制剂处方工艺的变更研究思路(1)
制剂处方工艺的变更研究思路
意：
●普通口服固体制剂免除生物等效性研究的一般考虑
溶出 （制剂）
溶解性 （药物）
渗透性 （药物）
快速溶出-保证体内溶出不会 成为吸收的限速步骤
高溶解性-保证药物的溶解性 不会限制药物溶出，进而影 响体内药物吸收
高渗透性-保证药物在一定的 转运时间内在小肠内可以被 完全吸收
变更及分析
※原填充剂得到颗粒流动性差，改用流动性好的 辅料替代。
※为解决粘冲的问题，加入硬脂酸镁适量。 ※崩解剂有一定的引湿性，减少其用量；减少微
晶纤维用量。 ※制粒溶剂采用水可能影响亲水性崩解剂的特
性，改用乙醇制粒。
修改前后的处方存在明显差异！
× 药物为水不溶性药物，改用乙醇制粒对晶型有无影响？ 粉末X线衍射图谱与原片剂图谱基本一致。
√用水制粒颗粒表面比水/异丙醇制粒光滑，根据颗粒表面积 测定结果减少EC用量，实际颗粒单位面积上EC量没有改变。
√pH1.0、pH2.0、pH2.0、pH6.8、pH7.5四种释放介质中 新旧产品药物释放曲线基本一致。
√主要作用机制为对溃疡组织的局部作用。
讨论
当变更对药品产生显著影响时，通过体外质量比较性研究 等可能无法判定变更后产品的等效性，需考虑进行相关生物 方面研究工作。
II类变更：生产设备
§具体变更情况 √无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替 代另一种设备 √非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备 替代另一种设备 √改变半固体制剂生产中混合设备类型，由高速剪切 机变更为低速剪切机，或相反变更
§前提条件
√药品生产工艺没有根本性改变。
√变更前后药物溶出/释放行为保持一致， 或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标 保持一致。
cde20190215过量投料
发布日期20120418栏目化药药物评价>>综合评价标题注射制剂变更灭菌工艺的研究思路作者蒋煜[1] 张豹子[2]部门化药药学二部1、原辅料及处方分析处方是药物的物质基础，也是进行研究和评价的基础。
变更灭菌工艺时，首先需要考虑是否需调整处方，即使处方不发生变更，研究者仍需要对处方与灭菌工艺变更的关联进行分析，为变更研究提供基础。
1.1、原料药的性质需要重点关注与灭菌工艺变更相关的理化性质，如是否易氧化、是否易降解、pH值等。
需要特别指出的是要充分考虑一些原料药在溶液状态下和固体状态下稳定性的差别。
对于某些需要过量投料的情况，如复方氨基酸，需要对过量投料的必要性以及具体的过量程度进行验证。
1.2、辅料的性质在提高灭菌条件的情况下，不仅要考虑高温对药物的影响，还应该考虑高温对辅料或者溶剂的影响。
如：抗氧剂在提高的灭菌条件下是否稳定、是否需要增加抗氧剂的含量、新灭菌条件下辅料与辅料是否会发生相互作用等。
某些制剂使用注射用油等作为溶剂，注射用油是否可耐受提高的灭菌条件，质控要求是否满足当前的技术要求。
发布日期20110613栏目化药药物评价>>化药质量控制标题CTD第一期研讨班共性问题汇总及解答作者张宁部门化药药学一部十五、对于过量投料，如果原料药不是很稳定，为保证产品质量，在不影响安全性的前提下，是否允许过量投料？回答：对于生产中的过量投料需非常慎重，一般应首先通过优化制剂处方和生产设备、生产工艺参数等方法，避免生产中的过量投料；对于生产中确需过量投料的，需要提供详细的支持性资料，说明过量投料的必要性和合理性，过量投料一般需经过重复批次验证。
一般而言，不鼓励为补偿制剂生产及贮存过程中原料药的降解而进行过量投料。
如确需过量投料，需要提供制剂生产及贮存过程中原料药的降解途径和降解产物研究资料以及降解产物的安全性资料，以论证产品的安全性，同时说明原料药多投的量与制剂生产及贮存过程中降解的量是否匹配。
质量标准变更研究思路
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（三）质 量 标 准 准中的项目 3. 变更标准中有关物质、溶出度、释放度、含 量测定等检验方法。
此类变更一般认为可能对药品质量、安全性、有效 性产生较显著的影响，需进行全面的研究和验证。
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1 放宽限度 非工艺、处方等改变所致 提供翔实依据说明放宽质量标准中某项
目限度后不会导致药品质量可控性降低。
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例 某单位申请将原标准中干燥失重限度
由1.0%增大至2.0%，此时需提供相应资 料说明:
限度放宽原因
说明限度放宽对药品的安全性、稳定性、 有效性有无影响
对制剂的影响
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放宽原料药或药品控制限度
因检测方法灵敏度提高所导致的 限度（放宽）变更，可通过不同方法 对一定数量批次产品的对比研究，拟 定合理的限度。
补充申请对杂质产生原因进行了分析，提供
了杂质检查方法学验证资料、后续稳定性考察结
果、多批样品检测报告。
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3、变更标准中有关物质、溶出度、释放度、 含量测定等检验方法。
原料药或药品标准中的检验方法变更 可能对药品质量也可能产生重要影响。
研究工作：说明变更必要性 提供详细的验证资料
质量标准变更同样存在不同程度的变更
