无菌制剂生产关键控制指导
无菌控制质量管理五要素
无菌控制质量管理五要素无菌制剂指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂。
定义简单到都不需要额外的引申解释，但它却被很多制药人认为是严要求，高标准的药品。
笔者在有次筛选无菌原料药CMO（非头孢类）时发现，可选厂家真的是寥寥无几。
无菌制剂难吗？从指南更新来看，笔者觉得不难，你看FDA无菌指南还是2004版的，欧盟无菌附录草稿版也还迟迟没有落地，细细品读，你会发现，它也是没有推陈出新的技术。
但是，它的确很难。
难在它的最终使用风险大，难在它的技术设计上，难在它的控制策略上，难在它的操作细节上。
无菌制剂难，由此CCS也一直伴随着它成长。
笔者认为，CCS的控制就是无菌制剂在“人机料法环”各方面的具体控制措施。
文中就笔者对CCS的理解，做些阐述。
一、无菌控制—人1、培训制度建立档案管理，定期考核，涉及到无菌室的人员均需要经过培训（如维修，这点很重要，有可能一批产品的无菌结果往往会被不常操作的非操作人员影响）。
2、无菌知识培训专业的团队，专业的场地，实操培训。
培训：微生物基础知识；灭菌基础知识；洁净室行为规范；实操培训（无菌更衣，无菌操作，干涉活动，无菌组装等）。
3、外部人员管理需经培训，且非一定不得进入高级别生产区。
4、个人卫生管理如设置必要的人员盥洗区域。
5、人员行为规范定期培训，生产过程操作员相互提醒，主管和QA监督。
6、强有力的激励对操作员工舒适度降低和高要求的有效有力补偿，也是持续严要求的必要条件；持续的激励机制会是无菌区人员稳定，无菌过程保障的有力支持。
7、重点人是最大污染源，复杂状态你别猜，只要激励跟得上，培训考核最有用。
二、无菌控制—机1、设备设计选型由各专业的SME组成的团队，评估设备设计方案，提高设备初始的无菌保障水平，降低无菌风险。
2、设备调试验证忌讳带重病验收，紧急投入使用；验证参数与实际操作尽量匹配。
3、设备正确使用无菌操作需柔和，无菌设备操作也如此；参数设置正确，权限管理合理。
4、设备维修维护见不得暴力维修，坏了维护；特别是关键设备需按规定维护，预防性维护应多且全。
无菌制剂关键工序时限控制管理规程
无菌制剂关键工序时限控制管理规程一、目的建立无菌制剂关键工序完成时限控制管理制度，加强无菌制剂的管理。
二、适用范围适用于无菌制剂车间工序完成时限的管理。
三、责任者各车间车间主任、班组长、车间质检员。
四、正文4.1、最终灭菌制剂（小容量注射剂、大容量注射剂和口服液）4.1.1洗净玻璃瓶在4小时内灭菌。
灭菌后的玻璃瓶贮存时间不得超过24小时，如已超过则必须重新洗涤、干燥及灭菌。
4.1.2经处理后的胶塞24小时内使用完毕。
4.1.3从稀配到灌装结束不超过8小时。
4.1.4灌装后到灭菌结束不超过4小时4.2、非最终灭菌注射剂（粉针剂）4.2.1洗净玻璃瓶、胶塞在4小时内灭菌，灭菌后的玻璃瓶、胶塞百级以下存放时间不能超过8小时，如已超过必须进行重新灭菌。
4.2.2分装结束后，无菌产品轧盖在6小时内完成。
4.3、工时定额以不影响下工序生产为原则，各工序及时、准时、协调生产，药品配制、过滤、灌封、口服液中间产品轧盖目检、小容量注射剂灭菌检漏工序、无菌粉针剂的无菌分装、压塞应在保证药品质量的前提下尽快完成。
4.4、各工序班长应熟练掌握本工序设备生产运行过程中各阶段耗费时间。
4.5、每批生产结束后及时总结，出现异常情况时工序班长应作出合理解释，形成书面文字由QA监督员、车间主任签字，上报生产部备案，并且以备注形式在批生产记录中体现。
5 参考文献制定本规范参考了下列文件中的一些信息，但没有直接引用里面的条文。
凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本标准，然而，鼓励根据本标准达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。
凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本标准。
➢好好学习社区➢德信诚培训教材➢进入生产车间的外来人员管理规程➢非车间人员进入洁净区标准操作规程➢物料容器设备进入洁净区管理规程。
无菌药品生产环境控制的常见问题探讨
无菌药品生产环境控制的常见问题探讨环境监控对产品放行的意义是什么？通过以下两个案例说明环境监控的意义，案例也是顿昕老师在以往工作当中实际发生的。
案例1:我记得有一次就是在我去一个药厂看，是生产无菌制剂的一个药厂，我看到企业就是厂房的布局其实不是特别合理，是一些比较老的一个厂房。
而且它的从比如厂房的设计，送风口，回风口的位置，还有看到很多的物料的交叉，我甚至看到正在往无菌区域传一些东西，又一同时往外传，用一个传递窗。
还看到他们消毒剂配制的也非常的粗犷，不是很准确，包括他们人员在清洁厂房表面的时候流程都不是很好，在看到这些情况的时候我给他指出，我说你们厂房其实很多的问题，大家应该更好的进行培训。
但是企业的车间主任就跟我讲说：顿老师说我们这个企业这方面可能有问题，但实际上都不是大问题，为什么？因为我们的环境监控的结果都非常的好，甚至连我们的C级D级都是经常基本上没有微生物发现。
其实谈到这个也让我想起一个问题，是不是环境监控的这种结果看起来“好”很多，就能证明它的不管是布局也好，操作也好，消毒也好，都做得非常到位吗？是不是能够环境监控来得到这样的结论，就这个事是也跟大家共同探讨。
