MSSMSI-H均能获益结直肠癌PD-（L）1治疗的正确打开方式
微卫星稳定错配修复完整型结直肠癌的免疫联合治疗进展(完整版)
微卫星稳定/错配修复完整型结直肠癌的免疫联合治疗进展（完整版）结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，其分子亚型的研究近年来受到广泛关注。
在临床上，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）对微卫星高度不稳定（high microsatellite instable, MSI-H）/错配修复缺失（mismatch repair deficient, dMMR）的转移性CRC表现出显著的效果。
此类肿瘤的特征是高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB），这导致了炎症性肿瘤微环境，这种微环境中含有浸润性淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte, TIL），特别是记忆细胞和细胞毒性T淋巴细胞。
但在转移性CRC患者中，微卫星稳定（microsatellite stable, MSS）/错配修复完整（mismatch repair proficient, pMMR）型占大多数，ICIs对此类肿瘤却并未显示出明显效果。
因此，MSS/pMMR型CRC被认为是一种“冷”肿瘤，对晚期CRC的免疫治疗形成了巨大的挑战，需要找到方法来调节肿瘤微环境，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，这将是克服晚期CRC免疫治疗难题的关键。
一、免疫联合治疗在MSS/pMMR型CRC的应用现状及机制探讨MSS型CRC患者几乎不能从ICIs单药治疗中获益。
KEYNOTE-016研究结果显示，10例dMMR型CRC患者的免疫相关客观应答率和免疫相关无进展生存率分别为40%（4/10）和78%（7/9），而18例MSS型CRC 患者的免疫相关客观应答率和免疫相关无进展生存率分别为0（0/18）和11%（2/18）。
KEYNOTE-028研究结果显示，23例程序性死亡蛋白配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）阳性（PD-L1≥1%）的CRC 患者中，仅1例MSI-H同时合并有v-raf鼠类肉瘤病毒癌基因同源体B （vrafmurine sarcoma viral oncegene homolog B, BRAF）V600E突变的患者观察到了免疫应答，其他22例MSS患者均未见免疫治疗获益。
结直肠癌中微卫星不稳定状态可预测免疫治疗效果
结直肠癌中微卫星不稳定状态可预测免疫治疗效果微卫星 (Microsatellite) 是遍布于人类基因组中的短串联重复序列, 有单核苷酸、双核苷酸或高位核苷酸的重复，重复次数10-50 次。
与正常细胞相比，肿瘤细胞内的微卫星由于重复单位的插入或缺失而导致微卫星长度的改变，就叫做微卫星不稳定性（MSI）。
据文献报道，大约 15% 的结直肠癌中存在 MSI-H 现象，MSI-H 与MSS的发病机制、预后和对药物的敏感性均不同。
临床上已将MSI 作为结直肠癌及其他实体瘤预后和制定辅助治疗方案的重要分子标志物。
正常情况下，当机体出现DNA复制错误时，错配修复蛋白会识别并清除错配碱基。
当肿瘤细胞中存在MMR 基因缺失（Mis-Match Repair deficiency， dMMR）时，肿瘤细胞就会失去对 DNA 复制中产生的错误的修复能力，会导致整个基因组不稳定和微卫星不稳定。
而当错配DNA无法被修复时，体内会出现很多蛋白质变异，进而被人体免疫调控细胞识别。
如果免疫功能正常，会将已经变异的细胞清除掉；当免疫功能下降、免疫监控能力受到损害时，就会产生肿瘤。
研究表明，肿瘤细胞携带的突变越多，能被患者自身免疫系统特异性识别的新生抗原就越多，自身免疫系统特异性杀伤肿瘤细胞的概率就越大。
但往往免疫系统没有攻击肿瘤细胞的原因在于肿瘤细胞通过 PD-1/PD-L1 这条信号通路抑制了T细胞的杀伤作用。
未致敏的T细胞激活需要双信号系统调控：第一信号具有抗原特异性，第二信号不具有抗原特异性。
T细胞首先通过TCR（T细胞抗原受体）识别MHC-抗原肽获得抗原识别第一信号，再由共刺激分子提供的协同刺激信号-第二信号，T细胞才能被激活。
第二信号可有多方面来源，主要来自专职APC（抗原递呈细胞）表面的B7分子（配体）和T细胞上的CD28分子（受体）的结合。
专职APC可组成性地提供第一信号和第二信号，因此可以有效地激活未致敏的T细胞。
免疫治疗：结直肠癌精准治疗的新曙光