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（一）单纯的质量标准变更分类
II类变更 加强药品质量控制的标准变更 质量标准的其他变更
III类变更 放宽（？）标准的变更 检查方法的变更
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（二）质 量 标 准 II 类 变更研究思路
－加强药品质量控制的标准变 更
1 严格限度
制剂工艺研究范文
制剂工艺研究范文制剂工艺研究（药物制剂工艺研究）是指对药物的制剂工艺进行系统的研究和开发的过程。
药物制剂是指将药物活性成分与药用辅料混合，并通过合适的工艺使其形成适合给药的剂型的过程。
制剂工艺研究对药物的质量、稳定性、生物利用度以及治疗效果有着重要的影响。
以下是一个关于制剂工艺研究的例子，详细介绍了研究的步骤和重点。
1.药物特性的评估：首先需要对药物的物理化学性质进行评估，包括溶解度、稳定性、酸碱性等。
这是制定适当的稳定性测试和工艺条件的基础。
2.药物选择和剂型设计：根据药物特性和治疗需求，选择合适的药物剂型。
常见的药物剂型包括固体制剂（如片剂、胶囊）、液体制剂（如溶液、悬浮液、乳剂）和半固体制剂（如软膏、凝胶）。
在设计剂型的过程中，需要考虑药物的溶解性、稳定性、生物利用度以及给药途径等因素。
3.工艺研究与优化：制剂工艺的研究是为了确定合适的加工流程和工艺参数，以获得高质量的制剂。
在这个过程中，研究人员需要根据药物特性和剂型要求，确定最佳的混合工艺、溶解工艺、溶剂选择、制粒工艺、填充工艺等。
通过实验和数据分析，优化工艺参数，同时考虑工艺的可行性、成本和生产效率。
4.质量控制：制剂工艺研究的另一个重要方面是质量控制。
研究人员需要根据剂型的特点和药物的要求，确定合适的质量标准和方法。
质量控制包括药物活性成分的含量测定、理化性质的检测、微生物限度的测试等。
研究人员需要确保药物制剂在生产和使用中的一致性和稳定性。
5.稳定性研究：药物制剂的稳定性是指在一定的储存条件下，药物制剂的物理、化学和生物学性质能够保持不变。
研究人员需要进行稳定性研究，以了解药物制剂的稳定性特点和确定储存条件。
稳定性研究包括药物制剂在不同储存条件下的物理化学变化、降解动力学、微生物变化等。
总之，制剂工艺研究是药物研发过程中的重要环节，对于制定合适的工艺路线、确保制剂质量和稳定性至关重要。
通过系统的研究和优化，制剂工艺研究可以为高质量的药物制剂的生产和临床使用提供支持。
化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析
化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析求及案例分析主要内容：制剂处方中辅料变更研究总体考虑制剂处方中辅料变更研究分类制剂生产工艺变更研究化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项?制剂处方工艺变更不批准原因及分析总结一、制剂处方中辅料变更研究总体考虑制剂处方中已有药用要求的辅料变更分类变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更关联可能涉及上述多种情况的变更，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的类别进行制剂处方发生变更后，需更具变更的情况进行相应的研究工作，评估变更对药品的安全性、有效性和质量可控性的影响研究工作应根据以下方面综合进行变更的具体项目变更对药品的影响程度制剂的特性....................研究工作重点关注的方面辅料的性质是否影响制剂药物溶出/释放的关键性辅料非释药控制性辅料：如：填充剂、助流剂等释药控制性辅料：缓释材料种类或用量：调节渗透泵等药物释放物质种类或用量，经皮给药制剂中促渗剂种类或用量表面活性剂：如吐温-80等**影响药物稀释行为，进而可能影响人体生物利用度研究工作重点关注的方面生产过程乳剂乳化过程原料药加入顺序...............研究工作重点方面制剂特点不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响释缓、控缓制剂一般需要在较长时间内缓慢释放，生产、质控较普通制剂难度大一般认为缓控释剂工艺处方变更对产品影响较普通制剂大，对生物利用度造成的影响很难通过体外研究工作分析和预测，可能需要人体生物利用度研究证明研究工作重点方面药物生物学性质治疗窗窄的药物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显著影响，需要进行全面、严格的研究工作来支持比恩更的合理性药物药代动力学特点在临床治疗剂量范围内药物的药代动力学呈线性关系，且吸收完全药物为非线性动力学模式，处方工艺变更带来的微小变化可能造成体内血药水平显著波动，需进行全面研究研究工作重点方面研究用样品变更研究发生于产品已经获准上市后阶段，研究验证工作需采用中试以上规模的样品变更研究前后质量比较研究（如溶出度、释放度等）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1-3批样品进行辅料变更分类Ⅱ类变更，属于中等变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响Ⅲ类变更，属于较大变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生负面影响辅料变更分类Ⅱ类变更：有限定条件，一般可以通过药学研究证明变更对产品质量不产生影响，不需要进行体内研究变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）变更条件：辅料种类、功能和特性没有改变例如：植物源性或合成辅料替代动物源性辅料：玉米淀粉代替小麦淀粉，微晶纤维素PH200代替微晶纤维素PH101等（注意：辅料特性与功能变更的不属于此类的变更范围，例如淀粉变更为预胶化淀粉、羚甲基淀粉钠等）变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）此类变更可能引起颗粒粉流动性，含量均匀度或重量变异、药物溶出度等方面的变化，需更具变更的具体情况进行相应的研究验证工作此类变更一般认为不会对药物质量产生显著影响。