从我的角度看，我倒认为不能这么看，其实这个环境监控它只是一个工具，它是提供一些数据给我们，但是其实它建立在一些基础上面，我也看到了第13号技术报告有一段话写得非常的好：其实环境监控结果它建立在良好的厂房的设计，规范的消毒的程序，人员应该经过培训等等，在这些条件下，环境监控的这种结果才有意义。
所以上面这个例子，我觉得他把环境监控结果只要是好，他就认为所有做的其他方面都做得非常好，这样我觉得是一个不合理的一种推论。
案例2:我在曾经也在另外一个企业见到一种情况，那是一个无菌冻干粉针的一个车间，其实有一天他们发现他们的B加A 的房间当中的一个B级区在墙壁的上取样的时候，超过了内控标准（4个菌）。
这个时候他们就开始启动调查，做的还是比较完善的，他包括菌种鉴别在内的各种调查。
无菌制剂关键工序时限控制管理规程
无菌制剂关键工序时限控制管理规程一、目的建立无菌制剂关键工序完成时限控制管理制度，加强无菌制剂的管理。
二、适用范围适用于无菌制剂车间工序完成时限的管理。
三、责任者各车间车间主任、班组长、车间质检员。
四、正文4.1、最终灭菌制剂（小容量注射剂、大容量注射剂和口服液）4.1.1洗净玻璃瓶在4小时内灭菌。
灭菌后的玻璃瓶贮存时间不得超过24小时，如已超过则必须重新洗涤、干燥及灭菌。
4.1.2经处理后的胶塞24小时内使用完毕。
4.1.3从稀配到灌装结束不超过8小时。
4.1.4灌装后到灭菌结束不超过4小时4.2、非最终灭菌注射剂（粉针剂）4.2.1洗净玻璃瓶、胶塞在4小时内灭菌，灭菌后的玻璃瓶、胶塞百级以下存放时间不能超过8小时，如已超过必须进行重新灭菌。
4.2.2分装结束后，无菌产品轧盖在6小时内完成。
4.3、工时定额以不影响下工序生产为原则，各工序及时、准时、协调生产，药品配制、过滤、灌封、口服液中间产品轧盖目检、小容量注射剂灭菌检漏工序、无菌粉针剂的无菌分装、压塞应在保证药品质量的前提下尽快完成。
4.4、各工序班长应熟练掌握本工序设备生产运行过程中各阶段耗费时间。
4.5、每批生产结束后及时总结，出现异常情况时工序班长应作出合理解释，形成书面文字由QA监督员、车间主任签字，上报生产部备案，并且以备注形式在批生产记录中体现。
5 参考文献制定本规范参考了下列文件中的一些信息，但没有直接引用里面的条文。
凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本标准，然而，鼓励根据本标准达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。
凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本标准。
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对非最终灭菌无菌制剂(冻干及粉针等)生产质量技术指导原则的解读
对非最终灭菌无菌制剂（冻干及粉针等）生产质量技术指导原则的解读（括号内的部分为解读部分）-来源于蒲公英论坛›为提高冻干粉针剂（化学制剂）风险排查的有效性和针对性，在严格执行GMP的基础上，指导企业排查生产质量风险和开展生产质量研究，建立完善企业内部质量管理制度，制定本指导原则。
冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。
本指导原则适合非最终灭菌的无菌制剂。
1.人员培训管理1.1称量、配制、洗灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作（特别是进、出无菌区的更衣、无菌操作技术、无菌操作行为规范）等专业培训，并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。
（入厂安全知识培训、入厂GMP知识培训、微生物知识培训、车间安全操作培训、各种岗位操作SOP培训、洁净区（无菌区）行为规范、无菌更衣、无菌操作等培训、考核、资质确认、上岗证……）1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。
（资质再确认管理，每年定期进行再培训、再考核和上岗资质确认）1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。
灌装生产线的新员工经岗位培训后正式生产第一年,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。
(灌装分装生产线每半年一次培养基灌装试验，每个员工至少应参加其中的一次）2. 厂房、设备与设施2.1厂房、设备与设施管理2.1.1厂房和设备设施应在采用经过验证的工艺和规程进行生产操作时，保持持续的验证状态。
（厂房设施设备系统应在验证过的参数范围内运行，主要是关键设备设施系统的关键控制参数和工艺技术指标必须保证在持续的验证过的状态，通过变更、偏差、预维护、故障维修、校准等活动，保持这种验证的状态）2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。
干粉针剂生产中可见异物的来源及其控制措施
摘要：以冻干粉针剂生产工艺为例，从人员、胶塞/西林瓶、产品自身、环境和设备、工艺流程设计方面，阐述了冻干粉针剂生产中可见异物的来源，并提出了相应的控制措施。
关键词：注射剂；可见异物；来源；控制措施；工艺流程O引言注射剂的可见异物是无菌注射剂药品生产过程中需要进行控制的关键参数。
在2015版《中国药典》注射剂通则中明确规定了可见异物是注射剂产品必须进行检测的项目。