免疫治疗：结直肠癌精准治疗的新曙光根据临床研究的相关统计数据，直肠癌的发病率在全球肿瘤疾病的发病率中位居第三位，并且死亡率也处于第二位，随着我国基本国情的改变，结直肠癌在我国的发病率也呈现为直线上升的状态。
早期结直肠癌通过手术可以获得90%的治愈率，而转移性结直肠癌患者5年生存率仅14%（美国SEER数据库资料），随着诊疗水平的进步和靶向药物、免疫治疗的出现，晚期结直肠癌患者生活质量得到提高，实现了更长的生存获益。
一、结直肠癌治疗现状对于结肠腺瘤或部分T1分期的结肠腺癌及直肠高级别瘤变患者，临床上对其进行治疗的主要采取的方法首选内镜下切除（Ⅰ级推荐）或者手术治疗（Ⅱ级推荐），但是对于处于T2及以上分期并且没有发生远处转移的结直肠癌的患者来说，主要对其进行治疗的方式就是通过根治性手术治疗，并且需要对肿瘤所处的位置，T分期以及局部淋巴结转移的情况进行判断，是否需要做术前新辅助治疗或转化治疗后再行手术治疗。
同时需要根据患者原发肿瘤的位置，术后病理、分期及基因检测结果以及手术完成后机体的恢复状况进行判断，是否要在手术后进行相应的辅助治疗。
临床的实际治疗中，术后辅助化疗一般都是在术后3周左右开始，不应迟于术后2个月，对于身体体质较差的患者，则需要将具体的治疗时间进行延后，辅助化疗总疗程一共为6个月，高危Ⅱ期（除外T4）和Ⅲ期的低危患者（T1-3N1）可考虑3个月的CapeOX方案辅助化疗。
在进行治疗的过程中，要依照患者的实际体力状况以及药物的毒性对患者使用的药物剂量以及化疗的时间进行相应的调整。
其中，CSCO结直肠癌诊疗指南中推荐的单药氟尿嘧啶方案包括：口服卡培他滨（首选），氟尿嘧啶/亚叶酸钙持续静滴输注双周方案，推荐的联合化疗方案包括：CapeOx(又称XELOX，奥沙利铂+卡培他滨，三周方案)和mFOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶，双周方案）。
而对于晚期转移性结直肠癌患者，需根据基因检测状态，考虑使用贝伐珠单抗/西妥昔单抗联合全身化疗。
MSS魔咒又破除！pMMR胰腺癌患者获益K药+乐伐，PD1+多靶药持续打破MSSpMMR免。。。
MSS魔咒⼜破除！pMMR胰腺癌患者获益K药+乐伐，PD1+多靶药持续打破MSSpMMR免。
MSI/MMR是免疫治疗的预测指标，在消化道癌种中检出率较⾼。
按对免疫治疗的疗效，分为免疫⾮常敏感的MSI-H/dMMR型，但这类患者的占⽐⾮常低，5%-10%左右；以及对免疫疗效极差的MSS/pMMR稳定型，此类占据了肿瘤患者中的主体，有多差，部分研究中显⽰，单药免疫去治疗MSS型结直肠癌，有效率为0，即使PDL1阳性也不能缓解。
因此，如何攻破此类免疫“冷”肿瘤的免疫僵局，运⽤好PD1/PDL1如此好的药物，成为了长久以来研究的重点。
幸运的是，今年曝出了⼏例通过联合⼿段成功处理的案例，免疫⽆效禁锢有望攻破！真实案例：p M M R胰腺癌患者从K药联合乐伐替尼获益2017年3⽉，1位55岁⼥性出现间歇性腹痛，有⾼⾎压病史（⼝服⾮洛地平缓释⽚），胃溃疡1年，痔疮多年。
腹部彩超提⽰可能为胰腺癌，CT提⽰多发肝转移、肺转移。
患者被诊断为胰腺癌cT4N1M1（伴肝肺转移）。
免疫组化提⽰MLH1 (+), MSH2 (+), MSH6 (+++), PMS2 (++)，即pMMR（免疫⽆效型）。
针对患者腹痛情况，⾸先进⾏了腹部放疗联合化疗。
胰腺病灶⾏70Gy/15f，肝右叶的2个⼤转移灶⾏60Gy/15f和50Gy/15f。
联合GS化疗（吉西他滨1000mg/m2 d1、8；S-1 100mg/d1-14 qid 21d）2个周期。
放化疗后，患者腹痛减轻，但因Ⅱ级⾎⼩板减少和疲乏⽽拒绝进⼀步的化疗。
测了基因检测提⽰ERBB2扩增（20%）和19外显⼦突变（0.14%）和20外显⼦突变（0.12%），TMB(14.9mut/Mb)远远⾼于平均值(2.5mut/Mb)。
针对基因检测中HER2扩增的情况，患者随后接受了4次的曲妥珠单抗（第⼀次8mg/kg d1 Q21d，之后6mg/kg）联合厄洛替尼100mg/Qd治疗，治疗过程中，CA19-9⽔平有所下降。
MSI-HdMMR结直肠癌的免疫治疗进展盘点
近十年来，晚期结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的靶向治疗进展突飞猛进，显著改善了患者的生存时间。
然而，免疫治疗却始终在低谷徘徊，无论是免疫细胞治疗，肿瘤疫苗，溶瘤病毒，免疫激动型抗体等均未见明确疗效。
直到免疫检查点抑制剂的出现，为肠癌免疫治疗带来一丝曙光。
目前临床应用的免疫检查点抑制剂包括PD-1/PD-L1抑制剂及CTLA-4抑制剂，其主要作用机制是阻断免疫检查点对效应T细胞的抑制，从而发挥抗肿瘤免疫的作用。