新形势下口服固体制剂研发思路
原研产品有关物质全面剖析
选择合适的色谱条件对市售品有关物质 进行考察，如果为复方制剂，原研产品来源 于“非发达国家”的，还需要考察“发达国 家”上市的相应“单方制剂”的有关物质， 全面了解市售品的杂质谱情况（包括已知杂 质）。 色谱条件需要经过初步的验证。 严防限度“陷阱”，坚决抵制“照搬照 抄”，不要盲目迷信“进口标准”!，举例A，
查询相关质量标准及文献
查询该产品国内外相关质量标准，如USP、EP、 JP、ChP、转正标准、进口标准、近期SFDA批准的 标准、同类产品相关标准或其他资料（FDA、EMEA 以及原研企业相关网站资料、如DMF文件、溶出曲线 数据库、日本橙皮书以及药师学会制定的IF記載）等， 其中相关标准包括相应的原料药标准、不同剂型标准， 如果是复方制剂，还需要查询相应的单方制剂相关标 准。然后根据收集的标准及文献，列表比较它们之间 的差异，初步拟定处方工艺研究重要指标考察的检验 方法（如溶出度/释放度、有关物质和含量等）。
层次(质量源于设计)。
到目前为止，药审中心组织了2次格式化 申报资料（CTD格式）的学习，重庆与郑州， 说明药审中心对CTD格式化非常重视，也希 望以此为契机，推动国内医药技术水平上一 个新的台阶。 关于“国务院关于印发国家药品安全十 二五规划的通知” ，“中国版的药品再评价 工程”即将启动。 我们已经看到了希望！
溶出介质的选择 根据原料药的性质及剂型特点，有正对性 的选择不同的溶出介质进行考察，如果原研 产品在某种介质中差异性较大，则需要选择 12~18个制剂单位或不同批次进行考察
原料药性质不同、剂型不同、对溶出介 质的选择要求“有所不同”
一般选择：pH值1.2-2.0、4.0~5.5、水（6.1） 6.8~7.6。 至少选择4种介质
化学药物制剂及工艺的研究
当代化工研究Modem Chemical Research149 2021•门工艺与设备化学药物制剂及工艺的研究*王丹丹韩廷玉刘新娃(山东胜丰检测科技有限公司山东250000)摘耍：在决定药物制剂质量和药效性的医药晶制剂研究中，化学药物制剂及工艺的研究是关键因素.因此，对进行化学制剂和工艺的研究和探索具有非常重要的意义.本文介绍了药物制剂、制药工艺的现状，分析了研究开发过程中成本过高、信息交流不及时等缺点，并阐述了相应餉改善对策.最后，通过建立合理餉信息反馈机制，制定合理餉规定法规，确保医药品行业有规律的生产.关键词：化学药物；制剂；工艺；生产中国分类•号：T文献标识码：AStudy on Preparation and Technology of Chemical DrugsWang Dandan,Han Tingyu,Liu Xinwa(Shandong Shengfeng Testing Technology Co.,Ltd.,Shandong,250000)Abstract:In the research of p harmaceutical preparations which determine the quality and efficacy of p harmaceutical preparations,the research of c hemical p reparations and technology is the key f actor.Therefore,it is ofgreat significance to study and explore the chemical p reparation and technology.This p aper introduces the current situation of p harmaceutical p reparations and p harmaceutical technology,analyzes the shortcomings of high cost and untimely information exchange in the process of research and development,and expounds the corresponding improvement countermeasures.Finally,through the establishment of a reasonable information f eedback mechanism,formulate reasonable regulations to ensure the regular p roduction of p harmaceutical industry.Key words:chemical drugsi preparation^technologyi production引言⑵对制剂工艺的成本缺少科学设计随着社会经济的发展，制药行业也快速发展，国内制剂制造技术、医药品管理水平以及其他方面也得到了开发和改善。