注射剂中的可见异物种类很多，如橡胶屑、炭黑、碳酸钙、氧化锌、纤维、纸屑、黏土、玻璃屑等，这些物质一旦进入人体，通过血液循环系统会造成血管栓塞，或粘附于组织中形成病变，如滤纸纤维进入兔、狗体内可产生肺肉芽肿。
橡胶屑、玻璃屑进入人体不但会引起血管肉芽肿，还会引起肺泡变厚、肺动脉瓣闭锁不全，甚至引起纤维性病变。
用于降低注射剂生产过程中产生可见异物的风险控制措施，应贯穿于起始物料、生产过程、中间控制以及最终检测的全过程。
注射剂种类包括注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液。
根据工艺不同，注射用无菌粉末又分为冻干粉针剂和无菌粉针剂。
从生产工艺流程来看，冻干粉针剂产生可见异物的风险是最高的。
因此，本文以冻干粉针剂生产工艺为例，分析产生可见异物的来源，并提出相应的控制措施。
1冻干粉针剂的生产工艺流程冻干粉针剂的基本生产工艺流程：配液一无菌过滤T灌装T冻干T轧盖T灯检一外包。
此外，还包括西林瓶清洗、灭菌与干燥，胶塞清洗、灭菌与干燥以及铝盖的处理等。
产生可见异物风险的工艺关键点有：配液、无菌过滤、灌装、冻干，还包括西林瓶清洗、灭菌与干燥，胶塞清洗、灭菌与干燥。
由于轧盖后的产品处于密封状态，所以基本不会产生外源性的可见异物。
2可见异物的来源分析及控制措施可见异物的来源一般可以采用鱼骨图进行分析，从人、机、料、法、环五个方面，找出所有可能导致可见异物控制失败的影响因素。
2.1人员人员必须遵循无菌产品生产的洁净室行为规范。
人员一般需要在总更间将自己易脱落纤维的毛衣、外套更换成车间专用的洁净服，洁净服适合分体方式，以减少员工自身的颗粒脱落对环境造成的影响。
无菌制剂的生产流程
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在进行无菌制剂生产之前，需要做好充分的准备。
gmp无菌制剂的控制策略
gmp无菌制剂的控制策略在无菌药品的生产中，确保产品质量和安全性的关键在于对整个生产过程进行全面的控制。
以下是gmp无菌制剂的控制策略：1. 原辅料和包装材料的管理：原辅料和包装材料的质量直接影响产品的质量和安全性。
应对供应商进行严格的评估和审计，确保其符合质量要求。
同时，对物料的验收、存储、发放等环节进行严格控制，确保物料的质量和稳定性。
2. 工艺过程控制：无菌药品的生产过程中，应确保工艺参数的稳定性和一致性。
通过监控关键工艺参数，如温度、压力、时间等，确保工艺的一致性和可重复性。
同时，对生产过程中可能引入的微生物和微粒进行严格控制，确保产品的无菌性和安全性。
3. 环境监控：无菌药品的生产环境要求极高，应对生产环境进行严格监控。
通过定期对空气、表面和人员等进行微生物检测，以及时发现并控制污染源，确保生产环境的洁净度和无菌性。
4. 人员管理：人员是生产过程中的重要因素，也是最容易引入污染的环节之一。
应对人员进入无菌区的程序进行严格控制，确保人员符合规定要求。
同时，对人员进行严格的培训和资质管理，提高人员的操作技能和无菌意识，确保人员的行为符合无菌药品的生产要求。
5. 设备维护和清洗：设备是生产过程中的重要工具，其清洁度和维护状况直接影响产品的质量和安全性。
应定期对设备进行清洗和检查，确保其符合生产和质量要求。
同时，建立设备维修和保养制度，对设备进行全面的维护和管理，确保设备的正常运行和使用寿命。
6. 质量保证体系：建立完善的质量保证体系是确保无菌药品质量和安全性的关键。
应定期对生产过程进行审计和评估，及时发现并处理潜在的问题和风险。
同时，对生产过程和产品进行严格的检验和控制，确保产品符合质量标准要求。
生产管理-无菌药品
通过净化空调系统等手段，控制生产区域内的温湿度、压差等环 境参数，保证生产环境的稳定。
生产过程控制
工艺验证
对无菌药品的生产工艺进行验证，确保工艺的可靠性 和稳定性。
过程监控
通过自动化控制系统等手段，对生产过程中的各项参 数进行实时监控和记录。
批次管理
实施严格的批次管理，确保每个批次产品的可追溯性 和质量控制。
03
无菌药品生产的质量控制
质量控制标准与要求
01
药品生产质量管理规范（GMP）
确保无菌药品的生产过程符合法规要求，保证产品质量。
02
质量标准
制定无菌药品的质量标准，包括微生物限度、无菌保证水平等指标。
03
生产过程控制
对无菌药品的生产过程进行严格控制，确保生产环境、设备、物料等符
合要求。
质量检验与检测
05
无菌药品生产的未来发展
新技术与新工艺的应用
生物技术
利用基因工程、细胞工程等技术，开发新型无菌药品，提高药品 疗效和安全性。
纳米技术
将纳米技术应用于无菌药品的生产，提高药物的生物利用度和稳定 性。
连续制造技术
采用连续制造技术，提高生产效率，降低生产成本，确保产品质量。
智能化生产与管理
自动化生产线
的生产要求。
物料存储
02
建立严格的物料存储管理制度，确保物料在存储过程中不受污
染。
物料追溯
03
实施物料的追溯管理，确保物料来源清晰、质量可控。
卫生与环境管理
卫生制度
制定严格的卫生制度，规范生产区域的清洁卫生和消毒工作。
环境监测
定期对生产环境进行微生物和尘埃粒子等指标的监测，确保环境 符合无菌药品的生产要求。
药物制剂的无菌制备与灭菌技术
药物制剂的无菌制备与灭菌技术无菌制备和灭菌技术在药物制剂过程中起着至关重要的作用，确保药物的安全和有效性。
本文将探讨无菌制备的基本原理、无菌灭菌技术的种类，以及在制药领域中常用的无菌技术。
1. 无菌制备的基本原理无菌制备是指在无菌条件下制备药物制剂的过程。
