系列的纯化技术,如固态吸附技术和快速高压平行液相 色谱分离技术等已被广泛使用.有关液相组合合成的综述性文章 已 有很多,液相组合合成中最常用的是多组分合成.
缺点
展 望
组合化学从一诞生起,便显示出强大的生命力,十余年 来,在有机(包括药物)领域得到了蓬勃发展.21世纪的化 , ( ) 21 学将更多地向生命,材料领域渗透,对于这个领域内的合 成化学家来说,组合化学无疑为他们提供了一条新的化学 合成思路.虽然目前还面临着诸如缺乏系统有效的平行 检测手段等困难,但我们相信,随着电脑技术和自动化水 平的提高及新型检测仪器的研制,这些困难将逐步被解决. 21世纪的组合化学发展前景一片光明.
现代有机合成的新概念和新方法
现代有机合成的新概念和新方法摘要: 概念和方法是有机合成化学发展的基础, 新的概念和方法的产生和发展可为有机合成开拓新的研究领域和发展方向. 介绍现代有机合成中一些新概念和新方法, 结合具体的有机合成反应实例阐述有机合成在这些概念和方法方面取得的新成果和进展, 现代有机合成发展方向和应重视的研究领域.关键词: 现代有机合成; 新概念; 新方法; 进展The new concept and new method of the modern organic synthesisAbstract: Concept andmethod are the bases of the development of organic synthesis chemistry. New concept and newmethod can exploit new research fields and development orientations for modern synthesis. This paper introduces somenew concept and new methods in modern organic synthesis, revealing the new achievement and improvement in thesconcept and methods by giving some instances of organic synthesis reaction, summarizing the development orientationsand the fields the modern organic synthesis should lay emphasis on.Key words: modern organic synthesis; new conception; new method; development有机合成化学作为有机化学的一个分支, 已经有一百多年的历史. 现代的有机合成不但能合成大量的结构复杂而多样的次生生物代谢物和基因、蛋白质等复杂的生命物质, 而且能合成大量的自然界中没有的具有独特功能性分子的物质. 现代有机合成不只是合成什么的问题, 更重要的是如何合成和怎样合成的问题. 有机合成与21 世纪的三大发展学科: 材料科学、生命科学和信息科学有着密切的联系, 为三大学科的发展提供理论、技术和材料的支持. 新世纪有机合成将进一步在这三大学科领域中发挥作用并开辟新的领域. 随着生命科学和材料科学的发展, 尤其进入后基因组时代后, 需要有机合成快速提供各种具有特定生理和材料功能的有机分子, 而要获得有新结构的功能类型分子往往取决于新的合成方法, 新的方法往往又取决于新的理论和概念. 因此, 21 世纪有机合成的发展, 需要从概念、方法、结构与功能方面入手.1 现代有机合成新概念1．1．1 原子经济性原子经济性的概念是美国著名有机化学家B.M. Brost 于1991 年首先提出的, 并将它与选择性归结为合成效率的两个方面[1]. 认为高效的有机合成应最大限度地利用原料分子中的每一个原子,使之转化到目标分子中, 达到零排放. 原子经济性反应有两大优点: 一是最大限度地利用原料; 二是最大限度地减少了废物的生成, 减少了环境污染.原子经济性反应符合社会发展的需要, 是有机合成的发展方向[2] . 原子经济性是现代有机合成追求的一个重要目标, 也是绿色合成的一个重要指标.原子经济性原则引导人们在有机合成的设计中经济地利用原子, 避免使用保护基或离去集团,减少或消除副产物的生成. 当前, 提高有机合成原子经济性的主要途径有开发高选择性、高效的催化剂; 开发新的反应介质和试剂, 提高反应选择性; 总的来说主要在合成路线和反应条件上做文章.最近, 在原子经济性反应方面取得了很大进展. 例如: 用传统的氯醇法合成环氧乙烷, 其原子利用率仅为25%,而采用乙烯催化环氧化方法可一步合成, 原子利用率可达到100%, 产率达99% .反应如下:Noyori 等使用新型介质超临界二氧化碳, 用二氧化碳和氢气合成了甲酸, 这被认为是最理想的反应之一[3] . Hoffmann-La Roche 公司开发的抗帕金森药物的合成是一个羰基化反应, 采用传统的多步合成反应路线, 以2-甲基-5-乙基吡啶为起点经8 步合成, 产率约为8% ; 而用钯催化羰基化反应,从2, 5-二氯吡啶出发, 可一步合成, 原子利用率达100%, 生产规模可达3 000 t[4] .1．1．2 组合合成组合合成的概念是在组合化学的基础上发展起来的, 并开创了新领域. 它可以在短时间内将不同结构的模块以键合方式系统地、反复地进行连接, 形成大批相关的化合物( 亦称化学库) . 通过对库进行快速性能筛选, 找出具有最佳目标性能化合物的结构, 与传统化合物的单独合成及结构性能测定相比, 简化并缩短了发现具有目标性能化合物的过程[5] . 如对催化剂进行选择和改进传统研究方法仍依靠实验摸索、偶然发现的, 不仅工作量大而且效率不高, 组合合成大大提高了有机合成选择的目标性和效率, 对于有机合成中的催化合成有重要意义. 事实证明组合合成是用于催化合成研究的一种有效手段. 组合合成反映了化学家在研究观念上出现的重大飞跃, 它打破了逐一合成、逐一纯化、逐一筛选的传统研究模式, 使大规模化学合成与药物快速筛选成为可能.组合合成提供了一种迅速达到分子多样性的捷径. 目前, 这方面的发展迅速, 现已从肽库发展到了有机小分子库, 并已筛选出许多药物的先导化合物[6] . 组合合成在催化反应体系的选择、药物化学中先导化合物的筛选以及材料化学中显示了广阔的前景. 目前, 组合合成的趋势是要求高效,以最少的化合物筛选取得最多的正确信息.固相和液相组合合成以及有效组合合成的介入, 对先导化合物筛选和药物筛选等方面起了积极推动作用. 另外, 在组合合成中应用高分子微珠方法, 可使每一个高分子珠球含有的450 Lmol 的分子进行反应, 反应后对其中的10%进行纯化、分析与结构确定, 其余的可用于各种靶点的筛选与化合物库的建设之用. 组合化学在催化反应中的应用, 尤其在不对称催化反应中的应用已显示很好的结果, Kagan 及Mikami 等已成功将组合化学用于不对称催化反应的开发[7]. 另一方面就是应用组合化学合成一系列化合物, 提供多样性的化合物库, 以展示有机合成方法学的能力及发展新型先导化合物[8] . 虽然绝大部分组合合成是集中在非手性小分子上, 但也有应用组合合成建立不对称合成的手性化合物库, 用于药物筛选的报道[9]. 最近, 美国的Curran 教授等发展了氟相组合化学以及相应的氟相分离技术, 进一步推动了组合化学特别是液相组合化学的发展[10] .1．1．3 不对称合成不对称合成是研究对映体纯和光学纯化合物的高选择性合成, 已成为现代有机合成中最受重视的领域之一. 