CDE专家谈制剂工艺研究和工艺验证
CDE专家谈制剂工艺研究和工艺验证一、工艺研究的目的和意义一直以来，在药品注册和审评中，无论是研发还是监管，对药品质量标准的评价较为关注。
在技术审评报告中，对质量标准的评价也是审评的重要部分，申报单位也充分认识到质量研究的重要性。
此外，相关质量研究指导原则的建立和不断推行，也使研发者把质量研究作为药品申请注册最重要的部分详加研究。
现在，我们对药品质量是生产出来而不是检验出来的这一观点有了清晰的认识，生产过程的全面控制以及关键工艺参数直接影响着药品的质量。
基于这种认识，在药学的技术评价中，需要将处方筛选、制备工艺研究和验证的评价作为重要评价内容体现在审评报告中。
制备工艺研究就是对工艺参数的研究和优化，确定影响产品质量的关键工艺参数，通过确定工艺的耐用性研究，建立生产工艺操作范围，进而确定质量标准控制项目，并最终通过工艺的验证体现不同批次产品质量的重现性。
工艺研究的目的就是为了保证在产品的制备条件和参数的控制下，得到符合质量要求的产品。
所以制备工艺研究对产品的质量关系重大。
本文就生产工艺研究所涉及的内容进行梳理，通过参考美国FDA对仿制药制备工艺的技术资料的具体要求，探讨工艺中可能的影响因素，初步探索工艺研究和验证的基本内涵。
此认识仅为个人观点，其内容是否全面，观点是否正确，仍需要与中心同仁共同探讨。
二、工艺研究的基本思路工艺研究通过工艺参数的优化研究，确定达到产品质量要求的生产参数范围。
也就是说，在参数范围内的生产，产品的质量的均一性和重现性一般能得到较好的保证，这为生产工艺的实施（操作）提供可靠的实验依据。
同时在产品的注册申报资料中对生产过程中的关键环节和关键参数也能进行充分的验证。
其研究可分为两阶段实施。
首先在样品的小试阶段，通过对工艺参数的评价，对处方的合理性进行验证，确定影响药品质量的关键参数。
其次通过中试样品或生产样品的生产，确定工艺的耐用性，为生产工艺建立操作范围，并通过过程控制得到符合质量要求的产品。
制剂处方工艺的变更研究思路(1)
生产工艺是否涉及关键环节或重要参数
乳剂的乳化过程
原料药加入顺序
乳剂 √ 真溶液 ×
精品课件
● 制剂的特性
对于不同特性制剂，处方、工艺变更对质 量、疗效和安全性造成的影响可能不同。
缓释、控释制剂药物需要按照临床治疗需 要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度 大，一般认为缓释、控释制剂处方工艺变更对 产品的影响可能较普通制剂要大，尤其是可能 对体内生物利用度造成的影响，通过体外研究 工作很难进行分析和预测，也很难通过体外研 究工作说明问题。
精品课件
●辅料的性质 √ 关注新辅料是否可能显著影响产品在胃 肠道排空或吸收，尤其是一些可能影响 药物体内吸收的辅料，如表面活性剂。 √ 关注辅料性质（HPMCK4M---HPMCE4M）
精品课件
●药物的生物学性质
对评价制剂变更对体内吸收速度与程度影响有帮助
① 药物最小有效水平与最小中毒水平之间的幅度如何， 即治疗指数情况
※重点介绍 处方及工艺变更研究的基本思路
处方及工艺变更需要进行的研究工作 研究中一些需要关注的问题
※希 望 尽可能提供有益的参考和帮助
精品课件
制剂处方及工艺变更研究的总体思路
●变更对药品的影响程度
涉及的辅料是否为影响制剂药物溶出/释放行为的关键 性辅料
填充剂等非释药控制性辅料变更 释药控制关键性辅料如缓释材料种类或用量等 变更 药物释放行为
变更后
500g 45g 200g 235g 10g 5g 55ml 30g
体外显示，变更前药物释放比变更后慢， 但均符合质量标准释放度检查要求。
但人体试验结果显精品示课件，前BA仅有60-70﹪。
较 显著变化
大 通过系列的研究工作证明变更对产品品质
仿制药及一致性评价的研究思路及关键研究内容解读
4.4 参比制剂及存在的问题、 参比制剂批次如何选择 4.5 用什么样品做溶出曲线对比 4.6 溶出液中药物量的测定方法及验证
5 人体生物等效性试验（BE试验） 5.1 药品企业是临床实验的第一责任人 5.2 试验基本要求 5.3 研究的总体设计 5.4 BE研究报告内容 5.5 生物等效性的豁免
2、核心改变 （1）以中试水平注册生产的原新药/补充申请开发模式， 转变为以最终的大生产线制备的“生产水平合格样品”进 行注册！（一致性评价要求与原生产线保持一致）
2、核心改变 （2）以药学达到“质量一致性”评价为终点的原新药开发/补充 申请模式，转变为以“临床效果一致”为终点的科学模式！
• ---将对现有研发思维、体系、整体水平和费用带来深层次的革命性 巨变，必将淘汰掉一大批“劣质的企业和研发公司”。 • ---几十年的“以投机取巧、弄虚作假完成药学开发即是大功告成， BE/或临床无论如何做都可以获得生产批件”的新药开发模式，导致 整个研究体系和思维处于新药开发研究的初级阶段水平，只会“做药 学”！难以胜任现行新的研究模式。 • ---要转变到以临床疗效为评价终端的高度，“俯视性”的指导整个 药品的一致性评价研究。 • ---现状：大部分处于希望审评机构详细指导下的“填空式”研发水 平，而非“本质的发现，科学的设计，全面的研究”来说服审评机构。 • ---企业及研发公司需要转变到配备各专业的人员，或整合社会资源 协作完成；仅凭药学人员无法胜任。
• 原研药的溶出度来源于临床试验，即溶出度的方法和限度是根 据临床而不是药学确定的！
• 3、产品开发的科学整体观
• ---溶出派：制剂研究辅佐溶出度研究，以体外溶出度为评价终端 ，体外4条溶出曲线一致，即可保证90%以上药物BE一致！？