无菌条件是指在无微生物存在的环境中进行操作，确保制剂不被微生物污染。
无菌制备的基本原理包括以下几个方面：（1）消毒：在进行无菌制备之前，需要对制备环境进行彻底消毒，以杀灭潜在的微生物。
常用的消毒剂有酒精、过氧化氢等。
（2）严格控制制备环境：制备过程中需要采取严格的操作措施，防止微生物的进入。
这包括佩戴无菌服、戴口罩、手套等，并将操作区域限制在无菌工作台内。
（3）无菌物料和器械：选择经过特殊处理的无菌物料和器械，并在无菌条件下进行装载和包装，以防止污染。
2. 无菌灭菌技术的种类无菌灭菌技术是指在制备药物过程中使用的灭菌方法，以彻底杀灭微生物。
常见的无菌灭菌技术包括以下几种：（1）热灭菌：使用高温蒸汽或干热对药物进行灭菌。
热灭菌的优点是彻底、迅速、安全，适用于大多数制剂。
但某些药物活性成分对高温敏感，不适合此种灭菌方法。
（2）化学灭菌：使用化学物质，如氧化剂、氯气等，对药物进行灭菌。
这种方法适用于热敏感的制剂，但需要根据药物特性选择合适的消毒剂。
（3）辐射灭菌：使用电离辐射，如γ射线或电子束，对药物进行灭菌。
辐射灭菌的优点是能够穿透并灭菌整个包装，但操作需要特殊设备和技术支持。
3. 常用的无菌技术在药物制剂领域，有多种常用的无菌技术可以用于无菌制备和灭菌。
以下是其中一些常见的技术：（1）气体灭菌：利用气体如乙烯氧化物进行灭菌，适用于封闭且不透气的容器内的制剂。
这种方法常用于一次性医疗用品和注射剂的灭菌。
（2）过滤灭菌：通过过滤器将药物溶液或悬浮液中的微生物滤除。
这种方法适用于热敏感的制剂，如眼药水和注射剂。
（3）露状熔融灭菌：将药物制剂制成露状熔融状态，通过高温杀灭微生物，再迅速冷却固化。
注射用无菌粉末质量控制要点
注射用无菌粉末质量控制要点注射用无菌粉末系用无菌操作法将经过无菌精制的药物分（灌）装于无菌容器中，临用前再用灭菌的注射用溶媒溶解或混悬而制成的剂型[1-5]。
凡是在水溶液中不稳定的药物，如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂及血浆等生物制剂，均需制成注射用无菌粉末。
冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法[6-8]。
冷冻干燥具有产品剂量准确，外观优良；含水量低，不易氧化，有利于产品长期贮存；避免药品因高热而分解变质；加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；污染机会相对减少等优点[9-11]。
1.冻干产品生产工艺一般步骤将药品和赋形剂溶解于适当的溶剂中，将药液通过一个0.22um 的除菌过滤器进行除菌后灌装到各个已灭菌的容器中，在无菌条件下进行半压塞并转移至冻干箱内。
再将半加塞后的容器置于冻干箱内进行预冷冻，预冷冻后箱体抽真空并将冷冻搁板升温，通过升华除去水分，最后全压塞密封。
2.原辅料的选择和用量在冻干过程中绝大多数药物需加入适当的填充剂、稳定剂等辅料，只有少数药物可直接冻干[12-14]。
辅料的性质及所含的杂质对成品制剂的含水量、药物贮存时的稳定性均能造成影响甚至引起药效降低甚至失活。
因此在冻干前需要以制剂的成型性、稳定性、溶出度及生物利用度等方面为参数对原辅料进行考察，确定合适的辅料种类及配比。
成品制剂外观和稳定性还受原辅料浓度和固体含量的影响，所以需要对辅料浓度和固体含量进行考察。
浓度太高或太低均对冻干不利。
冻干产品的浓度一般应控制在4%～25%之间。
3.测定产品共熔点溶液的共晶点较为重要，它是制定冻干工艺的主要依据。
新产品冻干时，先应测出其低共熔点，以保证冷冻干燥的顺利进行。
低共熔点是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物（低共溶混合物）时的温度。
测定低共熔点的方法有热分析法和电阻法，热分析法通过绘制冷却曲线就可求出。
《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录：无菌药品
附录1：无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：注：（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。
无菌制剂生产负责人和质量负责人的人员的法规要求
无菌制剂生产负责人和质量负责人的人员的法规要求全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：无菌制剂生产是医药行业中非常重要的一个环节，其生产负责人和质量负责人是至关重要的角色，他们需要严格遵守相关法规要求，确保产品的质量和安全性。
以下是关于无菌制剂生产负责人和质量负责人的法规要求。
一、无菌制剂生产负责人的法规要求1. 背景资质：生产负责人需要具有相关的药学、生物学或化学专业背景，并且需要具备相关的从业经验和知识。
2. 责任权利：生产负责人需要确保生产过程中的合规性和质量控制，对整个生产过程负有最终责任。
3. 签署承诺书：生产负责人需要签署生产负责人承诺书，承诺遵守相关法规和规定，确保产品的质量和安全性。
4. 培训要求：生产负责人需要不定期参加相关的培训和考核，更新自己的知识和技能，保证对新技术和法规的了解。
5. 实施质量管理体系：生产负责人需要建立和实施质量管理体系，确保生产过程中的质量控制和持续改进。
6. 紧急事件处理：生产负责人需要在紧急事件发生时，及时做出相应的应对和处置，保证产品的安全性。