与肺癌，恶性黑色素瘤，肾癌等免疫治疗敏感的瘤种不同，肠癌的免疫治疗以微卫星高度不稳定（MSI-H）/ 错配修复功能缺陷（dMMR）为标志物，清晰地分为两大阵营，本文拟盘点免疫检查点抑制剂在MSI-H及微卫星稳定（MSS）/微卫星低度不稳定（MSI-L）两大类mCRC中的相关研究与最新进展。
一、MSI-H结直肠癌临床数据表明，MSI-H/dMMR约存在于10%左右的结直肠癌病例，且在右半结肠（分化差和/或粘液腺癌）患者中更易出现。
2015年开始，无论是帕博丽珠单抗还是纳武利尤单抗均在MSI-H晚期CRC患者的后线治疗中显示出疗效。
后线出色的疗效推动着免疫检查点抑制剂治疗向一线治疗进发。
2020年ASCO结直肠癌领域最受关注的研究为KEYNOTE-177研究，在MSI-H /dMMR的mCRC患者的一线治疗中，头对头比较了帕博利珠单抗和研究者选择的标准治疗（mFOLFOX6或FOLFIRI±贝伐珠单抗或西妥昔单抗）的疗效。
结果显示，帕博利珠单抗单药组无论是PFS 还是ORR均显著优于化疗联合靶向治疗组（PFS 16.5m 对照8.2m；ORR 43.8% 对照33.1%）。
此外CheckMate 142研究中的晚期一线mCRC治疗组，采用纳武利尤单抗联合小剂量伊匹木单抗的双药方案，研究结果显示，虽然仅纳入45名患者，但ORR达到69%，2年PFS达到74%。
带你全面了解如今最火爆的PD1PDL1抑制剂
带你全面了解如今最火爆的PD1PDL1抑制剂让我们来大约回顾一下我们的免疫系统的一些特征对于免疫系统来说，比较重要的一点是如何去分辨是否为机体自身的细胞。
虽然说这个概念是非常合理及简单，但是背后的机制想当复杂.在这个理念中心主要的流程是由T细胞受体抗原(TCR)与其他抗原的识别及结合.而抗原主要是由抗原提呈细胞(APC)上的主要组织相容性复合体(MHC)所提交的.有多种其他因素可以影响识别及结合的过程中是否能够激活T细胞。
为了避免自身免疫的情况发生，有多种免疫检查点通路可以在免疫反应中够调节T细胞的激活，这种机制又叫做外周免疫耐受。
在免疫检查点通路当中包含了两大通路,PD-1通路及CTLA—4通路。
Checkpoint Immune 免疫检测点CTLA—4：CytotoxicT—lymphocyte—associated antigen 4, 在初始T细胞活化的初期阶段阻止潜在的自身反应性T细胞,特别是在淋巴结中.PD—1：Programmed Death 1，在免疫应答的后期阶段主要在外周组织中调节先前活化的T细胞。
PD—1是共刺激受体B7 / CD28家族的成员。
它通过结合其配体包括PD-L1和PD-L2调节T细胞的活化。
PD-1的结合抑制T细胞增殖，干扰素—Y，肿瘤坏死因子-α和IL—2的产生导致T细胞存活的降低。
上图为CTLA—4、PD—1抑制机制PD—1及PD-L1免疫抑制通路有关于PD—L1 和PD-L2、PD-L1 及PD—L2主要是在外周组织中表达·PD—L1主要表达在白细胞、非造血细胞及非淋巴组织中。
可以通过IFN—Y/致瘤信号通路在实质细胞上诱导。
·PD—L1在许多不同肿瘤类型上表达,与肿瘤浸润淋巴细胞数量增加有关(TILs）.·PD-L2主要表达在树突细胞和单核细胞上，也可以在多种其他免疫细胞和非免疫细胞上诱导，主要取决于局部微环境。
·PD—L2结合导致增强的TH2活性，PD-L1与CD80的结合抑制T细胞应答。
结直肠癌新辅助免疫治疗
结直肠癌新辅助免疫治疗摘要免疫治疗是近年来在结直肠癌领域研究的热点之一。
错配修复基因缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的结直肠癌患者是免疫治疗的主要获益人群。
dMMR或MSI-H结直肠癌患者接受新辅助免疫治疗的缓解率接近100%,其中病理学完全缓解率为60%~67%.新辅助免疫治疗在dMMR或MSI-H结直肠癌，尤其是直肠癌人群的应用前景，在于可获得持续临床完全缓解，以达到器官保留和避免手术以及放疗后对生育能力、性功能、肠道和膀胱功能产生的不良影响。
研究表明，部分错配修复基因正常（pMMR）或微卫星稳定（MSS）的结直肠癌患者联合其他治疗手段如放疗、化疗等对新辅助免疫治疗可产生应答。
在PMMR或MSS结直肠癌中，优化新辅助免疫治疗方案和寻找有效的疗效预测生物标志物是重要的研究方向。
在新辅助免疫治疗中，克服原发和继发性耐药、甄别新辅助免疫治疗的假性进展和超进展是需要关注的临床挑战。
本文就新辅助免疫治疗（主要是免疫检查点抑制剂）在结直肠癌中的研究进展、面临的争议与挑战以及未来探索的方向进行了全面的评述，期望为结直肠癌新辅助免疫治疗的发展提供研究思路。
错配修复缺陷（mismatchrepairdeficiency,dMMR）、微卫星高度不稳定（microsate11iteinstabi1ity-high,MSI-H）肿瘤具有免疫原性高、肿瘤微环境淋巴细胞浸润性强、预后好和对常规放化疗不敏感等特点，是免疫治疗的主要获益人群∣1-2∣o自2014年以程序性死亡蛋白T（programmedce11deathprotein1,PD-I）单抗为代表的免疫治疗药物被美国FDA批准上市以来，明显地改变了多种恶性肿瘤的治疗策略。