不对称合成尤其是过渡金属催化的不对称合成是合成手性药物的有效手段, 因为不对称合成必须有手性源才能完成, 在当量的不对称反应中必须有当量的手性源, 而用于手性源的化合物非常昂贵, 故在生产中用当量的手性源化合物是不合算的. 获得单一手性分子的一个重要途径是外消旋体的拆分, 但原子经济性较差, 最大产率也只有50%; 而催化的不对称合成利用催化量的过渡金属和与之相配的手性配体, 用很少量的手性配体可合成大量的手性化合物, 有很好的原子经济性. 因此, 合成单一手性分子, 催化的不对称合成应该是首选的.经过近十年的飞速发展, 催化的不对称合成取得了很大进展. 其中, 不对称氢化反应研究得较深入. 据估计在已工业化的所有不对称合成反应中有70% 的反应属于不对称氢化反应. 目前, 由于出现了一系列新配体[11] , 不对称氢化反应正向常温、常压和高选择性、高反应速率、重复使用和更具环保意识的方向发展; 同时, 反应底物的范围也不断扩大. 一个进展就是已解决了C C 双键和C O 双键的选择性氢化问题: Noyori 在乙二胺和氢氧化钾共存下, 用RuCl2( PhP) 3 为催化剂可以在C C 键存在下选择性的氢化C O 键, 这一高选择性的氢化反应已实现[ 12] . 对碳) 杂原子连接的不对称反应的研究还处在初级阶段, 但对难于氢化的C N 键的不对称氢化已取得了成功[ 13].最近, Buchwald 等用C N 键插入T-i H 键而形成T-i N 键时的立体环境, 从而实现了对C N 键的不对称氢化[ 14]. 另一方面, 手性中毒( 不对称活化) 概念的产生和发展, 使催化不对称合成中手性配体昂贵的问题有了解决方法. 利用配位化合物的手性识别原理, 使廉价的对映纯的非活性配体和外消旋的活性配体之间的相互作用, 拆分了外消旋的活性配体, 从而起到不对称催化的作用[ 15].这是不对称催化发展的一个方向. 下面是手性中毒示原理:除此之外, 还发展了不对称放大, 去对称化反应等新概念、方法和技术, 大大促进了不对称合成反应的发展. 不对称合成的发展, 不仅在医药上得到应用, 并且推动了有机合成、配位化学、分析分离技术和高分子材料等领域的发展.1．1．4 绿色合成绿色化学的概念在20 世纪90 年代初由化学家提出[ 16], 十几年来, 绿色化学的概念、目标、基本原理和研究领域等已经逐步明确, 初步形成一个多学科交叉的新的研究领域. 绿色合成是绿色化学的一个方面, 其以绿色化学的基本理论和目标为指导, 以和/ 环境友好0为基础和出发点. 绿色合成采用绿色环保型的合成路线和工艺, 避免使用对环境有害的溶剂、原料和催化剂, 消除或尽可能减少有毒产物的生成, 实现整个合成过程对环境的友好性. 当前, 实现有机合成的绿色化, 一般从以下方面进行考虑: 开发、选用对环境无污染原料、溶剂、催化剂; 采用电化学合成技术; 尽量利用高效的催化合成, 提高选择性和原子经济性, 减少副产物的生成; 设计新型合成方法和新的合成路线, 简化合成步骤; 开发环保型的绿色产品; 发展应用无危险性的化学药品.关于绿色合成的报道很多, 其中有对传统合成方法的改进, 有新的合成反应的出现. 例如, 对于Friede-l Crafts 酰化反应合成药物中, 用传统的催化剂无水AlCl3 来催化中间体对氯二苯甲酮, 生产1 t 酰化物产生3 t 酸性富铝废弃物, 而采用新开发的环境友好催化剂envirocat EPZG, 催化剂用量为原来的10% , 产率可达70% ,HCl 的排放量减少了3/ 4, 无酸性富铝生成, 只产生极少量的邻位产物[ 17]. 反应如下:甲基丙烯酸甲脂是一种重要的高分子单体,传统的工业合成方法以丙酮腈醇为原料, 反应中要使用过量的浓硫酸和有剧毒的氢氰酸, 结果产生大量的硫酸氢铵废弃物, 原子利用率只有46% ,对环境危害很大. Shell 公司发展的丙炔-钯催化甲氧羰基化一步合成法, 区域选择性和反应回收率均大于99% , 原子利用率高达100% , 催化剂的转化活性高达每小时每克催化剂催化10 万摩尔底物, 是一种高效的环境友好流程[ 18] .Noyori 发展了一种直接用30% 双氧水氧化环己烯制得己二酸的方法, 只生成己二酸和水, 是一种不用有机溶剂和不含卤素的绿色过程[ 19].Burk 小组报道了以超临界二氧化碳为溶剂可以提高催化不对称氢化反应的对映选择性, 产率达95%, 是一个典型的绿色有机合成[ 20] .2 现代有机合成的新方法有机合成的发展一方面得益于有机金属试剂的开发与应用, 另一方面得益于新的反应方式, 如自由基反应、卡宾反应、环加成反应与高效合成反应等. 这里就一些新方法给出若干实例.2．1．1 自由基反应自由基化学已为有机合成提供了许多新方法.主要表现在以下4 个方面: 新型自由基原子转移供体, 如(MeSi)、SiH; 成环模型, 跨环环化反应; 在分子内自由基加成反应中自由基加成的模式, 即endo/exo 型; 自由基加成反应立体选择性的控制[ 21] .在多烯烃的体系内串联式自由基加成反应为多环化合物的合成提供了高效方法[ 22] .跨环成环反应为许多用其它方法难以合成的并环化合物的合成提供了新方法[ 23].在自由基加成反应中立体化学的控制一直是自由基反应在有机合成中应用的瓶颈, 主要是因为自由基的高反应活性. 最近, 美国的Sibi 和Porter 教授等利用Lewis 酸对化合物的羰基配位,用杂环中的手性中心来控制自由基加成反应的立体化学, 为光学活性的酰胺化合物的合成提供了方法[ 24]另一方面, 从合理设计的底物出发, 自由基反应已成为可控制的, 是在中性条件下进行高选择性反应的一种有效手段[ 25] . 选择适宜的自由基引发剂可使自由基反应在室温下进行, 糖碳苷化反应中自由基作为引发剂比AIBN 作为引发剂得到更高的立体选择性.2．1．2 光、电、微波促进的有机合成反应新型物理手段在有机合成中的应用受到化学家的关注, 这方面的发展也很快. 主要是对光催化、电催化、微波催化等方面的研究. 光催化反应,具有洁净无污染, 反应速度快等特点. 光学活性的有机催化剂( 不含金属) 的设计是当今研究的一个新领域[ 26] . Charette 等发现在碳) 碘键与二乙基锌交换反应中, 在没有光照的情况下, 48 h 后锌试剂2 的产率小于10% , 而当用GE 日光灯( 275 W)作为光源进行光催化时, 发现在3 h 内锌试剂2 的产率为90% [ 27] .电化学过程是洁净技术的重要组成部分, 是到达绿色合成的有效手段, 在洁净合成中有独特的魅力. 有机电合成一般可避免有毒试剂的使用,通常在常温、常压下进行. 有机合成中一类非常重要的碳) 碳键形成的反应是自由基反应, 实现自由基环化的常规方法之一是使用过量的三丁基锡烷, 不过这种方法原子使用率低, 还产生有毒且难以除去的锡试剂, 而用维生素B12催化的电还原方法完全可以避免这方面的问题. 应用天然、无毒、手性的维生素B12为催化剂的电催化反应, 可产生自由基类中间体, 从而实现了在温和、中性条件下的自由基环化[ 28] . 下面的反应是一个例子.近年来, 微波辐射技术在有机合成有很好的应用, 微波催化不仅有效地提高反应速率、反应转化率和选择性, 而且体现出节能、环保等诸多优点, 微波在有机合成中的应用已引起人们的兴趣.近年来, 关于微波催化的有机合成的报道很多, 较多的是关于脂类有机物的微波催化. 如1, 3-二苯基烯丙基醋酸脂3 在P-烯丙基钯作为催化剂的情况下与丙二酸脂在手性配体存在下, 经微波促进反应, 亲核取代产物4 的产率可达77% ~ 87%[ 29] .