7. 合规审核：生产负责人要定期对生产过程进行内部审核和合规审核，确保生产过程符合相关法规和规定。
无菌制剂生产负责人和质量负责人是保证产品质量和安全性的关键角色，他们需要严格遵守相关法规要求，认真履行自己的职责，确保生产过程中的合规性和质量控制。
只有这样，我们才能生产出安全可靠的无菌制剂产品，为患者的健康提供保障。
希望相关从业人员能够严格执行相关的法规和规定，共同维护医药行业的形象和信誉。
【字数：】第二篇示例：无菌制剂生产负责人和质量负责人是医药企业生产无菌制剂时必不可少的关键人员。
他们的职责是保证无菌制剂的生产过程符合相关法规要求，确保产品的质量与安全。
以下是关于无菌制剂生产负责人和质量负责人的法规要求。
根据《药品生产质量管理规范》（以下简称GMP），无菌制剂生产负责人和质量负责人必须具备相关专业知识和经验，包括但不限于制药工程、微生物学、药理学、化学、质量管理等方面的知识。
无菌药品生产质量管理
无菌药品生产质量管理无菌系指经灭菌后产品中没有活的微生物存在的状态。
无菌药品系指不含任何活的微生物的药品。
要求药品是否必须是无菌，取决于药物应用的途径和微生物污染对人体的危害程度。
无菌药品往往在使用时直接注入血液循环、体内或直接用于创面、粘膜等，一旦药物受到微生物污染则会引起严重感染，直接危害病人的身体健康甚至危及生命。
无菌药品是药物制剂中的一大类，主要包括以下几个方面。
注射用药品如注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液等。
眼用药品如滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和凝胶剂等。
植入性药品如植入片等。
创面用药品如溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等。
手术用药品如止血海绵剂和骨蜡等。
注射剂按照其生产工艺可分为最终灭菌药品（小针剂、大输液）和非最终灭菌药品（无菌粉针剂、冻干制品）两大类。
非最终灭菌生产工艺又称作“无菌生产工艺”。
以下介绍的是注射用药品中的注射用无菌粉末管理体系是建立方针和目标并实现这些目标的体系。
一个组织的管理体系可包括若干个不同的管理体系，如质量管理体系、财务管理体系或环境管理体系等。
质量管理体系是在质量方面指挥和控制组织的管理体系，也是为保证产品、过程或服务质量满足规定的或潜在的要求，由组织机构、职责、程序、活动、能力和资源等要素构成的有机整体。
也就是说，为保证产品、过程或服务满足质量要求，把企业的组织机构、职责和权限、工作方法和程序、技术力量和业务活动、资金和资源、信息等协调统一起来，所形成的一个有机整体，称为企业的质量管理体系。
制药企业质量管理体系的核心是实施GMP。
在欧盟GMP(2005年版）质量管理一章中指出：药品生产企业必须确保所生产的产品适用于预定的用途，符合药品注册批准的要求，并且不让患者承担安全、质量和疗效的风险。
达到这一质量目标是高级管理层的责任，但是企业内部各部门不同层次的人员以及供应商、经销商应共同参与并承担各自的义务。
为切实实现这一目标，药品生产企业必须建立涵盖GMP以及质量控制(QC)在内的全面的质量保证（QA）系统。
无菌制剂的灭菌无菌操作及除菌过滤等关键生产步骤被
随着药品(特别是无菌制剂)的安全性受到越来越广泛的关注，无菌制剂的生产过程也受到药品监管机构越来越严格的管理，无菌制剂的灭菌、无菌操作及除菌过滤等关键生产步骤被逐渐放大置于最大强度和频度的监管中，而这确实也是无菌制剂的关键控制点。
笔者所在单位有一条小容量注射剂流水线，生产产品为非最终灭菌无菌制剂，主要以除菌过滤和无菌操作保证再辅之以最终100 ℃水浴灭菌相结合的方式来达到无菌控制要求。
本文通过对除菌过滤器的选择和相关关键控制环节的无菌质量风险分析，做出了较大的技术和管理改进，降低了小容量注射剂的无菌质量风险。
1除菌过滤材料的概述目前，用于过滤器常用的主要过滤材料大致有：(1)混合纤维素酯，常用来制成圆形的单片平板滤膜，用于液体和气体的精过滤；(2)聚丙烯(PP)，做成折叠式，常用于筒式过滤器，有较大的孔径，其具有亲水性，属粗过滤材料；(3)聚偏二氟乙烯(PVDF)，属精过滤材料，耐热和耐化学稳定，蒸汽灭菌承受性良好，可制成亲水性滤膜，较广泛应用于制药工业无菌制剂用水及注射用水的过滤；(4)聚醚砜(PES)，做成折叠式，常用于筒式过滤器，耐温耐水解性能好，亲水性材料，用于精度较高的溶液的精过滤；(5)尼龙，做成折叠式，常用于筒式过滤器，亲水性材料，常用作液体的精过滤；(6)聚四氟乙烯(PTFE)，做成折叠式，常用于筒式过滤器，疏水性材料，其是使用相当广泛的一种材料，耐热耐化学稳定，常用于水、无机溶剂及空气的精过滤。
另外，过滤材料按与水的关系分为亲水性（水可浸润的）和疏水性（水不浸润）两种。
亲水性的过滤材料主要应用在水或水/有机溶液混合的过滤和除菌过滤；疏水性过滤材料是通过水被截流或“引导”进入滤膜，主要应用在溶剂、酸、碱和化学品过滤，罐/设备呼吸器,工艺用气,发酵进气/排气过滤。
2除菌过滤器的选择在小容量注射剂的生产中，利用细菌不能通过致密小孔滤材的原理，过滤除去工艺过程中使用的气体或液体中的微生物。
无菌注射剂生产中污染的控制及无菌检查
无菌注射剂生产中污染的控制及无菌检查摘要：无菌注射剂生产中污染主要与生产过程、水与空气、操作人员等有关。
目前，无菌注射剂生产中无菌检查方法主要有过度灭杀法、残存概率法、除菌过滤法等等。