随着免疫治疗在结直肠癌中的广泛开展,新辅助免疫治疗在结直肠癌中的研究也成为了当前的热点之一。
本文就新辅助免疫治疗，主要是免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitorJCI)在结直肠癌中的研究进展、应用价值和前景、面临的争议和挑战以及未来探索的方向进行了全面的评述，期望为结直肠癌新辅助免疫治疗的发展提供研究思路。
长文关于MSI（微卫星不稳定性）你需要知道的都在这儿！
长⽂关于MSI（微卫星不稳定性）你需要知道的都在这⼉！编者按：NCCN指南2017版于年初发布，此版本除保留2016版关于MSI检测建议外，⾸次将PD-1单抗pembrolizumab和nivolumab推荐⽤于具有dMMR/MSI-H分⼦表型的mCRC的末线治疗。
本⽂将针对指南中关于MSI检测建议⾯解读。
关于MSI（微卫星不稳定性）你需要知道的都在这⼉了！摘要：1. MSI背景知识普及2. MSI常⽤检测⽅法3. MSI与NCCN指南解读4. MSI与PD-1单抗免疫治疗5. MSI不仅局限于结直肠癌6. MSI检测适宜⼈群附：结直肠癌MSI临床分⼦检测图⽰参考⽂献（⼀）MSI背景知识普及表1 本⽂涉及学术⽤语MMR，重要的DNA修复机制，能够准确地识别及修复在DNA复制或重组过程中产⽣的碱基错配，⼩范围的碱基缺失或插⼊，对维持基因组稳定性，遗传后代的精确性有着重要的作⽤。
dMMR，顾名思义，就是MMR修复机制出现故障。
参与MMR修复基因发⽣了突变，导致基因功能缺陷，MMR修复能⼒下降或缺失。
Lynch综合症是由于MMR修复缺陷引起。
MS，微卫星，⼜称简单重复序列（SSR），是⼀些短⽽重复的DNA序列，⼀般由1-6个核苷酸组成，串联重复排列，常见类型为双碱基CA／GA或单碱基A／T等，存在于内含⼦等⾮编码区，多态性分布于整个基因组差异⼤。
MSI，是指由于在DNA复制时插⼊或缺失突变引起的MS序列长度改变的现象，常由错配修复(MMR)功能缺陷引起（图1）。
MSI现象于1993年被Jacobs等⼈在结直肠癌中⾸次发现，与癌症发⽣有关，可⽤于癌症检测。
图1 MSI在肿瘤细胞中序列长度发⽣改变根据造成结直肠癌MSI分⼦机制的不同可分为两类：1. 偶发性MSI结直肠癌（sporadic CRC）：）：常由MLH1启动⼦区域⾼DNA甲基化造成MMR功能缺陷引起MSI。
偶发性MSI结直肠癌约占所有结肠癌患者的12%，易发⽣在⽆明显家族遗传史的⽼龄化个体中，MMR缺⽣在结直肠癌体细胞中；）：⼜称Lynch综合症，占所有结直肠癌患者的2%-5%，家族遗传性疾病，由于⽣殖细胞中携带有MMR基因突变，因⽽MMR功能易缺陷导致MSI结直肠癌出现。
结直肠癌化疗合理用药原则专家共识(2023)要点
结直肠癌化疗合理用药原则专家共识(2023)要点摘要结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤，化疗仍是其主要治疗方式之一。
因肿瘤的分期和部位不同，化疗的目的、方式、疗效也各不相同如新辅助化疗、辅助化疗、联合化疗、姑息化疗。
重庆市医学会肿瘤学分会化疗学组组织专家组成员在大量循证医学证据的基础上参考国内外相关指南和文献讨论并制定了《结直肠癌化疗合理用药原则专家共识》旨在规范结直肠癌化疗的治疗模式保障医疗质量提高化疗疗效、延缓复发、改善预后。
结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，发病率及死亡率均居前列。
近年来随着贝伐珠单抗、西妥昔单抗帕博利珠单抗等靶向药物、免疫药物的出现大幅改善了结直肠癌患者的生活质量和5年生存率但化疗仍是结直肠癌治疗的主要方法之一。
1 结肠癌(A丿CC)第8版TNM分期。
1.1 —期结肠癌术后辅助化疗1.11期(T1-2NOMO)：术后不推荐辅助化疗。
专家共识1: 期（T1-2NOMO),R O切除术后不推荐辅助化疗。
1.12期(T3-4NOMO)：期根据是否有临床高危因素及微卫星状态制定方案。
高危因素包括T4肿瘤(B/C期）；低分化／未分化组织学分级；淋巴血管浸润(LVI)；周围神经浸润(PN)；高级别肿瘤出芽；肠梗阻；局部穿孔或接近、不确定或切缘阳性的病灶。
(1)期低危(T3NOMO、MSI-H/dMMR无论是否伴有高危因素）患者术后不建议辅助化疗。
(2)期中危[T3NOMO、微卫星稳定(MSS)/pMMR且不伴高危因素］患者术后可考虑卡培他滨或5-F U/LV化疗。