又如由邻苯二酚与氯代异丁烯通过烷基化反应合成邻异丁烯氧基苯酚, 采用传统加热方法, 反应速度慢, 需时25 h 产物收率为50%[ 30], 而李军等采用微波辐射合成该产品, 只需115 min 产物收率可达68%[ 31] .2．1．3 高效合成方法2．1．3．1．1一瓶多步串联反应生物体内的化学合成是高度有序、高效进行的, 许多转化涉及多步连锁式、多米诺骨牌式反应. 由于串联反应一般经历一些活性中间体, 如碳正离子、碳负离子、自由基或卡宾等, 这样就发生了一个反应可以启动另一个反应, 因此多步反应可连续进行, 无须分离出中间体, 不产生相应的废弃物, 可免去各步后处理和分离带来的消耗和污染[ 32, 33]. 此外, 金属催化往往可产生活性中间体, 进而在一瓶内进行多步连续反应, 这类反应叫串联反应( tanderm react ion) . 在一个反应瓶内连续进行的多步串联反应以合成复杂分子, 也是一类环境友好反应. 阳离子串联反应, 自由基串联反应, 金属催化的串联反应是几类具有代表性的串联反应.早期的一个著名的例子是角鲨烯的生源合成及其仿生合成, 属阳离子串联反应[ 34] . 多种不同反应组合及其系列反应, 也是串联反应的有效方式. Boger 小组用二唑作为双烯进行的[ 4+ 2] 环加成- 失氮- [ 3+ 2] 环加成串联反应, 在一瓶反应中合成了长春花朵灵的前体, 产率达70% , 建立了5 个环和6 个手性中心[ 35] . 通过多米诺式的[ 3+ 2] 环加成-Wagner-Meerwein 重排-Friede-l Crafts 烷基化- 消除反应系列, 可实现多环体系的一瓶合成, 在报道的两例中, 产率分别达到47% 和25%[ 36] .Heathcock 研究了交让木( yuzuriha) 类生物碱的合成, 建立了用简单的一瓶反应把角鲨烯衍生物转化为二氢原交让木碱的简单方法[ 37]. 整个过程形成5 个环, 4 个碳) 碳键, 2 个碳) 氢键和8 个手性中心..Corey 小组报道阳离子引发的串联反应, 用于aspidophytine 的对映选择性合成, 这个一瓶反应的产率达到66%[ 38] .2．1．3．1．2一瓶多组分反应一瓶多组分反应也是一类高效的方法, 这类反应涉及至少3 种不同的原料, 每个反应都是下一步反应所必需的, 而且原料分子的主体部分都融进最终产物中[ 39] . Mannich反应( 三组分) 和Ugi( 四组分) 都是有名的例子. 最近Ugi 报道了一个七组分反应[ 40] , 产物的回收率达到43%. 一瓶多组分反应也可用于复杂分子的合成.2．1．3．1．3多反应中心多向反应具有多反应中心的底物也可以在一瓶完成多步反应[ 41] . 双向或多向反应也可以是高效的.3 展望现代有机合成正朝着高选择性、原子经济性和环境保护型三大趋势发展, 重点在于开发绿色合成路线及新的合成工艺, 寻找高选择性、高效的催化剂, 简化反应步骤, 开发和应用环境友好介质, 包括水、超临界流体、离子液体、氟碳相等, 以代替传统反应介质, 减少污染. 合成方法学研究成为有机合成的研究热点, 成为从化学原理入手发展新概念、新反应、新方法的突破口, 重点是对立体可控制的自由基反应的研究及组合化学在有机合成方法学发展中的应用, 合成具有独特功能的分子, 包括具有特殊性能的材料、生理活性分子和天然产物, 尤其对海洋生物源中新生物活性物质的发现与合成成为有机合成在新世纪的重要发展方向. 目前, 不对称合成的研究虽然取得了很大的进展, 今后仍旧是有机合成研究的热点问题之一,尤其对催化的不对称合成反应的研究、研制和发现新配体及手性催化剂是研究催化不对称合成的重要方面. 另外, 分子器件、分子识别、分子组装和化学生物学、合成生物学、化学材料学的研究将更进一步推进有机合成的发展, 使其融入国际科技飞速发展的潮流.参考文献[ 1] Trost BM. Atom economy in chemical reaction[ J] . Science, 1991( 254) : 1 469- 1 476.[ 2] Murai S A. Activation of unreactive bonds and organic synthesis[M] . Berlin: Springer-Verlag, 1999. [ 3] Jessop P G, Ikariya T, Noyori R, et al. Enzymatic interesterification in supercritical carb dioxide[ J] . Nature, 1994( 368) : 230-235.[ 4] Schmid R. Synthesis of carbonyl compounds[ J] . Chimia, 1996( 50) : 108- 112.[ 5] 任军, 冯杰, 孙冬梅, 等. 组合化学在多相催化领域中的应用[ J] . 工业催化, 2002( 6) : 1- 7.REN Jun, FENG Jie, SUN Dong-mei, et al. Application of building- up chemistry in the multiphase catalyst field[ J] . I ndustrialCatalyst, 2002( 6) : 1- 7.[ 6] Thompson L A, Ellman J A. Application of combinatorial technologies to drug discovery[ J] . Chem Rev , 1996( 96) : 553- 556.[ 7] Mikami K, Toshinob K, Satoru M, et al. Implications for the role cinchona akaloids in enantioselective hydrogenation[ J] . Chem ,2001( 19) : 544- 548.[ 8] Balkenhohl F, Lansky A, Zechel C, et al. Platinu m- catalyzed enantioselective hydrogenation[ J] . Chem Int Ed Engl. 1996( 35) :2 288- 2 296.[ 9] Beraza P, Suto M J. Effects of mixtures of modifiers on optical yield inenantioselective hydrogenation[ J] . D DT , 2000( 5) : 360-367.[ 10] Luo Z, Zhang Q, Oderaotoshi Y, et al. Recent advances in catalytic asymmetric reactions promoted by transition metal complexes[ J] . Science, 2001( 291) : 1 766- 1 770.[ 11] 林国强, 陈耀全, 陈新滋, 等. 手性合成) ) ) 不对称反应及其应用[M] , 北京: 科学出版社, 2000.3 16 广州大学学报(自然科学版) 第3 卷LIN Guo- qiang , CHEN Yao- quan, CHEN Xin- zi, et al. Handcharacter synthesis ) asymmetrical reaction and its application[M] ,Beijing: Science Press, 2000.