为此，可以从加大力度对无菌注射剂进行检查、控制微生物污染等方面加强无菌注射剂生产中污染的控制，保障无菌注射剂安全生产。
关键词：无菌注射剂生产；污染；控制；无菌检查随着我国患病人数的增加。
医药环境逐步变得复杂，但是受到无菌管理有待加强的影响，时长发生输液污染的问题，较大程度上威胁患者的生命安全与身体健康。
/因为无菌检查这一工作直接影响了无菌注射剂生产的过程中的设备与污染控制/，若药品中存在污染的微生物，还可能通过衍生或代谢对患者生命造成威胁。
/一般情况下，不同途径的检查或用药中，若被污染的药品注射到人体后后果不堪设想。
同时，中国药典已经明确了不同给药途径对微生物含量的限度。
因为当前无菌制剂应用越来越广泛，如防疫、医疗，很有可能威胁患者的生命安全，因此还必须进一步做好无菌注射剂生产中的污染控制与无菌检查工作。
/1无菌注射剂生产中污染的原因无菌注射剂生产的过程中受到污染主要受到多种因素影响，主要有三个方面：1.1生产过程生产注射器时污染的控制关键点在于选择的工艺、材料使用与生产的选择。
一旦其中一个环节出现异常都有可能污染注射剂。
若管道设备与容器出现清洗灭菌不合格的问题，都很容易出现微粒超标与微生物污染的问题[1]。
此外，设备运行不稳、内包材料质量不达标也可能出现产品质量问题。
1.2水与空气空气与水都是微生物的主要来源。
革兰氏阴性菌是微生物的主要来源，虽然此类细菌耐热性不足，但是其中的锡箔碎片或代谢的产物可以产生肉毒素，但灭菌无法完全消毒肉毒素，因而埋下污染隐患。
若在空气中的微生物菌为革兰氏阴性菌，该类细菌耐热性较强，一旦和尘土结合或者被包裹，就会加强该类细菌的耐热性，更难将其杀灭。
此外，水与空气中还可能存在其他如纤维、灰尘与金属等微粒，都有可能进入注射剂，因而对其产生污染。
无菌药品生产发生微生物污染的原因与对策
MEDICAL HEALTH医学健康无菌药品是指不含任何微生物，或者经过灭活处理的药品，广泛应用于医疗领域。
然而，在无菌药品的生产过程中，微生物污染是一个常见的问题。
一旦发生微生物污染，药品的质量就会受到影响，甚至可能引发医疗事故。
因此，对无菌药品生产过程中微生物污染的因素进行分析和控制，对于保障药品质量和安全具有重要意义。
本文在分析无菌药品生产发生微生物污染的原因之后，提出了相应的控制策略。
1 微生物污染对无菌药品的影响微生物污染是指在生产、加工或储藏过程中，外源性微生物侵入药品中，导致药品失去原有的无菌性质。
微生物污染对无菌药品的影响非常严重，会导致药品质量下降和药效受损，甚至对患者的健康造成威胁。
在无菌药品中存在大量的微生物，如果这些微生物侵入到药品中，会引起细菌或真菌的污染。
这些微生物在药品中不断繁殖生长，产生代谢产物，使药品中的活性成分发生变化，可能导致药品的药效下降或失去治疗效果。
微生物在药品中产生代谢产物，会导致药品的气味、颜色和口感发生变化，使其失去原有的特征，不仅会影响患者的用药体验，还可能影响药品的稳定性和保存期限，降低药品的有效性和安全性。
在药品生产和使用过程中，如果无菌药品被微生物污染，患者在使用过程中易受感染，导致交叉感染的发生，特别是对于免疫系统较弱的患者，微生物污染可能带来严重的健康风险[1]。
2 无菌药品生产发生微生物污染的因素2.1 人员因素在无菌药品生产中，操作人员的卫生习惯直接影响着无菌环境的维护和药品生产的质量。
如果操作人员没有良好的卫生习惯，比如不经常洗手、不穿戴干净的工作者简介： 李炯彬，助理工程师，主要研究方向为制药工程与质量管理。
无菌药品生产发生微生物污染的原因与对策李炯彬1 刘兴婷21.广西田七家化实业有限公司，广西 梧州 543000；2.广西梧州中恒集团股份有限公司，广西 梧州 543000科技视界SCIENCE & TECHNOLOGY VISION作服和手套，就会增加微生物污染的风险。
无菌药品关键控制要素之灯检法
无菌药品关键控制要素之灯检法灯检工序中出现的缺陷项是目前中国无菌药品GMP检查中的重大缺陷之一，灯检是药品制剂生产中的一步关键工序，是GMP检查员关注的重要方面。
近期发布的483报告中也有灯检工序的缺陷项。
2014年ECA成立了灯检（Visual Inspection）工作组，美国药典USP编写的关于注射剂灯检法的新章节（<1790> Visual Inspection of Injection）也在2017年8月1日开始生效。
灯检问题越来越受到GMP检查的关注，因此制药企业必须加强灯检工序的管理，避免出现灯检检查缺陷中的类似问题。
下面我们将探讨如何管理无菌药品中灯检工序：无菌药品灯检工序的管理目前，无菌制剂的灯检可以分为人工检查、半自动检查和全自动化检查。
下面主要介绍影响人工灯检效果的关键要素，以及全自动灯检的验证活动。
半自动灯检法参考这两种方法。
1基于生命周期的检查法灯检法的生命周期可以用下图表示：首先，依据生产历史数据，识别曾经出现过的缺陷（颗粒）类型，汇总缺陷产品发现的频次或数量，判断颗粒的尺寸范围。
其次，确定各个相关生产工序的控制参数。
第三，分析缺陷来源。
第四，优化生产/工艺控制，实施有效的颗粒负荷控制措施。
第五，进行日常监测和定期确认。
2灯检的基本流程下面是USP推荐的无菌药品灯检法的基本流程：灌装后的产品需进行100%检查。
不合格品进行记录，并做趋势分析；合格品需要进一步的抽样、测试之后，才能进行包装。
通常，可以按照GB2828的方法，依据批量大小，确定适当的接收质量限（AQL）来进行控制。
针对不同类别的缺陷，制定不同的AQL。