(3)期高危(T3NOMO、MSS/pMMR伴高危因素或T4NOMO)患者术后推荐联合方案化疗，可选择卡培他滨＋奥沙利铅(CAPEOX方案）或5-FU+LV+奥沙利铅(mFO L FOX方案）。
专家共识2:期结肠癌低危患者术后不需要辅助化疗；中危患者术后可考虑卡培他滨或5-F U/LV辅助化疗；高危患者术后推荐联合方案化疗，可选择CAP EOX或mFOLFOX方案。
2021年结直肠癌分子标志物临床检测中国专家共识(完整版)
2021年结直肠癌分子标志物临床检测中国专家共识（完整版）摘要结直肠癌是目前我国发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一。
随着精准医疗理念及对肿瘤相关分子标志物研究的逐年深入，合理的检测及应用结直肠癌相关分子标志物已经成为目前临床实践的重要部分。
为了提高临床医师对结直肠癌分子标志物的了解及应用，中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会组织相关领域专家，根据近年的国内外临床研究及实际诊疗经验，经专家组反复修改讨论，撰写了结直肠癌分子标志物临床检测的专家共识，旨在为临床医师提供参考及指导，为结直肠癌患者提供更加精准、有效的治疗。
结直肠癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率居恶性肿瘤第3位，死亡率居第2位。
在我国，结直肠癌发病率亦呈现逐年上升趋势。
根据2019年国家癌症中心数据显示，2015年中国结直肠癌新发病例38.8万，死亡病例18.7万[1]。
结直肠癌的早期筛查及预防可以降低发病率、提高治愈率，相关分子标志物的检测是结直肠癌筛查的有效补充，同时对个体化方案的判定、预后判断及疗效预测等方面起到重要作用。
本共识综合国内相关领域专家临床实践经验及国内外相关领域的研究成果，旨在为结直肠癌分子标志物的临床检测及临床实践提供规范及指导。
本共识对结直肠癌治疗中与方案选择和预后判断有关的分子标志物的检测标本、检测方法以及检测结果的解读提供了指导意见。
其中每个分子标志物检测的适应证和时机见图1。
图1结直肠癌分子标志物检测的适应证与时机一、检测标本目前在临床中，用于结直肠癌分子标志物检测的标本来源主要为患者的肿瘤组织标本以及外周血标本，其中外周血标本又涵盖了外周血有核细胞、血液无细胞液体成分及循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）。
肿瘤组织检测可反映肿瘤的体细胞突变，而外周血标本中，血有核细胞的基因检测代表患者的胚系突变，CTC基因检测代表的是肿瘤的体细胞突变，而血液无细胞液体成分中的循环无细胞DNA （circulating free DNA，cfDNA）既可能源自肿瘤细胞，也可能源自血有核细胞[2]。
2021版结直肠癌CSCO诊疗指南更新版解读(全文)
2021版结直肠癌CSCO诊疗指南更新版解读（全文）结直肠癌是威胁我国居民生命健康的主要癌症之一，为规范诊治，2017年4月我国发布第一版中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）结直肠癌诊疗指南，此后每年进行更新。
2021版结直肠癌CSCO诊疗指南更新版：Update in version 2021 of CSCO guidelines for colorectal cancer from version 2020发表在了《中国癌症研究》英文杂志（Chinese Journal of Cancer Research, CJCR）2021年第3期。
更新的主要内容分以下几部分。
1 筛查部分将“一般人群”和“高危人群”的表述分别改为“一般风险人群”和“高风险人群”。
在一般风险人群筛查中将“50~74岁个体直接结肠镜检查”从II级推荐改为I级推荐，并增加“在具备条件的地区”的限制。
今年首次将fecal immunochemical test (FIT)-DNA （FIT-DNA）检测及computed tomography (CT)结肠成像列入一般风险人群筛查的III级推荐。
对于大便隐血阳性个体，在结肠镜之前加做FIT-DNA 检测，对于结肠镜检查存在禁忌的个体，可采用CT结肠成像检查。
2 非转移性不可切除结肠癌的治疗KEYNOTE 177研究提示，跟单纯化疗、靶向治疗比较，帕博利珠单抗一线免疫治疗给microsatellite-instability-high ormismatch-repair-deficient（MSI-H/dMMR）型转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）患者带来了显著的无进展生存期（progression-free survival, PFS）的改善，PFS由8.2个月延长至16.5个月（1）。