[ 12] Ohkuma T, Ooka H, Ikariya T, et al. Asymmetric synthesis of naprox cn by supported aqueous- phase catalysis[ J] . Am ChemSoc, 1995( 117) : 10 415- 10 420.[ 13] Willoughby C A, Buchwald S L. Design and synthesis of a heterogeneous asymmetric catalyst[ J] . Am Chem Soc, 1994( 116) : 11701- 11 709.[ 14] Sinn H, Kaminsky W. Green processing using ionic liquids and carbon dioxide [ J] . Am Chem Soc, 1996( 118) : 263- 268.[ 15] 丁奎岭, 林国强. 有机化学[M] . 北京: 科学出版社, 2000.DING Ku-i ling, LIN Guo- qiang. Organic Chemistry[M] . Beijing: Science Press, 2000.[ 16] Anastas P T, Warner J C. Green chemistry theory and practice[M] . Oxford: Oxford Univ Press, 1998. [ 17] Clark J H, Macquarrie D J. Inorganic solid acids and their use in acid catalyzed hydrocarbon reactions[ J] . Chem Soc Rev , 1996( 25) : 301- 310.[ 18] Keijskper J, Amoldy P, Doyle M J, et al. The study of the oligomerization of propene over ZSM- 5 aeolite[ J] . Recl Trav ChimPays-Bas, 1996( 115) : 246- 250.[ 19] Sato K, Aoki M, Noyori R. The centone. s high manganese sour salt dynamics research that oxidize[ J] . Science, 1998( 281) : 1643- 1 648.[ 20] Burk M J, Feng S G, Gross M F, et al. The chiral pool as a source of enatiose lective catalysts and aux illaries isothermal crysta-llization of isoltactic polypropylene in dotriacontane[ J] . Am Chem Soc, 1995( 117) : 8 275- 8 279. [ 21] 杜灿屏, 刘鲁生, 张恒. 21 世纪有机化学发展战略[M] . 北京: 化学工业出版社, 2002.DU Can- ping , LIU Lu-sheng, ZHANG Heng. Stratagies for the development of organic chemistry in the 21st century[M] . Beijing :Chemistry Industry Press, 2002.[ 22] Takasu K, Kurotanag i J-C, Katsumata A, et al. Oxidation kinetics of natural organic matter by sonolysis and ozone[ J] . I haraMTetrahedron, 1999( 40) : 6 276- 6 279.[ 23] Blake A, Hollingworth G J. Oxidation kinetics of natural organic matter by sonolysis and ozone[ J] . Pattenden Synthesis , 1999( 20) : 642- 646.[ 24] Sibi M P, Ji J, Sausker J B, et al. Species in irradiated oxygenated water[ J] . Am Chem Soc, 1999( 121) : 7 515- 7 519.[ 25] Andrew JM, Walton J C. Critical review of rate constants for reaction of bydrated electrons[ J] . Angew Chem I nt Ed Engl , 1997( 36) : 2 220- 2 226.[ 26] Ahrendt K A, Borths C J, MacMillian D W, et al. Substituent conatants for correlation analysis in chemistry and biology[ J] . AmChem Soc, 2000( 122) : 4 240- 4 246.[ 27] Charette A B, Beauchemin A, Marcoux J- F, et al. Selective control during the photoassisted oxidation of 1-butanol titanium dioxid[ J] . Am Chem Soc, 1998( 120) : 5 113- 5 117.[ 28] Hutchinson J H, Pattenden G, Plyers P L. A structural investigation of titanium dioxide photocatalysts[ J] . Tetrahedron Lett , 1987( 28) : 1 310- 1 315.[ 29] Bremberg U, Larhed M, Moberg C, et al. Novel calcium antagonists with potent and long- lasting vasodilative activty[ J] . OrgChem, 1999( 64) : 100- 107.[ 30] 陈卫民, 陈忠, 徐继红, 等. 微波辐射相转移催化合成2- ( 2- 甲氧基苯氧) 乙胺[ J] . 化学世界, 1998( 2) : 86- 89.CHEN We-i min, CHEN Zhong , XU J-i hong, et al. Microwave radiation phase trans transfer catalyst synthesis 2- ( 2-methoxy-phenoxybenzamine)-ethamivan[ J] . Chemistry World , 1998( 2) : 86- 89.[ 31] 李军, 庞军, 曹国英, 等. 微波法合成邻异丁烯氧基苯酚[ J] . 合成化学, 2000( 4) : 321- 325.LI Jun, PANG Jun, CAO Guo- ying, et al. Synthesizing ortho- isobutylene pyrocatechol oxygen phenol[ J] . Synthesis Chemistry ,2000( 4) : 321- 325.