MSSMSI-H均能获益结直肠癌PD-（L）1治疗的正确打开方式

MSSMSI-H均能获益结直肠癌PD-（L）1治疗的正确打开方

式

PD-1为晚期转移性结直肠癌（mCRC）患者带来了曙光，不过同是结直肠癌，不同患者对PD-1的敏感度却有差别。研究表明，不同人群对PD-1的敏感度与肿瘤MSI状态密切相关，因此结直肠癌患者在用PD-1前建议先做基因检测。

随着免疫治疗结直肠癌研究的开展，多项研究证实PD-1在结直肠癌应用中的可靠性，2017年FDA相继批准Pembrolizumab和Nivolumab用于经治的dMMR/MSH-H的mCRC。

MSI-H结直肠癌双免疫治疗效果优于单药

在2018年ASCO大会上报道了Nivolumab + Ipilimumab联合治疗dMMR结直肠癌患者的临床研究CheckMate-142。BMS公司宣布对于dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者，Nivolumab + Ipilimumab治疗的总有效率为55%，1年总生存率为85%，中位总生存期尚未达到，高于Nivolumab单药治疗的数据。

对于MSI-H转移性结直肠癌的治疗，可以得出以下结论：

（1）可以考虑PD-1免疫抑制剂的单药或联合CTLA-4抑制剂Ipilimumab双药联合应用，其中联合用药效果更优；

（2）在应用PD-1免疫治疗前患者须进行基因检测，因为PD-1免疫治疗的获益仅在dMMR/MSI-H少数人群中；

（3）对于dMMR/MSI-H结直肠癌患者，免疫治疗疗效显著；

（4）免疫治疗是肠癌治疗上的一大突破，也是精准免疫治疗的突破。

MSS结直肠癌如何从免疫治疗中获益：PD-L1

MSI-H型的转移性结直肠癌患者可以使用PD-1，但这部分患者在转移性结直肠癌中只占约5%，那对于占转移性结直肠癌95%的非MSI-H型(MSS/MSI-L)患者，是不是意味着无药可救了呢？

其实并非如此。

（1）PD-L1 + MEK 对MSS型结直肠癌患者表现出不错的缓解率

在PD-L1基础上加用MEK抑制剂，靶向抑制MEK导致肿瘤细胞的MHC1上调，诱导肿瘤内T细胞浸润，增强抗PD-L1活性。临床显示PD-L1抑制剂Atezolizumab联合MEK抑制剂Cobimetinib对MSS型结直肠癌患者表现出不错的缓解率。

一项接纳了23位结直肠癌患者的小规模临床试验中，23位患者 4位部分应答，5位病情稳定。在4位部分应答的患者中，至少有三位是MSS亚型结直肠癌患者，第四位状况未知。

虽然样本数较少，但这显示了17％的客观反映率和39％的疾病控制率！

常见治疗相关副作用包括腹泻(69.6%)，乏力(52.2%)，痤疮样皮炎(43.5%)，皮疹(34.8%)，斑丘疹(26.1%)，皮肤瘙痒(26.1%)和恶心(26.1%)。

（2）双特异性（CEA和CD3）抗体（CEA-TCB）+ Atezolizumab联合治疗DCR高达82%

双特异性（CEA和CD3）抗体（CEA-TCB）±Atezolizumab治疗转移性结直肠癌（mCRC）疗效和安全 Ia/Ib期研究中，纳入有效性分析的人群大部分为MSS——即目前被认为无法从抗PD-1/PD-L1免疫治疗中获益的人群。从缩瘤情况看，剂量≥60mg的CEA-TCB在单药和联合方案中都显示了临床活性。短期疗效方面，在剂量≥60mg的患者中，单药试验的ORR为6%，DCR为45%；联合方案试验的ORR 为18%，DCR高达82%。

（3）Monalizumab + Durvalumab初步数据表明对MSS-CRC患者有益

Monalizumab + Durvalumab治疗微卫星稳定（MSS)的结直肠癌（摘要号3540）

Monalizumab（IPH2201）是一种人源化IgG4抗体，其靶向CD94 / NKG2a以抑制NK细胞肿瘤的抑制性信号传导。这是首次在人体中进行的I 期剂量递增和扩展研究，用于评估Monalizumab + Durvalumab治疗晚期实体瘤患者的疗效。纳入了55例转移性微卫星稳定的结肠直肠癌（MSS-CRC）患者，其中剂量递增组是15例，队列扩展组是40例。患者每4周接受一次1500mg Durvalumab联合Monalizumab，剂量逐渐增加。在剂量递增组，没有出现导致停药的治疗相关不良事件（TRAEs），没有3/4级TRAEs，没有DLT，也没有死亡；没有达到MTD。其中12名患者（80％）中观察到任何级别的TRAE；最常见的是腹泻（n = 4）。队列扩展组的安全性与剂量递增组类似：19名患者（48％）有任何等级TRAE，1名患者具有3/4等级TRAE（败血症）。在MSS-CRC扩展队列中有3例确诊PR和11例SD，包括3例肿瘤减少患者继续接受> 200天治疗；16周DCR为24％。 Monalizumab联合Durvalumab首次在人体的剂量升级已经

完成，证明了其安全性。初步数据表明，该组合对于MSS-CRC患者是有希望的。

总结：以上3个临床结论需要更多的临床数据做支持，但这无疑是给MSS型转移性结直肠癌患者带来了好消息。

对于将要采用PD-1/PD-L1免疫治疗的结直肠癌患者，香港凯利医疗中心建议要先进行基因检测，根据检测结果进行药物的选择。MSI-H可选择PD-1单药或联合CTLA-4抑制剂Ipilimumab，非MSI-H(MSS/MSI-L)可选择PD-L1联合用药。