MMR-MSI在结肠癌辅助化疗中的意义解读
II期结肠癌，pMMR患者5-FU辅助化疗不获益 III期结肠癌，pMMR患者5-FU辅助化疗改善5年DFS
MSI-H 样病理特征
• MSI-H 结肠癌具有相类似的临床病理特征
• 肿瘤内淋巴细胞浸润（每个高倍视野超过3 个淋巴细胞）
• 瘤周Crohn 样淋巴细胞浸润（肿瘤边缘淋巴组织/滤泡形 成）
0 1 2 Years 3 4 5
Untreated (N=515)
100 90 80 70 60 50 40 5 yr DFS 30 HR: 0.51 (0.29-0.89) 20 dMMR 80% p=0.009 10 pMMR 56% 0 0 1 2
Years
% Disease Free
% Disease Free
从5-FU 的辅助化疗中获益，可能还有相反的作用
• 指南推荐拟行氟脲嘧啶类单药化疗的Ⅱ期结肠患者均应接受MMR 检测，如属于dMMR，则无需化疗，单纯观察即可 • dMMR =MSI-H（微卫星高度不稳定性），因为MMR 基因突变 ，DNA 重复单元的插入或缺失而导致MSI 高度不稳定及MMR 蛋 白缺失
% Disease Free
DFS in pMMR patients
Stage II (N=428)
100 90 80 70 60 50 40 30 5 yr DFS 20 Untreated 72% HR: 0.84 (0.57-1.24) 10 Treated 77% p=0.38 0 0 1 2 3 4 5 Years
dMMR=MSI-H pMMR=MSI-L/MSS
- 10 -
MMR在早期CRC可以预测5-FU疗效
研究 784852 INT 0035 874651 GIVIO FFCD 方案 5FU/LEV 5FU/LEV 5FU/LV 5FU/LV 5FU/LV n 117 215 66 183 154 ％（Ⅱ期） 30% 50% 19% 52% 66% %(dMMR) 14% 18% 12% 16% 19%
结直肠癌的免疫治疗进展
结直肠癌的免疫治疗进展结直肠癌是临床消化系统常见的恶性肿瘤，以40-70岁人群最为多见，其发病机制目前仍在探讨之中，结直肠癌根治术是目前临床外科治疗的首选方案，不仅能够显著改善患者的临床症状，而且还有助于延长患者的生存时间[1]。
与传统术式相比，以微创为特点的腹腔镜手术不仅提高了手术的安全性和有效性，而且还能够促进患者术后恢复以及降低并发症发生[2-3]。
随着临床研究的不断发展，使得靶向治疗、精准治疗等理念在恶性肿瘤的治疗中得到了广泛的应用，其中程序性死亡受体-1（PD-1）属于免疫抑制分子，一旦与配体PD-L1相结合便会导致T细胞进入程序性死亡，从而导致机体内肿瘤细胞得以逃避免疫系统的灭杀[4]。
因此以免疫检查点抑制剂为主要的免疫治疗在临床上得到了应用，并且在安全性、有效性上获得了认可[5-6]。
为进一步评价结直肠癌的免疫治疗进展，以及为临床相关研究提供参考依据，本文特进行此次综述。
现报告如下。
1 PD-1抑制剂在结直肠癌免疫治疗中的应用PD-1是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，而PD-L1和PD-L2均是配体；肿瘤细胞表面能够表达PD-L1或者PD-L2，因此一旦肿瘤细胞与T细胞的PD-1蛋白结合便会导致T细胞无法再识别肿瘤细胞，从而使得肿瘤细胞能逃避免疫系统查杀。
而PD-1以及PD-L1抗体免疫抑制剂的应用在临床实体肿瘤的治疗中获得了显著疗效，有助于提高患者的生活质量以及延长患者生存周期。
为此胡诗琪等[7]在研究中对微卫星高度不稳定(MSI-H)的转移性结直肠癌患者在化疗治疗的基础上，每3周给予200 mg帕博利珠单抗，持续1年直至进展、不可接受的毒性或停药，结果显示客观缓解率、疾病控制率分别达到21.7％、78.3％，而在不良反应事件中主要为Ⅰ、Ⅱ级常见，罕见Ⅲ级，没有Ⅳ级。
证实临床对于MSI-H转移性结直肠癌患者通过应用免疫检查点抑制剂治疗疗效和安全性均理想。
裴风云等[8]在研究中探究程序性死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂用于局部进展期错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌新辅助治疗的安全性与疗效，发现8例纳入研究的患者经完整新辅助免疫治疗后，达到病理完全缓解（pCR）的患者为7例，主要病理缓解（mPR）8例，同时以CTCAE 5.0版进行免疫治疗相关不良事件的评价，结果全组均未发生3级及以上免疫治疗相关不良事件；此外研究中随后要对所有患者均顺利进行了肿瘤根治性切除手术，且术后均未发生手术相关不良事件。
微卫星不稳定性（MSI）在结直肠癌诊断及预后中的应用