[ 32] Tonesh W. Determination for formaldehyde in the presence of bisulfite[ J] . Chem Rew , ( special) , 1996( 96) : 1- 100.[ 33] Jendy K. Simultaneous spectrofluorimetric determination of cerium and cerium by flow injection analysis[ J] . Tetrahedron ( sp ecial) , 1996( 52) : 11 358- 11 657.[ 34] Johnson W S, Plummer M S, Reddy S P, et al. Intravenous infusion in eicosapenoic acid into rabhits[ J] . Am Chem Soc, 1993( 115) : 510- 517.[ 35] Negishi E, Coperet C, Ma S, et al. New strategies in asymmetric synthesis based on Y- alkoxy butenolides[ J] . Chem Rev, 1996( 96) : 362- 366.第4 期苏育志等: 现代有机合成的新概念和新方法 31 7[ 36] Knolker H J, Baum E, Graf R, et al. Synthesis of diastereomerically prue spiro- cyclopropane derivatives containing multichiralcenters[ J] . Angew Chem . I nt Ed Engl , 1999( 38) : 2 582- 2 587.[ 37] Wallace G A, Heathcock C H. Chiral aux iliaries and ligands in asymmetric synthesis[ J] . Org Chem, 2001( 66) : 447- 452.[ 38] He F, Bo X, Altom J D, et al. Chemical toxicity to aquatic species[ J] . Am Chem Soc, 1999( 121) : 6 768- 6 774.[ 39] Bienayme H, Hulme C, Oddon G, et al. Parameter estimation rules that allow accurate prediction of partion[ J] . Chem Eur J ,2000( 6) : 3 315- 3 323.[ 40] Domling A, Ugi L. Nash determination for formaldehyde in the presence of bisulfite[ J] . Angew Chem Int Ed Engl , 1993( 32) :560- 567.[ 41] Crispino G A, Ho P T, Sharpless K B, et al. The stabilization of small concentrations of formaldehyde in aqueous solutions[ J] .Science, 1993( 259) : 61- 67.。
组合化学技术的研究现状及应用
组合化学技术的研究现状及应用组合化学技术是一种涵盖了化学合成、分子设计、化学计算、高通量筛选和药物评价等多个领域的科学技术。
随着生物医药产业的迅速发展，组合化学技术在药物研发领域中扮演着非常重要的角色。
本文将探讨组合化学技术的研究现状及应用。
一、组合化学技术的概念和发展历程组合化学技术是一种高效的化合物库筛选方法，它可以通过多步化合反应或一些特定的反应途径，将现有的小分子反应物组合形成新的复合物，从而产生大量的新颖化合物。
组合化学技术的思想来源于肽化学领域，早期主要应用于小分子化合物的合成和多肽的组合制备。
随着科技的不断发展，组合化学技术逐渐走进了生物医药领域。
1990年代初期，荷兰的R.C.M. 精心设计出了组合化学库筛选（Combinatorial Chemistry Library Screening, CCLS）的方法，它可以同时对千万级的化合物进行高速地筛选，快速地筛选出目标化合物。
CCLS方法的出现，标志着组合化学技术向着高通量化、自动化方向的转型，也是化学领域中一次改革性的技术进步。
二、组合化学技术在药物研发中的应用组合化学技术作为一种高效、快速的化合物库筛选方法，已经被广泛应用于药物研发中。
它可以通过组合大量的化合物并对其进行筛选，最终找到具有生物活性的分子。
在药物发现和开发阶段，组合化学技术可以推动药物研发的速度和效率，缩短新药研发周期。
目前，组合化学技术在药物研发中主要应用于以下几个方面：（1）小分子药物研发：组合化学技术可用于快速合成大量的化合物，从中筛选出具有良好生物活性的分子，进而开发出小分子药物。
（2）配体筛选：组合化学技术可快速筛选大量结合于目标蛋白质的低分子化合物，从而更好地了解药物分子与目标蛋白的相互作用，促进药物的研发。
（3）化学修饰：组合化学技术常用于分子修饰，可通过多次的化学反应和结构调整，从而形成新的分子结构，提高其生物活性，降低其毒副作用。
（4）建立化合物库：组合化学技术可以快速构建化合物库，从而更好地探索药物研发的方向。
点击反应中新型配体的研究进展(1)
点击反应中新型配体的研究进展作者：晋睿师伯省来源：《中国保健营养·中旬刊》2013年第03期【摘要】点击化学是近年来发展起来的一种模块化的合成手段，其核心是使用最实用、可靠的化学转化。
铜催化的叠氮-末端炔环缩合反应是点击化学中最具代表性的，因为它有高度可靠性，完全的专一性，以及反应试剂的生物兼容性等特点。
针对这一反应的综述大都集中于反应机理以及应用研究，而对于近年来这一反应中新型配体，比如亚磷酰胺以及羧酸等一些创新性研究综述还未见报到。
本文就近年来点击反应中新型配体的研究加以简要阐述。
【关键词】点击反应；配体；亚磷酰胺催化；羧酸催化；【中图分类号】R19 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）03-0108-021 反应概述点击化学（Click Chemistry）最早由Sharpless等[1]于2001年提出，其核心是开辟一整套以含杂原子链接单元C-X-C为基础的组合化学新方法。
通过少数几个简单可靠且具有高选择性的化学反应完成构件模块的拼接，以改变模块的结构多样性来大量获得更具多样性的分子。
目前，该方法已在化合物库建立，药物先导的发现和优化以及生物靶标标记等多个药物开发相关领域中得以应用[2]。
在点击化学中，最重要的是一类叫做铜催化的叠氮-末端炔环加成反应（CuAAC）的反应。
该反应不仅得到专一的1，4-二取代-1，2，3-三唑产物，而且反应条件温和[3-4]。
但是，由于作为催化剂的Cu（I）盐在空气中的不稳定性会使其催化效果大大降低，而配体的存在可以稳定一价铜盐，因而近年来对于CuAAC反应的研究有很大一部分集中于对其配体的研究。
传统的配体主要是一些胺添加剂，研究发现这些胺一方面可以稳定一价铜盐，使其以稳定的活性形式存在；另一方面可以促进炔铜复合物的形成。
