喹唑啉酮类衍生物的发展..

轻化创新拓展

所在学院：食品与轻工学院

专业：轻化工程

学生姓名：**

学号： ************ 课程题目：喹唑啉酮类化合物的作用及其合成方法指导教师：汪海波老师

完成时间：2013.06.24——2013.07.05

喹唑啉酮类化合物的作用

及其合成方法

摘要:喹唑啉酮类生物碱是生物碱中的一大类，是中药成分常山碱、异常山碱、色胺

酮等的主要结构单元。这些成分主要存在于常山、大青叶等中药中，具有广泛的生物活性。近年来的研究表明，含有此类结构的化合物具有多重生物活性，主要表现在对表皮

生长因子受体(EGFR)或其酪氨酸激酶()、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小

板衍生生长因子受体(PDGFR)、神经生长因子受体(NGFR)及其他多个作用靶点有抑制活性，从而发挥抗癌、抗菌、抗病毒等多种药理作用。由于此类结构化合物具有优异的药

理活性，从而引起了医药研究人员的极大兴趣。对以喹唑啉酮类化合物为基础的衍生物

研究成为热点，特别是对4(3H)喹唑啉酮类衍生物进行结构修饰和改造。目前报道的喹

唑啉酮类化合物的合成方法较多，这些方法各有优缺点。

关键词：喹唑啉酮；衍生物；生物碱；合成方法

简述:

生物碱（alkaloids）一般指存在于生物体内的碱性含氮化合物，除过简单的有机胺类、氨基酸类。多数生物碱具有复杂的含氮杂环结构，有光学活性和显著的生理效应[ 1 ]。

生物碱的发现始于19世纪初，是人们研究得最早而且最多的一类天然有机化台物。据统计，1952年以前共发现生物碱950种[ 2 ]，到1962年达到1107种，1972年又上升到了3443种[ 3 ]，目前已发现生物碱约6000种并且仍以每年约100种的速度递增着[4 ]。

在现今开发的药物当中，有47%的药物来自天然产物及其衍生物，特别是在抗癌和抗感染方面，例如，紫杉醇、长春碱、喜树碱、鬼臼毒素的衍生物已经广泛应用于临床。喹唑啉酮类生物碱，存在于虎耳草科、大青叶等植物中，有相似的母核结构，具有广泛的生物活性。

近年来的研究表明，喹唑啉酮类化合物具有多重生物活性，主要表现在对表皮生长因子受体（EGFR）或其酪氨酸激酶(EGFR-TK)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、神经生长因子受体(NGFR)及其他多个作用靶点的抑制活性，从而发挥抗癌、抗菌、抗病毒等多种药理作用[ 6- 10 ]。因此，喹唑啉酮类化合物引起了医药研究人员的极大兴趣。

近年来，对以喹唑啉酮酮类化合物为基础的衍生物研究是国内外的热点。特别是对喹唑啉酮类衍生物进行结构修饰和改造，进而开发成新药成为当今研发的重点。有些已经进入了临床使用阶段，如具有4（3H）-喹唑啉酮结构片段的经典抗叶酸剂雷替曲塞（raltitrexed）已用于晚期结、直肠癌的治疗[ 11,12 ]。

1 常见喹唑啉酮类生物碱

喹唑琳酮类生物碱约150多个化合物，有关这类生物碱的化学性质，已有专门的论述。下面介绍几个常见的具有良好生物活性的喹唑酮类生物碱。如：色胺酮、骆驼宁碱、常山碱甲、常山碱乙等。

1.1 山碱甲(febriugine)和常山碱乙(isfebriugine)

常山碱(1)和异常山碱(2)最早是从我国中药常山中提取出的小分子物质。常山为虎耳草科植物，其根作为中药常用来除痰截疟，清热行水。由于其具有抗疟的作用，引起了科学家们的兴趣，并对其进行大量的研究。最早发现它的有效成分是在上世纪四十年代末，由Koepfly[ 13,14 ] 等，从常山(Dichroafebrifuga)里面分离出了常山碱甲和常山碱乙，这两种成分均为喹唑啉生物碱。全合成是在1952年，由Baker首次报道了这两

个化合物的合成方法，到1999年Kobayashi [ 15 ]