微卫星不稳定性（MSI）在结直肠癌诊断及预后中的应⽤1 微卫星（microsatellites）不稳定性微卫星（microsatellites）⼜称简单重复序列，是存在于基因组中的⼀些⼩⽚段核苷酸的重复序列，重复单位⼀般由1~6个核苷酸组成，重复次数不超过60次，具有⾼突变性。
DNA 在复制过程中，尤其是微卫星，可能会出现碱基错配等错误，这些错误累积起来并⼀代代的传递下去，最终会产⽣基因突变进⽽导致细胞癌变。
这种在DNA复制过程中产⽣的⼀些简单重复序列的插⼊或缺失，被称为微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）[1]。
2 MSI与错配修复（MMR）蛋⽩间的关系DNA错配修复（Mismath repair, MMR）系统由⼀系列特异性修复DNA碱基错配的酶分⼦(MMR蛋⽩）组成。
MMR蛋⽩的主要功能是修复DNA复制过程中产⽣的错配，包括单碱基错配和2个以上的插⼊/缺失错配，从⽽保持遗传物质的完整性和稳定性，避免遗传物质发⽣突变。
据⽬前报道：涉及⼈类DNA错配修复的MMR蛋⽩主要有5个，其编码基因分别为MLH1、 PMS1 、PMS2、MSH2和 MSH6。
MMR系统会对在DNA复制过程中的碱基错配等错误进⾏纠正，⼀旦修复系统失效，基因突变的风险便会提⾼。
因此，MMR基因突变后， DNA复制时的过程中便会发⽣MSI[2, 3]。
3 MSI判定标准MSI的检测⽅法很多。
⽬前较常使⽤的检测技术为聚合酶链反应（PCR）和免疫组化（IHC）检测[4]。
PCR检测，⽬前公认的标志物套餐由BAT25、BAT26、NR21、NR24、NR22或NR27组成。
当检测的微卫星标志物中没有发现异常，标本定义为微卫星稳定性（MSS）；如果有⼀个标志物或低于40%的标志物显⽰异常，则标本被认定为低⽔平微卫星不稳定性(MSI-L)；当测试标志物的40%或超过40%异常时，标本被认定为⾼⽔平微卫星不稳定性（MSI-H）。
MSS胃癌新纪元丨免疫联合治疗的缓解率突破44%
MSS胃癌新纪元丨免疫联合治疗的缓解率突破44%说到胃癌的免疫治疗，不得不提及胃癌的生物标记物。
2017年9月，FDA批准K药治疗dMMR/MSI-H的晚期胃癌患者。
然而大部分患者属于MSS，目前的主要研究方向在于免疫治疗对MSS胃癌的突破。
MSIH胃癌占比仅20%MSI-H需要通过基因检测。
血液检测或肿瘤组织检测均可，一般价格在2000左右。
MSI-H多发生在子宫内膜癌、结肠癌及胃肠道等消化道癌肿。
胃腺癌MSIH的占比近20%，然而80%的胃癌患者属于MSS（微卫星稳定），这部分的患者可以尝试检测检测其他生物标记物，如PD-L1、EBV、TMB，或者可以看看这项MSS胃癌最新免疫试验的结果。
O药联合瑞戈非尼治疗MSS胃癌，ORR为44%临床前研究显示，瑞戈非尼可以减少MC38和CT26结直肠癌的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），诱导巨噬细胞向M1型转化。
瑞戈非尼与PD-1的联用可以显著提高对MC38结直肠癌肿瘤的抗肿瘤活性。
2019ASCO大会公布了一项O药联合瑞戈非尼治疗MSS胃癌和结直肠癌的Ⅰb期结果。
该研究一共纳入50例晚期胃癌和结肠癌患者，其中胃癌和结肠癌各25例，既往接受的中位治疗线数为3线（2-8），入组后接受瑞戈非尼+纳武单抗治疗，在Dose-escalation阶段评估最大耐受剂量，分为3组：①瑞戈非尼80mg/d，21天一周期，停药7天；②瑞戈非尼120mg/d，21天一周期，停药7天；③瑞戈非尼160mg/d，21天一周期，停药7天。
三组均联合nivolumab 3mg/kg q2w。
研究发现，19例患者PR，1例患者CR，总体ORR为40%，DCR 为88%。
中位治疗持续时间为6.1月。
结直肠癌组的ORR为36%，MSS结直肠癌患者的ORR为33%。
所有胃癌患者均为MSS，ORR为44%。
总体中位PFS为6.3月，结直肠癌的中位PFS为6.3月，胃癌的中位PFS为5.8月。
安全性上，瑞戈非尼160mg组出现剂量限制性毒性：3级的皮疹、蛋白尿、结肠穿孔。
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MSSMSI-H均能获益结直肠癌PD-（L）1治疗的正确打开方
式
PD-1为晚期转移性结直肠癌（mCRC）患者带来了曙光，不过同是结直肠癌，不同患者对PD-1的敏感度却有差别。
研究表明，不同人群对PD-1的敏感度与肿瘤MSI状态密切相关，因此结直肠癌患者在用PD-1前建议先做基因检测。
随着免疫治疗结直肠癌研究的开展，多项研究证实PD-1在结直肠癌应用中的可靠性，2017年FDA相继批准Pembrolizumab和Nivolumab用于经治的dMMR/MSH-H的mCRC。