• ---BE派：以体内生物等效性为评价终端，不看重溶出度研究， 提倡开发过程中进行多批次样品的BE研究。
制剂处方工艺变更的药学研究常见问题分析
发布日期20120817栏目化药药物评价>>化药质量控制标题制剂处方工艺变更的药学研究常见问题分析作者许真玉林焕冰张星一石靖部门化药药学二部正文内容制剂处方和工艺变更一直在变更申请中占有较大的比重，近年来随着相关技术指导原则的颁布和新技术的发展，针对制剂处方和工艺变更的研究整体水平已经有了较大的提高，但依然存在一些问题。
我们对制剂处方工艺变更研究存在的主要问题及建议进行了梳理，供申请人参考。
一、制剂处方工艺变更研究的基本思路首先应对立题合理性进行分析，包括产品本品的安全性和有效性，以及变更内容的合理性。
在立题合理的前提下，可以参考国内外变更研究的指导原则，全面评估变更程度并进行相应的风险分析，以便厘清整体的研究思路。
通常，针对制剂处方工艺变更，应结合变更的内容和制剂的特点开展处方工艺的筛选优化工作；应对变更后的样品进行全面的质量研究，各质量控制项目如有关物质、溶出度等研究均需符合相关指导原则要求；应对变更后的样品进行全面的稳定性研究。
处方工艺的变更不应引起产品质量控制水平和稳定性的降低。
二、常见问题与建议问题1：注射液变更灭菌工艺的补充申请的常见问题：①直接给出变更后的灭菌工艺，未提供灭菌工艺筛选研究资料，②未进行灭菌工艺验证，③未对研究中采用的各种检测方法尤其是有关物质检查方法的可行性进行验证，不能确保所采用的检测方法的可行性。
建议：应通过筛选研究确定合理的灭菌工艺，筛选研究中关注考察指标设置的合理性，一般应包括性状、溶液颜色和澄清度、pH、有关物质、含量等指标。
研究中所采用的各项检测方法，尤其是有关物质检查方法，应进行充分的方法学验证，应通过对具体检测条件的筛选研究、通过针对已知杂质或者主要降解杂质的研究，确证检测方法的可行性。
对确定的灭菌工艺应进行全面的灭菌工艺验证，过度杀灭灭菌法的验证工作主要关注热分布和热穿透试验，残存概率灭菌法的验证工作主要关注灭菌前溶液微生物污染水平的控制、热分布和热穿透试验、微生物挑战试验等。
结合变更内容确定工艺合理性_林焕冰
中国医药报/2012年/7月/19日/第007版研发平台结合变更内容确定工艺合理性——化药普通口服固体制剂处方工艺变更药学研究的基本思路国家食品药品监管局药品审评中心林焕冰许真玉普通口服固体制剂是常用的药物剂型之一，其处方工艺变更一般包括：变更处方中已有药用要求的辅料，包括变更辅料来源、型号或级别，变更辅料用量，变更辅料种类等；生产工艺变更，包括变更生产设备，变更生产工艺，变更生产过程质量控制方法及限度等。
口服固体制剂的处方工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。
本文对化药普通口服固体制剂处方工艺变更的药学研究思路进行了梳理。
文中所涉及仅为常释的普通片剂、胶囊剂等口服固体制剂，不包括缓释制剂、肠溶制剂等特殊口服固体制剂。
立题合理性分析1.安全有效性分析保证药品安全有效和质量可控，是所有药物研究都必须围绕的核心，因此在变更研究开展前首先需对立题的合理性进行分析评估，为变更研究提供基础。
对于安全性存在问题和有效性不确切的品种（如多组分生化制剂、中西药复方口服制剂等），应根据产品的上市背景信息和临床应用情况，对其安全性、有效性进行全面评估。
2.剂型和规格合理性分析对剂型合理性的分析应在明确药物理化性质及生物学性质的基础上，结合药物临床治疗需求进行分析。
规格需符合《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》的要求，需根据已批准的用法用量确认规格的合理性。
此外还需对变更的程度和风险进行分析。
原辅料与处方的变更研究变更研究的内容一般包括：原辅料的分析；处方变更研究，包括处方分析和处方筛选；生产工艺变更研究，包括工艺参数优选和工艺验证；全面的质量研究，并特别关注杂质研究和溶出度研究；稳定性研究。
1.原辅料分析（1）原料药对于口服固体制剂，原料药的粒度、晶型可能与药物溶出行为、稳定性及体内吸收、疗效有关，需重点关注与之相关的理化性质，包括溶解性、稳定性（光照、温度、湿度、不同pH值等）、晶型、粒度、溶剂化物或水合物、BCS分类情况等，并结合处方工艺变更情况，分析这些性质对处方工艺研究的影响。
制剂制备工艺研究指导原则
制剂制备工艺研究指导原则制剂制备工艺研究是指在新型制剂开发过程中，对制剂的制备工艺进行研究和优化的过程。
制剂的制备工艺直接影响到制剂的质量、稳定性和药效，因此合理、科学、高效地进行制备工艺研究对于制剂的开发和生产十分重要。
下面是制剂制备工艺研究的指导原则：1.原料选择与确认：根据制剂的特性和要求，选择合适的原料，并对选用的原料进行确认，确保原料的质量和稳定性。
2.工艺参数确定：通过试验和研究确定合适的制备工艺参数，包括温度、压力、pH值、反应时间等。
工艺参数的确定需要考虑到原料特性、反应机理、制剂稳定性等因素，并通过合理的试验设计和数据分析得出最佳工艺参数。
3.工艺流程优化：针对制剂制备过程中的每个环节，进行工艺流程优化，提高工艺的可行性和效率，减少制剂制备过程的原料损耗和污染。
优化工艺流程可以通过改进设备、操作条件等方式来实现。
4.制剂稳定性研究：制剂的稳定性是制剂质量的重要指标之一、在制备工艺研究中，需要对制剂的稳定性进行评估和研究，包括制剂的物理稳定性、化学稳定性以及微生物稳定性等方面。
5.工艺验证与缩放放大：制备工艺的验证是制剂制备工艺研究的重要环节之一、通过规模化试验或生产批量试验，验证所得的制备工艺的可行性和稳定性，并进行缩放放大，逐步实现工业化生产。
6.样品制备和质量控制：在制备工艺研究过程中，需要制备一定数量的样品进行质量控制和评价。