但是，这些配体在使用过程中存在着以下几个问题：这些胺一般情况下显弱碱性，而在碱性条件下容易形成各种副产物，主要是一些5位取代的1，2，3-三氮唑；而且由于其显示的碱性，反应机理最后一步炔铜复合物质子化的效率会明显降低[5]。
组合化学方法及应
上世纪90年代后期,组合化学技术被进一步推广应用于新材料和新型催化剂 的研究。
以27个肽的三肽库为例，假设活性物质为ZXY，那么最后的三池混合物中只 有第三个反应池中的产物会显示出生物活性，说明活性肽的最末端的氨基酸为 Z。再向前推，取末端分别为X、Y、Z的二肽的3个反应池分别加入Z氨基酸， 通过生物活性测试，中间的反应池有活性，说明目的产物的第二个氨基酸是Y。 同理可以推测出该活性肽的第一个氨基酸为Y。至此通过重复的再合成与多次 筛选，可以找出库中活性最好的氨基酸序列。 倒推法如下图：
最近, Serra等用组合催化技术探索碱性沸石用于甲苯甲醇侧链烷基化 合成苯乙烯的可能性,比较全面地考虑了催化剂变量参数,如沸石性质、骨架组 成、补偿阳离子的性质含量和掺入方式等,采用机器人系统平行技术制备固体 碱性沸石,使用多通道连续反应评价体系进行高通量筛选。研究结果表明,此反 应属双功能酸碱催化,催化剂上碱性位与酸性位的协调作用显得十分重要,具有 最佳效果的催化剂为NaX沸石。同时还发现,低硅铝和高碱度如(L i, K和Mg)交 换的催化剂适宜于甲醇脱氢合成甲醛的催化反应。
倒推法示意图
➢ 应用领域
要综合性的总体评论组合化学的重要作用和影响是不大可能的，因为组合 化学自诞生以来就以空前的发展趋势引起了全球科技界的广泛关注，组合化学 应用成功的例子数不胜数且多种多样，而且新的重要的研究成果不断涌现。多 样性的较大有机分子化合物库的合成已经在生物有机化学研究中产生了巨大的 影响，整个组合化学起源于固相多肽合成和多肽抗原位点的免疫学研究，免疫 学接着又在很大程度上依赖于组合化合物库的发展而发展。
组合化学高通量筛选
组合化学高通量筛选在当今时代，人类对健康的需求日益增长，对疾病治疗的需求也日益复杂。
与此科学技术的进步也给药物研发带来了新的机遇和挑战。
组合化学高通量筛选作为一种新型的药物研发方法，已经在全球范围内引起了广泛的。
这种方法通过大规模、高效率的筛选，寻找具有治疗潜力的新型药物分子，为人类健康事业提供了新的可能性。
一、组合化学高通量筛选的概念组合化学高通量筛选是一种在大量化合物中快速筛选出具有特定生物活性的药物分子的方法。
它结合了组合化学的原理和生物信息学的方法，实现了大规模、自动化的筛选过程。
在组合化学中，科学家们可以合成大量具有相似结构但略有差异的化合物，这些化合物组成了所谓的“化合物库”。
然后，通过生物信息学的手段，科学家们可以快速分析这些化合物的生物活性，找出那些具有治疗潜力的分子。
二、组合化学高通量筛选的优点1、高效率：传统的药物研发过程往往需要数年甚至数十年，而组合化学高通量筛选可以在短时间内对大量化合物进行筛选，大大缩短了研发周期。
2、高灵敏度：通过生物信息学的方法，可以精确地分析化合物的生物活性，灵敏度极高。
3、多样性：组合化学高通量筛选可以合成和筛选大量具有不同结构的化合物，有助于发现具有全新作用机制的药物分子。
三、组合化学高通量筛选的应用组合化学高通量筛选已经被广泛应用于新药的研发。
例如，在抗癌药物的研发中，科学家们可以通过这种方法快速筛选出对肿瘤细胞具有抑制作用的药物分子。
组合化学高通量筛选也被用于抗菌、抗病毒、抗炎等药物的研发。
四、展望未来随着科技的不断进步，我们有理由相信，组合化学高通量筛选将会更加高效、精确和多样化。
未来，这种方法可能会结合和机器学习等技术，实现更加智能化的药物研发。
随着绿色合成方法的发展，我们也可以期待在保护环境的前提下进行更加高效的化合物合成和筛选。
总结：组合化学高通量筛选为新药的研发提供了一条新的途径。
它以高效率、高灵敏度和多样性等特点，为药物研发带来了革命性的变化。
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组合化学的研究进展王德心综述(中国医学科学院 中国协和医科大学药物研究所 北京 100050)摘要 经历6年的探索性研究,组合化学在扩大分子多样性、活性结构识别的简化、应用多元化及液相组合化学的出现等方面均获得很大进展。
目前,组合化学已进入应用研究阶段,它将在开发有用的分子、固体材料和条件优化等方面展示令人瞩目的前景。
关键词 组合化学;分子库;新药开发 90年代初诞生的组合化学以空前的发展趋势引起了全球科技界的广泛关注。
大量研究证明,用组合化学技术进行的大规模分子库合成及活性筛选已在分子生物学、病毒学、药物开发、催化剂和反应条件优化等方面发挥了日益重要的作用。
迄今国内外已介绍了组合化学的原理及基本方法〔1～3〕。
本文作者亦详细综述过有关组合化学初期的合成、筛选及结构识别的方式方法〔4〕。
所以,本文的重点将介绍近2年组合化学的最新进展和发展趋势。
1 扩大分子多样性组合化学以其庞大的产物种类数为最大特点,现在其产物分子多样性的潜力又被进一步发展。
因此在数量和质量的双重基础上,开发“有用的分子(useful m olecules)”才更有可能。
1.1 衍生库利用某些反应可将一个肽库转化为多种衍生库(library from library)。
1.2 非肽寡聚库最初组合化学是由肽库发展而起来的。
为了克服肽分子易受酶解的缺点,修饰其骨架结构的类肽(4)及非天然肽(5)的合成已经实现〔5,6〕。
更有意义的是将DNA与肽分子杂化而成的新型寡聚物PNA(核肽,6)。
其结构特点是将DNA的碱基连在肽的主链上。
最近一步合成PNA单体的新方法已经确立〔7〕。
此外,寡脲和寡糖分子库的合成为寻找新的酶抑制剂、抗癌和免疫调节活性化合物提供了更多机会。
1.3 小分子库除上述修饰肽分子库外,发展范围更广泛的非线型小分子库(small m olecules library)是组合化学深入发展的必然趋势。
近2年已有将近200多篇文献报道了非肽分子库的合成。
其中Thom ps on等〔3〕专门介绍了非线型小分子库的合成、活性检测和发展趋势;Fr üchtel 等〔8〕较系统地描述了10种固相载体、17种连接载体的结构和常见功能基在载体上键合的反应路线;Hermkens 等〔9〕则用表格形式归纳了16类固相有机反应,共168种小分子库的合成。
2 结构识别同步化近2年已研究出若干种特定的组合库在活性检测的同时即可确定先导物的结构,无需任图1 五步循序法识别阿片类拮抗剂新的先导物O :分别反应的20种D 型aa ;X:组合反应的19种D 型aa何化学分析或仪器分析。
2.1 循序筛选(iterative screening )D ooley 等〔10〕以图1的方式分步合成和筛选了5000多万个产物的全D 型六肽库。
最后发现一个与过去已知结构完全不同的新的具有中枢镇痛活性的八肽(7),其IC 50为18nm ol ・L -1。
Freier 等〔11〕用类似的方式进行DNA 组合库的合成和筛选。
2.2 正交组合(orthog onal combination )如图2所示,全部反应构件按正交方向编组,即A 向3组,B 向3组:Aa (1,2,3)……Ba (1,4,7)……。
9种构件共分6组,每组3个构件混在一起同时参加反应。
现以二步反应为例,每库共得到9组,81个产物,每组为9个产物图2 构件的正交式编组的混合物。
可以看出两库的产物完全相同,但编组互为正交。
所以A 库中每组只有一个产物与B 库某组中的一个产物相同,其余8个产物分别与B 库另外8组中的某个产物相同。
活性检测中应该在A 和B 两库间有相应的结果。
例如A 7和B 2两组活性较强,由各自的混合物中找出相同者即可知道活性结构。