例如：3人工灯检的关键要素人工灯检的关键要素可以参考下面的鱼骨图：3.1 工作环境房间的温湿度、噪音、风速等因素会对操作人员产生影响，还需注意房间的照明不应影响灯检位置的照度。
3.2 光照照度一般要求在2000-4000lux，具体的照度值还需考虑小瓶的透明度、颜色、形式、尺寸以及剂型等因素。
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无菌制剂生产关键控制指导
• 3.3 注射用水 • 3.3.1 注射用水的制备、储存和分配方式应能防止微生物的 滋生和污染，应在80℃以上保存或在70℃以上保温循环， 应监控循环水的温度，确保循环水温度在70℃以上； • 3.3.2 应对制水系统进行监控，贮水罐、总送水口、总回水 每周至少按法定标准全检1次，其它各使用点轮流取样， 每个使用点至少每2周按企业的内控标准检验1次； • 3.3.3 内控标准的制订应考虑监测反映注射用水系统质量的 关键指标 (如微生物限度、细菌内毒素、电导率或总有机 碳等)； • 3.3.4 企业应考虑对监测结果进行趋势分析，并设置警戒限 和纠偏标准。
无菌制剂生产关键控制指导
• 2.6 物料放行 • 物料按企业内控标准检验，且在规定的有效期(或贮存期) 内，质量管理部门凭检验报告单或合格证放行。
无菌制剂生产关键控制指导
• 2.7 储存物料应按各品种项下规定的储存条件储存。 • 2.8 复验 • 2.8.1 所有物料均需制订复验期，企业应按复验周期对物料 进行复验； • 2.8.2 无有效期规定的物料，企业应制订贮存期。
无菌制剂生产关键控制指导
• 7. 中间产品控制符合中间产品检测标准，方可流入下道工 序。 • 8. 成品检验 • 8.1 取样按取样规程进行。用于无菌检查的样品应具有代 表性，所取的样品应包括最初灌装的产品、最终灌装的产 品及生产过程产品。对最终灭菌的产品，无菌检查的样品 应包括从冷点处取样。
无菌制剂生产关键控制指导
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谢
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• 6.13 高风险产品： • 鉴于某些高致敏物质如青霉素类、头孢菌素类，高活性物 质如避孕药、强效类固醇、细胞毒素类等产品对人体的健 康风险及其清洁效果的局限性，应独立设置，不得与其它 产品共用生产线和设施： • 6.13.1 青霉素类药品的生产厂房应为独立的建筑物；6.13.2 头孢类药品的生产车间应独立设置； • 6.13.3 避孕药的生产厂房应独立设置； • 6.13.4 鞘注抗肿瘤药的生产车间应独立设置；
• 非最终灭菌药品的生产过程可变因素较多，其生产条件、 厂房装饰、生产设备、工艺用水、洁净环境(级别)、操作 人员、检验等均有不同的特性要求，但必须保证无菌生产 过程的时限性、操作性、完整性、真实性、追溯性，以达 到无菌的目的。 • 无茵药品或无茵制剂主要有注射剂，其次为植入剂、冲洗 剂、眼内注射溶液、眼内插入剂及供手术、伤口、角膜穿 通伤用的眼用制剂，用于手术、创伤、烧伤或溃殇等的软 膏剂、乳膏剂、气雾剂、喷雾剂、局部用散剂、耳用制剂、 鼻用制剂、凝胶剂等。
无菌制剂生产关键控制指导
• 3.4 直接接触药品的气体 • 3.4.1 应根据气体的使用要求建立质量标准并定期监测； • 3.4.2 氮气的质量标准至少要包括纯度、微粒、微生物限度 或无菌； • 3.4.3 压缩空气的质量标准至少要包括微粒、微生物限度、 油份。
无菌制剂生产关键控制指导
• 4. 洁净区环境 • 4.1 定期对洁净区进行环境监测,悬浮粒子、沉降菌、温度、 湿度、压差等检测符合标准要求； • 4.2 定期监测风速、风量符合工艺要求。百级层流风速宜 控制在0.36-0.54m/s； • 4.3 非最终灭菌产品的无菌生产区域应增加监测的频次， 企业应考虑对百级洁净区进行动态监测。
无菌制剂生产关键控制指导
• 9. 成品放行 • QC出具的成品检验报告单结果为合格；批生产记录经过审 核；质量管理部批准放行。血液制品、疫苗等特殊产品的 放行执行国家有关规定。
无菌制剂生产关键控制指导
• 10. 质量管理 • 10.1 自检 • 应定期自检， 自检可根据GMP规范或检查条款进行，自 检中宜着重对影响产品质量的关键因素、文件的合理性及 执行情况进行检查。 • 10.2 偏差处理 • 企业应加强对生产过程、检验过程、环境监控、公用系统 运行或监控过程中出现的偏差的调查和分析，评估其对产 品质量的影响，并制订有效的纠正和预防措施。
无菌制剂生产关键控制指导
2.2 物料购入 从质量管理部门批准的供应商处采购。 2.3 验收 2.3.1 仓管员根据质量管理部门颁发的最新的合格供应商清 单，确认物料来源符合要求； • 2.3.2 仓管员检查主要原辅料及关键内包装材料应附有检验 报告单(原件或复印件加盖厂家鲜章)或合格证(属于国家批 签发管理的物料应附有批签发报告)； • 2.3.3 根据物料接收SOP要求对物料进行验收； • 2.3.4 仓库验收合格后,根据企业制订的程序对物料进行请 验。 • • • •
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• 无菌药品一般指没有活体微生物存在的药品，具有无菌、 无热原质、无不溶性微粒和高纯度等特性。在药品制剂类 别中，无菌药品也可称为无菌制剂。 • 无菌药品一般分为最终灭菌和非最终灭菌的药品。 • 最终灭菌和非最终灭菌的药品的根本区别是无菌性的过程 或内容不同。 • 最终灭菌药品一般是在完成内包装工艺生产过程最终采取 一个可靠的灭菌措施；非最终灭菌药品一般是在完成内包 装工艺生产全过程始终未采取单独的灭菌措施。