样品制备要符合制剂质量标准和相关法规，确保样品的一致性和可比性。
7.制备工艺的标准化和规范化：制备工艺研究应该建立标准化的操作规程和记录制度，确保制备工艺的一致性和可追溯性。
制备工艺应该符合GMP要求，并进行良好的文件管理和过程监控。
8.安全性评价与环境保护：在制备工艺研究过程中，需要对工艺的安全性和环境影响进行评估和管控。
制备工艺应该符合相关安全标准和环保要求，确保操作人员的安全和环境的保护。
总之，制剂制备工艺研究的指导原则是在合理、科学、高效的基础上，通过选择合适的原料、确定合理的工艺参数、优化工艺流程、研究制剂的稳定性和质量控制等措施，实现制剂制备工艺的优化和工业化生产。
第三章第五节药物制剂研究思路与方法
2. 处方研究
⑴原料药：原料药理化性质、生物学性质及相容性等研 究结果可以为处方设计提供依据。 1）理化性质：原料药某些理化性质可能对制剂质量及 制剂生产造成影响，包括原料药的色泽、嗅味、pH值、 pKa、粒度、晶型、比旋度、光学异构体、熔点、水分、 溶解度、油/水分配系数、溶剂化/或水合状态等，以及 原料药在固态和/或溶液状态下在光、热、湿、氧等条件 下的稳定性情况。因此，建议根据剂型的特点及药品给 药途径，了解原料药的相关关键理化性质，并通过试验 考察其对制剂的影响。
2. 处方研究
处方研究的内容：
原料药和辅料的考察 处方设计 处方筛选 处方优化等工作
2.处方研究
薄荷水的制备 [处方]
薄荷油 0.2ml 滑石粉 1.5g 蒸馏水 适量 共制 100ml
脚气粉的制备 [处方] 樟 脑 0.2g 薄荷脑 0.1g 水杨酸 0.5g 硼 酸 1.0g 氧化锌 1.0g 滑石粉 加至10.0g
对存在明显肝脏首过效应的药物，可考虑制成非 口服给药途径的制剂。
1. 剂型的选择
⑵临床治疗的需要：剂型的选择要考虑临床治疗的 需要。例如用于出血、休克、中毒等急救治疗的药 物，通常应选择注射剂；心律失常抢救用药宜选择 静脉推注的注射剂；控制哮喘急性发作，宜选择吸 入剂。 ⑶临床用药的顺应性：临床用药的顺应性也是剂型 选择的重要因素。开发缓释、控释制剂可以减少给 药次数，减小波动系数，平稳血药浓度，降低毒副 作用，提高患者的顺应性。对于老年、儿童及吞咽 困难的患者，选择口服溶液、泡腾片、分散片等剂 型有一定优点。另外，剂型选择还要考虑制剂工业 化生产的可行性及生产成本。一些抗菌药物在剂型 选择时应考虑到尽量减少耐药菌的产生，延长药物 临床应用周期。
2. 处方研究
化学药物制剂处方工艺变更研究(学习资料)
研究需要遵循的原则之一：
变更可能只涉及生产工艺、处方、质 量标准等方面的某一项变更，但是一项 变更可能对药品质量、安全性和有效性 带来全面的影响。需要全面、综合评估 变更对药品质量、安全性、有效性的影 响。
变更种类的Ⅱ类变更
具体变更情况 ①增加或者删除着色剂、芳香剂、矫味 剂，但其在处方中含量不多于2%（W/W） ②固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或 者增加制剂外观抛光材料等
变更的前提条件
变更前后药物溶出/释放行为保持一致，
或与体内吸收和疗效有关的重要理化参 数或指标保持一致 除产品外形外，变更后药品质量标准没 有改变或更加严格
Ⅱ变更：变更辅料用量②
2.口服缓释/控释制剂、肠溶制剂 非释药控制性辅料：以原处方单剂量理 论重量计算， ±10% 释药控制性辅料：以原处方释药控制性 辅料总量计算±10%。对于治疗窗笮的 药物度±5% 删除着色剂或降低着色剂用量，删除或 减少着色剂中一种或多种组分
Ⅱ变更：变更辅料用量③
3.半固体制剂 包括凝胶剂、霜剂、软膏剂等无菌局部给药制 剂 删除或降低矫味剂、着色剂、香精用量 辅料用量±10% 4.非无菌液体制剂 删除或降低矫味剂、着色剂、香精用量 处方中增粘剂： ±10% 其他辅料：应不属于可能影响药物体内吸收的 用量变更幅度参照增粘剂用量变更
辅料变更Ⅱ类研究工作重点
研究需要遵循的原则之二：
产品某一项变更往往不是独立发生的。一项 变更可能伴随或引发其他的关联变更。 分别按照各变更项目研究的基本思路进行。 针对每一种变更项目，均需评估对药品质量、 安全性、有效性影响的程度。 研究工作总体上按照技术要求最严格的变更类 别进行。
一图读懂已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则
（一）“必要、科学、合理”原则：应对其产品的研发和生产过程、产品的性质等有着全面和准确的了解，应当清楚变更的原因、变更的程度，以“质量源于设计”的思路和理念开展生产工艺变更研究，发挥研究的主动性，研究建立全面、系统的质量风险管理体系。
（二）“安全、有效、质量可控”原则：需针对变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估。
应根据生产工艺变更的具体情况和变更的类别、制剂的性质，以及变更对产品质量的影响程度等综合考虑设计研究内容。
（三）研究用样品的选择：生产工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。
变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。
变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行3—6个月加速试验和长期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。
（四）关联变更的研究：生产工艺与生产设备、药用辅料、规格等密切相关，相互影响。