D éprez 等〔12〕以此种方式将25种构件编为10组,经三步混分方式合成得到两库(各含125组)共15625个产物。
经V 22加压素受体结合试验,发现化合物(8)为新的先导物。
2.3 亲和性与质谱丰度相关法在亚化学计算量的配体与受体竞争性结合时,活性最强的组分与受体结合的量最多,在质谱(MS )中的离子强度也最大。
G ao 等〔13〕用碳酸酐酶(C A )2Ⅱ为受体,以对氨亚磺酰2苯甲酰2X 1X 22氨基丙酸型分子库为配体,筛选了545个化合物。
结合反应后先经电喷雾离子化质谱(ESI 2MS )气化,再将一定强度的[受体・配体]n -峰成分解离,去除受体。
最后经傅立叶变换(FTICR )将配体峰的组分放大,即可读出活性结构。
2.4 索引组合(indexed combination )以二元索引库为例,在A +B →AB 反应中,假设用10种A 构件与20种B 构件按图3方式编组合成和筛选。
最后与正交库类似,找出活性最强的两组,由互补的组成推出先导物结构。
图3 索引组合库的合成、筛选和先导物识别3 液相组合化学最初的组合化学是由固相肽库合成发展而成。
如今又扩展到液相合成方式,是走向更广泛、更实用的重要发展。
目前已有索引组合库、多组分一锅合成库、核心分子库和寡聚糖分子库等液相组合方式。
3.1 索引组合库基于图3介绍的原理,Pirrung 等〔14〕用9种羟基(O )组分及6种异氰酸酯(N )组分合成了含15组亚库,共计2×54个氨基甲酸酯产物的索引库:∑R ′OH +R 2NC O →∑R 2NHC OOR ′(N 亚库)R ′OH +∑R 2NC O →∑R 2NHC OOR ′(O 亚库)经筛选N1亚库及O6亚库活性最好,由这二组混合物的组成互补推出先导物(9)的结构,它具有极强的抑制胆碱酯酶活性。
3.2 多组分一锅合成库有机化学中的Mannich 反应和Ugi 反应图4 U gi 反应以多种原料同时缩合成一种产物,这个特点为组合化学提供了极好的机会(图4)。
Weber 等〔15〕用10～40种原料,经Ugi 反应制得含16万个产物的分子库,从中发现化合物(10)对凝血酶的抑制活性(K i )达到1.4μm ol ・L -1。
3.3 核心分子库用一种带有N 个反应位点的核心分子同时与M 种构件缩合(图5)是制备核心分子库的基本方式。
Carell 等〔16〕建立了一种分步识别核心分子图5 核心分子库的合成库中活性结构的方法。
用19种氨基酸与核心分子(11)和(12)分别缩合,经过筛选每库的混合产物证明(11)2核心库抑制胰蛋白酶的活性均值达30%,而(12)2核心库无活性。
然后用三步缺席失活法(图6)从7万个产物中发现化合图6 缺席失活法合成、筛选核心分子库物(13)为抑制胰蛋白酶的新化合物(K i =9μm ol・L -1)。
3.4 寡聚糖分子库由于每个单糖分子上至少有三个可反应的羟基,加之单糖分子间键合时又分为α和β两种形式,因此寡聚糖产物必然具有多样性。
近年已发现不少糖类在抗癌和免疫调节等方面具有特殊活性,故寡聚糖的组合化学大有前途。
4 多种应用除了上述寻找活性先导物和开发新药是组合化学的主要功能外,新的研究证明组合化学还可以在更多领域中发挥作用。
4.1 用于主客化学(host 2guest chemistry )4.1.1 宿主分子库(library of host m olecu 2les ) Boyce 等〔17〕以鹅去氧胆酸为支架,采用混分方式合成了含有1万个产物的甾肽组合库(14)作为受体分子库;以四种活性确定的染料———脑啡肽为配体进行结合试验。
结果发现受体上的结合点X 1～X 4为Phe ,Pro ,Pro ,Leu 时与配体分子的亲和性最强,这为有关分子识别机理研究提供了新的手段。
4.1.2 寡聚型受体与配体分子库的识别 以往常用的小分子模拟受体不适合与肽类等活性大分子进行分子识别研究。
因此,合成足够“尺寸”的受体用于多位点的分子识别是必要的。
Y onn 等〔18〕合成的C 3型及D 2型受体模拟分子(15和16)带有染料标记,与连着树脂珠的肽库混合培养后,选出着色最强的树脂珠即可识别配体结构。
并发现上述受体结构对肽配体具有高度序列特异性和对映选择性。
4.1.3 β2环糊精(C D )受体 Maletic 等〔19〕将主客化学中的重要成员β2C D 作为模拟受体用于筛选含24389个三肽的组合库。
结果表明此方式的识别具有极高的差向异构选择性。
4.2 用于催化剂和反应条件优化Liu 等〔20〕采用固相方法制备了小型组合库(17),用于催化α2苯丙醇(18)的不对称合成。
研究发现(17)骨架上的R 1为Ph ,R 2为CH 3时产物(18)的ee 值高达94%。
C ole 等〔21〕发现在T i (OPr )4催化由环氧物(19)生成α2腈基醇衍生物(20)的反应中,加入Schiff 碱可明显提高产物收率。
于是合成了以二肽为骨架的Schiff 碱分子库:aldehyde 2aa 12aa 22p 。
经三步循序求证,从39个二肽Schiff 碱分子库中发现化合物(21)的催化效果最佳,使产物(20)的收率和对映选择性分别由12%和零增至65%和86%。
Burgess 等〔22〕将5种螯合剂、7种金属化合物和4种溶剂组合为96组催化条件,在96孔板上平行验证对一种分子内C 2H 插入反应的催化效果,并发现了最佳催化条件。
因此,组合方式可为许多工艺流程提供合理的优化条件。
4.3 发现新的固体材料X iang 等〔23〕在研究超导材料时采用类似光印合成肽库的形式,在0.0254m 2的载体镀膜上制备了1万种新的合金材料。
经快速微波扫描找到几种超导性能极好的新材料。
5 结语组合化学是一项新型的、具有独特功能的技术。
今后将有更广泛的人力和经济的投入促使其深入发展。
将来组合化学的发展可能更具有如下特点:(1)实用化:它的合成产物已跨出DNA及肽的范围,将涉及多种类型的寡聚库及非线性小分子库。
其合成和筛选方式将进一步趋向多样、简便、经济。
(2)多功能化:其应用范围除了发现新先导物和新药开发外,还将涉及多种主客化学研究,新的试剂、催化剂、反应条件和工艺流程的优化,还将广泛进入电子、冶金等新领域。
但开发新药依然是组合化学的主要功能。
(3)电脑化:由计算机辅助设计的构件单体不但可以扩大产物库的容量及结构多样性,而且命中有用分子的比例也将空前提高。
(4)产业化:各种分子库实体及其数据、设计等信息型产品将大规模进入商品市场。
所以今后产业界的投入将会超过研究领域的投入。