MSI-H结直肠癌双免疫治疗效果优于单药
在2018年ASCO大会上报道了Nivolumab + Ipilimumab联合治疗dMMR结直肠癌患者的临床研究CheckMate-142。
BMS公司宣布对于dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者，Nivolumab + Ipilimumab治疗的总有效率为55%，1年总生存率为85%，中位总生存期尚未达到，高于Nivolumab单药治疗的数据。
对于MSI-H转移性结直肠癌的治疗，可以得出以下结论：
（1）可以考虑PD-1免疫抑制剂的单药或联合CTLA-4抑制剂Ipilimumab双药联合应用，其中联合用药效果更优；
（2）在应用PD-1免疫治疗前患者须进行基因检测，因为PD-1免疫治疗的获益仅在dMMR/MSI-H少数人群中；
（3）对于dMMR/MSI-H结直肠癌患者，免疫治疗疗效显著；
（4）免疫治疗是肠癌治疗上的一大突破，也是精准免疫治疗的突破。
MSS结直肠癌如何从免疫治疗中获益：PD-L1
MSI-H型的转移性结直肠癌患者可以使用PD-1，但这部分患者在转移性结直肠癌中只占约5%，那对于占转移性结直肠癌95%的非MSI-H型(MSS/MSI-L)患者，是不是意味着无药可救了呢？
其实并非如此。
（1）PD-L1 + MEK 对MSS型结直肠癌患者表现出不错的缓解率
在PD-L1基础上加用MEK抑制剂，靶向抑制MEK导致肿瘤细胞的MHC1上调，诱导肿瘤内T细胞浸润，增强抗PD-L1活性。
临床显示PD-L1抑制剂Atezolizumab联合MEK抑制剂Cobimetinib对MSS型结直肠癌患者表现出不错的缓解率。
一项接纳了23位结直肠癌患者的小规模临床试验中，23位患者 4位部分应答，5位病情稳定。
在4位部分应答的患者中，至少有三位是MSS亚型结直肠癌患者，第四位状况未知。
虽然样本数较少，但这显示了17％的客观反映率和39％的疾病控制率！
常见治疗相关副作用包括腹泻(69.6%)，乏力(52.2%)，痤疮样皮炎(43.5%)，皮疹(34.8%)，斑丘疹(26.1%)，皮肤瘙痒(26.1%)和恶心(26.1%)。
（2）双特异性（CEA和CD3）抗体（CEA-TCB）+ Atezolizumab联合治疗DCR高达82%
双特异性（CEA和CD3）抗体（CEA-TCB）±Atezolizumab治疗转移性结直肠癌（mCRC）疗效和安全 Ia/Ib期研究中，纳入有效性分析的人群大部分为MSS——即目前被认为无法从抗PD-1/PD-L1免疫治疗中获益的人群。
从缩瘤情况看，剂量≥60mg的CEA-TCB在单药和联合方案中都显示了临床活性。
短期疗效方面，在剂量≥60mg的患者中，单药试验的ORR为6%，DCR为45%；联合方案试验的ORR 为18%，DCR高达82%。
（3）Monalizumab + Durvalumab初步数据表明对MSS-CRC患者有益
Monalizumab + Durvalumab治疗微卫星稳定（MSS)的结直肠癌（摘要号3540）
Monalizumab（IPH2201）是一种人源化IgG4抗体，其靶向CD94 / NKG2a以抑制NK细胞肿瘤的抑制性信号传导。
这是首次在人体中进行的I 期剂量递增和扩展研究，用于评估Monalizumab + Durvalumab治疗晚期实体瘤患者的疗效。
纳入了55例转移性微卫星稳定的结肠直肠癌（MSS-CRC）患者，其中剂量递增组是15例，队列扩展组是40例。
患者每4周接受一次1500mg Durvalumab联合Monalizumab，剂量逐渐增加。
在剂量递增组，没有出现导致停药的治疗相关不良事件（TRAEs），没有3/4级TRAEs，没有DLT，也没有死亡；没有达到MTD。
其中12名患者（80％）中观察到任何级别的TRAE；最常见的是腹泻（n = 4）。
队列扩展组的安全性与剂量递增组类似：19名患者（48％）有任何等级TRAE，1名患者具有3/4等级TRAE（败血症）。
在MSS-CRC扩展队列中有3例确诊PR和11例SD，包括3例肿瘤减少患者继续接受> 200天治疗；16周DCR为24％。
Monalizumab联合Durvalumab首次在人体的剂量升级已经
完成，证明了其安全性。
初步数据表明，该组合对于MSS-CRC患者是有希望的。
总结：以上3个临床结论需要更多的临床数据做支持，但这无疑是给MSS型转移性结直肠癌患者带来了好消息。
对于将要采用PD-1/PD-L1免疫治疗的结直肠癌患者，香港凯利医疗中心建议要先进行基因检测，根据检测结果进行药物的选择。
MSI-H可选择PD-1单药或联合CTLA-4抑制剂Ipilimumab，非MSI-H(MSS/MSI-L)可选择PD-L1联合用药。