当生产工艺变更同时发生药用辅料或生产设备等关联变更的，应参照相应指导原则开展研究。
如关联变更的变更类型不同，总体上应按照技术要求较高的变更类型进行研究。
（五）涉及毒性药材制剂的要求：尤其应关注以下几类制剂变更的安全性，开展相关研究。
（1）涉及大毒（剧毒）药材【注1】的制剂；（2）涉及现代研究发现有严重毒性的药材的制剂；（3）涉及有毒药材【注2】，且为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂；（4）涉及孕妇禁用或慎用的药材，且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂。
地方药材标准中药材的毒性大小分类不一致的，以毒性高的分类标准为依据。
二、基本原则和要求 三、中药生产工艺变更分类。
已上市中药变更研究技术指导原则(一)
已上市中药变更研究技术指导原则(一)目录一、概述二、基本原则及要求三、变更药品规格或包装规格四、变更药品处方中已有药用要求的辅料五、变更生产工艺六、变更药品有效期或贮藏条件七、变更药品的包装材料和容器八、参考文献九、著者已上市中药变更研究技术指导原则（一）一、概述本指导原则主要用于指导申请人开展已上市中药制剂在生产、质量控制、使用等方面的变更研究。
申请人应当根据其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的技术研究工作，在完成相关工作后，向药品监督管理部门提出补充申请。
需要进行临床试验研究的变更申请，其临床试验研究应经过批准后实施.本指导原则目前主要涉及以下项目：变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地等。
对于其他变更，应根据其具体情况,按照本指导原则的基本原则进行相应工作。
本指导原则根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。
类别划分的目的是帮助申请人便于确定变更研究的内容，有效地开展变更研究，进行评估和申报.但在具体研究中，类别界限可能不是很明显,则需根据具体情况及其研究结果确定类别。
由于变更情况的复杂性，申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求,以及药品注册管理的相关规定,根据产品的特性开展研究验证工作。
本指导原则仅从技术评价角度阐述对已上市中药进行变更时应考虑进行的相关研究验证工作。
本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则.申请人可根据品种的具体特点和基础研究情况，采用其他适宜的方法，但应对采用的方法及其可靠性进行说明。
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中 限定条件的变化 度 通过相应的研究工作证明变更对产品 变 品质不产生影响 更 （一般通过药学研究工作）
微 限定条件的微小变化
小 凭借经验、药学方面研究工作可以证
变 明对产品品质基本不产生影响
更
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技 术 分 类
13
Ⅱ √ 限定条件的变化
类 √ 一般通过相应的药学研究工作证明
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7
●辅料的性质
√ 关注新辅料是否可能显著影响产品在胃 肠道排空或吸收，尤其是一些可能影响 药物体内吸收的辅料，如表面活性剂。
√ 关注辅料性质（HPMCK4M--HPMCE4M）
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8
●药物的生物学性质
对评价制剂变更对体内吸收速度与程度影响有帮助
① 药物最小有效水平与最小中毒水平之间的幅度如何， 即治疗指数情况
对于治疗指数窄的药物，处方变更可能会对药品安全 性和有效性造成显着影响，需要进行全面、严格的研 究工作来支持这种变更的合理性。
② 药品中活性物质是否为了不被全身或局部吸收 。
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9
③药物药代动力学特点，如是否为线性动力学， 吸收情况
药物若为线性动力学且完全吸收
药物为非线性动力学模式 ---处方及工艺变更对产品带来的微小变化则可 能造成体内血药水平显着波动 --需要进行全面的研究
变 更
变更对产品品质不产生影响 √ 不需要进行体内研究
哪些具体变更情况属于II类变更？ 需满足哪些限定条件（前提条件）？ 研究工作内容及研究工作的重点？
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14
II类变更：变更辅料用量①
§具体变更情况
1 普通固体制剂 √崩解剂：淀粉±6﹪（W∕W） √包衣液：组成不变，±2﹪（W∕W） √润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙±0.5﹪（W∕W），其它
变更后
500g 45g 200g 235g 10g 5g 55ml 30g
体外显示，变更前药物释放比变更后慢， 但均符合质量标准释放度检查要求。
但人体试验结果显示可编，辑版前BA仅有60-70﹪。 12
较 显著变化 大 通过系列的研究工作证明变更对产品品质 变 没有产生负面影响 更 （单凭药学研究工作可能无法完全证明，
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10