进行了不对称全合成后，才鉴定出这

两个化合物正确的立体结构。

由于其具有良好的抗疟活性，现主要用于家禽、家畜抗球虫病、抗疟疾的预防和治疗。以奎宁作为抗疟标准的话，常山碱的抗疟性是奎宁的100倍，异常山碱的抗疟活性基本跟奎宁一样，且常山碱和异常山没有抗药性。最近几年的研究发现，该类化合物对

许多恶性肿瘤的肿瘤细胞具有良好的抑制作用，如膀胱、前列腺、乳腺、皮肤和肺部癌症细胞，这使得对常山碱及其衍生物的研究更加具有广阔的应用前景。

1.2 Chrysogine

1973年，Hikino等从青霉素菌株(Penicillium chrysogenum)分离出来的霉菌代谢产物Chrysogine[ 16, 17 ]。Chrysogine(3)是一种新型抗生素，具有很好的抗菌活性。随后，相继有Chadwick等从Fuscarium culmorum和Alternaria cirri分离出了的类似物2-乙酞基喹哗啉-4(3H)酮(4)，接着又从Penicillium chrysogenum和colletotrichum lagenarium中分离出了2-乙酞丙酮氨基苯甲酞胺(5)[18]。1993年Tsantrizos等从Fusariumlaterritium中分离出了R-构型的Chrysogine.

Bergman[19,20]在1990年首次对其进行全合成，并通过不对称合成确定了

Chrysogine的绝对构型：为(S)-(-)-2 -(卜羟乙基)-喹唑啉-4(3H)酮（图1-3）。

1.3 色胺酮(Tryptanthrin)

色胺酮(啪nt城n)，为吲哚喹唑啉类生物碱，其化学名称为吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12 -二酮(6,12-dihydro-6，12-dioxoindolo—[2,1-b]-quinazoline)。主要存在于马蓝(Strobilanthescusia)、蓼蓝(Polygonum tinctorium Lour)、菘蓝(Isatis tinctoriaL)等产蓝植物中。

结构式如图：

近年来，国内外学者对色胺酮的药理进行了部分研究。其作用主要表现在抗菌、抗炎、抗肿瘤及抗寄生虫等方面。药理实验表明，色胺酮对羊毛状小孢子菌、断发癣菌、石膏样小孢子菌、紫色癣菌、石膏样癣菌、红色癣菌、絮状表皮癣菌等7种皮肤病真菌

有较强的抑菌作用，其最小抑菌浓度为5μg／mL [21]

，在抗炎方面，Oberthur等

[22]

发

现了色胺酮可抑制5 -脂氧合酶 ( 5-LOX ) 活性。结果显示，色胺酮具有双重抑制COX-2和5-LOX的活性删。在抗肿瘤方面，蓼蓝中的色胺酮能诱导白血病细胞凋亡[ 2 4 ]，色胺酮呈浓度依赖性抑制培养肿瘤细胞的DNA合成[ 2 5 ]，色胺酮可以抑制生成肝细胞生长因子，杀伤肿瘤细胞。色胺酮的结构类似于氯喹，Bhattacharjee等依据色胺酮母体及17个衍生物建立了三维QSAR药效基团模型。色胺酮还有很好的抗抗利什曼原虫、抗锥形虫等多种微生物的活性[ 26, 27 ]。

色胺酮的人工合成国内研究较少，国外研究较多。早在1915年，Friedlander采用高锰酸钾水溶液处理吲哚醌合成了色胺酮。1983年我国学者例通过吲哚醌氧化合成了色胺酮。Eung等[ 2 9 ]以2-吲哚酮为原料，用三氯氧磷作缩合剂，和邻氨基甲酸甲酯缩合反应后得到喹唑啉酮衍生物中间体，然后用醋酸酐作溶剂，和苯甲醛反应，再用臭氧和硫甲醚处理得到色胺酮，反应步骤较长。Witt等[ 3 0 ]在溶剂苯中，用强碱处理 3 -(0-氯苯基)-2 -甲基-4-(3)-喹啉，得到中间体，然后氧化得到色胺酮。本实验室在搞清色胺酮的生物合成机制后，设计仿生合成路线，以靛红酸酐和吲哚醌为原料在催化剂