无菌制剂生产关键控制指导
• 2.4 取样 • 2.4.1 物料取样环境洁净度应与生产要求相适应，应定期对 取样环境进行洁净度监测； • 2.4.2 应根据取样要求的不同对取样器具进行处理，如清洗、 灭菌、除微粒、除热原等。应避免取样过程对物料造成污 染； • 2.4.3 取样应按物料的取样数量要求,按规定进行取样； • 2.4.4 物料取样后应根据物料的存放要求进行保护，防止污 染或变质，并贴取样标识。
无菌制剂生产关键控制指导
• 10.3 变更控制 • 企业应加强对变更的控制，应根据变更的实际情况，评估 对产品质量的影响，根据评估结果，确认是否进行相应的 研究或验证。 • 10.4 超标调查 • 企业对实验室出现的超标(尤其是无菌检查出现阳性时)应 进行深入调查，对可能受影响的产品或批次进行评估，并 针对超标发生的根本原因制订有效的纠正和预防措施。 • 10.5 验证及再验证 • 应对产品的生产工艺、分析方法、关键设备、设施等进行 验证，当工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设 备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。
无菌制剂生产关键控制指导
• 2.5 检验 • 2.5.1 QC根据企业内控标准对物料进行检验(物料的内控标 准宜根据生产工艺的要求 增加如细菌内毒素或微生物限 度等项目)； • 2.5.2 检验严格按照标准操作规程进行； • 2.5.3 根据检验的结果出具检验报告单； • 2.5.4 委托检验应符合相关规定。
无菌制剂生产关键控制指导
• 6.4 非最终灭菌产品的清洁工具应经处理或无菌后再传入 无菌操作区，使用完毕后应及时传出。 • 6.5 传递窗或缓冲间应设置有效措施避免对洁净区的污染。 • 6.6 无菌生产区用的消毒剂应进行除菌过滤或通过其它方 式达到无菌状态，并规定有效期，所使用的清洁剂和消毒 剂不得对产品质量造成影响。 • 6.7 待灭菌的产品和已灭菌的产品应有明显的区分，并有 防混淆的措施。
无菌制剂生产关键控制指导
• 6.8 每批生产操作前，应对上次的清场进行确认，生产操 作结束后应进行清场。 • 6.9 产品的密封性应经适当的验证。融封的产品（如安瓿 瓶）应作100%的检漏试验。 • 6.10 应对无菌生产的关键工序的时限，清洗 、灭菌后物料 的使用时限在验证的基础上作出规定。 • 6.11 批生产记录应及时、真实、完整，应能反映生产过程 控制的关键工艺参数，反映主要的生产操作过程，以便对 产品的生产过程进行追溯。原始的灭菌记录或曲线应附在 批记录中。 • 6.12 生产过程应符合批准的生产工艺要求，严格按批准的 工艺参数组织生产。
无菌制剂生产关键控制指导
• 6. 生产管理 • 6.1 生产过程中应采用适当的技术或管理措施避免污染和 交叉污染。洁净区内不同产品的生产操作不在同一房间同 时或者连续地进行。所有物料、主要生产设备及使用的房 间均应有状态标志。 • 6.2 应对进入洁净区的总人数进行控制，并对人员及洁净 工作服的卫生状况进行监控。 • 6.3 物料和工器具进入洁净区必须经过相应的净化处理， 处理方式应能达到其在洁净区的使用要求。已清洁消毒的 工器具应制订使用有效期。
无菌制剂生产关键控制指导
• • • • • • 6.13.5 激素类和抗肿瘤类化学药品均应使用独立的生产线； 6.13.6 化学药品与生物制品的处理、灌装应彼此分开； 6.13.7 不同种类的活疫苗处理、灌装应彼此分开； 6.13.8 血液制品生产厂房应独立设置； 6.13.9 卡介菌和结核菌素生产厂房应为独立建筑物； 6.13.10 放射性药品的生产、包装和储存应使用专用、安全 的设备。
无菌制剂生产关键控制指导
• 5. 仪器、设备 • 5.1 生产设备主要设备必须经过验证,并在验证有效时间范 围内。大型关键设备（如灭菌柜、冻干机）再验证周期不 超过一年。 • 5.2 除菌过滤器所有除菌过滤器都应定期进行完整性测试， 定期更换，产品生产过程使用的除菌过滤器在生产前后需 进行完整性测试。 • 5.3 生产和检验的仪器、仪表、量具、衡具其适用范围和 精密度符合生产和检验要求,并定期校验,贴有合格标记。
无菌制剂生产关键控制指导
2. 物料 2.1 供应商确认 2.1.1 所有供应商均应经质量管理部门确认批准； 2.1.2 主要的原辅料及内包装材料供应商应进行现场审计。 现场审计内容可根据企业对物料的使用要求确定，但至少 要包括对供应商的质量保证体系、工艺控制、卫生控制等 内容进行审查； • 2.1.3 质量管理部门应定期对供应商进行再评估，包括对供 应商资质的变更情况、所供物料的质量情况等，并作为再 确认的依据。 • • • •
无菌制剂生产关键控制指导
• 注射剂：系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入 体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶 液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，可分为注射液、 注射用无菌粉末、注射用浓溶液。 • 从给药途径又可分为肌肉注射、静脉注射、鞠内注射等。