制剂处方变更
√变更辅料用量 √变更辅料种类 √变更辅料来源、型号或级别
对产品质量、安全性、有效的影响
II类变更 证明变更对产品品质不产生影响 III类变更 证明对产品品质不产生负面影响
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11
药物 乙基纤维素 羟丙基甲纤维素
填充剂 黏合剂 硬脂酸镁 乙醇 包衣液（欧巴代）
变更前
500g 60g 270g 180g 10g 3g 适量 30g
±2﹪（W∕W） √助流剂：滑石粉±2﹪（W∕W），其它±2﹪（W∕W） √片剂填充剂：±10﹪（W∕W）；对于治疗指数窄的药
物，或低溶解性及体通透性药物，调整幅度5﹪（W∕W）
√制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有改变
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15
II类变更：变更辅料用量②
（续上页）只调整了溶剂用量：或制粒溶液组成不变，
提升产品质量 药品放大生产中发现问题
相关注册法规的出台
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3
●制剂处方变更情况 变更辅料来源、型号、级别、规格 变更辅料种类 变更辅料用量 关联变更
●制剂生产工艺变更情况 变更生产设备 变更生产工艺条件 变更药品生产过程质量控制方法及限度关联变更
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4
※现 状 不同国家或地区对补充申请注册管理
制剂处方工艺的变更研究思路
主讲人：何伍 讲习组成员：张震、陈震
药品审评中心 2006年11月
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1
目录
1 前言 2 制剂处方及工艺变更研究的总体思路 3 制剂处方变更 4 制剂生产工艺变更 5 常见问题分析 5 总结
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2
前言
补充申请＊是完善药品注册工作的重要内容 ＊申报量不断增加。其中，处方变 更及制备工艺变更的比例较高
104.5m √ 6.5﹪ 17
g
√ 6﹪
2 口服缓释/控释制剂、肠溶制剂
√非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重量计
算，±制性辅料总量计
算，±10﹪（W∕W）。对于治疗指数窄的药物，
±5﹪（W∕W）。
√删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂
中的一种或多种组分。
用量变更±10﹪（W∕W）
√删除或降低着色剂用量
需要注意的问题：
√辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算，
药物含量按标示量的100﹪计算。如片剂－原理论片
重，颗粒剂－原每袋理论重量幅度总和以每种辅料变
更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减
少。
√辅料变更种类多于一种时，辅料用量变更幅度总和
以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量
和技术要求存在差异 国内缺乏明确的技术指导
※重点介绍 处方及工艺变更研究的基本思路
处方及工艺变更需要进行的研究工作 研究中一些需要关注的问题
※希 望 尽可能提供有益的参考和帮助
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5
制剂处方及工艺变更研究的总体思路
●变更对药品的影响程度
涉及的辅料是否为影响制剂药物溶出/释放行为的关键 性辅料
填充剂等非释药控制性辅料变更 释药控制关键性辅料如缓释材料种类或用量等 变更 药物释放行为
例：片芯 药物A 10mg 10mg
微晶纤维素 60mg 65mg（5mg，5﹪）
辅料
25mg 25mg
包衣 乙基纤维素 5mg 6mg（1mg，20﹪）
是增加还是减少。
辅料变更幅度总和一般在10﹪以内。
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举例
药物A 乳糖 淀粉 硬脂酸镁 理论片重 变更幅度
原处方 变更1 变更2 变更3
20mg 39 40m 1mg mg g
45m g
38 45m mg g
38 45m可编0辑.5版mg m g ≤0.5﹪
100mg ∕
105mg 5﹪
104mg √ 6﹪ √ 4﹪
体内生物利用度等
生产工艺是否涉及关键环节或重要参数 乳剂的乳化过程 原料药加入顺序 乳剂 √ 真溶液 ×
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6
● 制剂的特性
对于不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、 疗效和安全性造成的影响可能不同。
缓释、控释制剂药物需要按照临床治疗需要 在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大， 一般认为缓释、控释制剂处方工艺变更对产品 的影响可能较普通制剂要大，尤其是可能对体 内生物利用度造成的影响，通过体外研究工作 很难进行分析和预测，也很难通过体外研究工 作说明问题。