参考文献1 G allop M A,Barrett RW,D ower W J,et al.Applica2 tions of combinatorial technologies to drug discovery. 1.Background and peptide combinatorial libraries.J Med Chem,1994;37(9):1233～12512 G ordon E M,Barrett RW,D ower W J,et al.Applica2 tions of combinatorial technologies to drug discovery. 2.C ombinatorial organic synthesis,library screening strate2gies,and future directions.J Med Chem,1994;37(10):1385～14013 Thom ps on LA,E llman JA.Synthesis and applications of small m olecule libraries.Chem Rev,1996;96(1):555～6004 王德心.药物开发的新策略:并联有机合成及库筛选.药学学报,1995;30(8):627～6405 Ostresh JM,Husar G M,Blondelle SE,et al.“Libraries from libraries”:chemical trans formation of combinatorial libraries to extend the range and repertoire of chemical diversity.Proc Natl Acad Sci USA,1994;91(23): 11138～111426 O′D onnell M J,Zhou Cy,Scott W L.S olid2phase unnat2 ural peptides synthesis(UPS).J Am Chem Soc,1996;118(25):6070～60717 Diederichsen U.Pairing properties of alanyl peptide nu2 cleic acids containing an amino acid backbone with alter2 nating con figuration.Angew Chem Int Ed Engl,1996;35(4):445～4488 Früchtel JS,Jung anic chemistry on s olid2sup2 ports.Angew Chem Int Ed Engl,1996;35(1):17～42 9 Hermkens PHH,Ottenheijm HC J,Rees D.S olid2phase organic reactions:a review of the recent literature.Te2 trahedron,1996;52(13):4527～455410 D ooley CT,Chung NN,Wilkes BC,et al.An all D2 amino acid opioid peptide with central analgesic activity from a combinatorial library.Science,1994;266 (5193):2019～202211 Freier S M,K onings DAM,Wyatt JR,et al.Deconv olu2 tion of combinatorial library for drug discovery:a m odel system.J Med Chem,1995;38(2):344～35212 Déprez B,Williard X,Bourel L,et al.Orthog onal combinatorial chemical libraries.J Am Chem Soc, 1995;117(19):5405～540613 G ao JM,Cheng XH,Chen RD,et al.Screening derivatized peptide libraries for tight binding inhibitorsto carbonic anhydrase2Ⅱby electrospray ionization2 mass spectrometry.J Med Chem,1996;39(10):1949～195514 Pirrung MC,Chen J.Preparation and screening against acetyl cholinesterase of a non2peptide“indexed”combi2 natorial library.J Am Chem Soc,1995;117(4):1240～124515 Weber L,Wallbaum S,Broger C,et al.Optimization of the biological activity of combinatorial com pound li2 braries by a genetic alg orithm.Angew Chem Int Ed En2 gl,1995;34(20):2280～228216 Carell T,Wintner E A,Rebek J Jr.A s olution2phase screening procedure for the is olation of active com pounds from a library of m olecules.Angew Chem Int Ed Engl, 1994;33(20):2061～206417 Boyce R,Li G,Nestler HP,et al.Peptido2steroidal receptors for opioid peptides,sequence2selective bindingusing a synthetic receptor library.J Am Chem Soc, 1994;116(17):7955～795618 Y oon SS,S till WC.Sequence2selective peptide binding with a synthetic receptor.Tetrahedron,1995;51(2): 567～57819 Maletic M,Wennemers H,McD onald DQ,et al.Se2 lective binding of the dipeptides L2Phe2D2Pro and D2 Phe2L2Pro toβ2cyclodextrin.Angew Chem Int Ed Engl, 1996;35(13/14):1490～149220 Liu G C,E llman JA.A general s olid2phase synthesis strategy for the preparation of22pyrrolidine methanol lig2 ands.J Org Chem,1995;60(24):7712～771321 C ole BM,Shimizu K D,K rueger C A,et al.Discoveryof chiral catalysts through ligands diversity:T i2cat2 alyzed enantioselective addition of T MSC N to mes o e2 poxides.Angew Chem Int Ed Engl,1996;35(15): 1668～167122 Burgess K,Lim H J,P orte Am,et al.New catalysts and conditions for a C2H insertion reaction identified by high throughput catalyst screening.Angew Chem Int Ed Engl,1996;35(2):220～22223 X iang X D,Sun X D,Briceno G,et al.A combinatorial approach to materials discovery.Science,1995;268 (5218):1738～1740(1996212219收稿)一氧化氮与抗伤害作用的研究进展王玉霞综述 孙曼霁审校(军事医学科学院毒物药物研究所 北京 100850)摘要 一氧化氮(NO)作为一种新型信使分子,具有独特的生物化学和生物物理性质。