无菌制剂生产关键控制指导

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2. 物料 2.1 供应商确认 2.1.1 所有供应商均应经质量管理部门确认批准； 2.1.2 主要的原辅料及内包装材料供应商应进行现场审计。 现场审计内容可根据企业对物料的使用要求确定，但至少 要包括对供应商的质量保证体系、工艺控制、卫生控制等 内容进行审查； • 2.1.3 质量管理部门应定期对供应商进行再评估，包括对供 应商资质的变更情况、所供物料的质量情况等，并作为再 确认的依据。 • • • •
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• • • • • • 6.13.5 激素类和抗肿瘤类化学药品均应使用独立的生产线； 6.13.6 化学药品与生物制品的处理、灌装应彼此分开； 6.13.7 不同种类的活疫苗处理、灌装应彼此分开； 6.13.8 血液制品生产厂房应独立设置； 6.13.9 卡介菌和结核菌素生产厂房应为独立建筑物； 6.13.10 放射性药品的生产、包装和储存应使用专用、安全 的设备。
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• 6.4 非最终灭菌产品的清洁工具应经处理或无菌后再传入 无菌操作区，使用完毕后应及时传出。 • 6.5 传递窗或缓冲间应设置有效措施避免对洁净区的污染。 • 6.6 无菌生产区用的消毒剂应进行除菌过滤或通过其它方 式达到无菌状态，并规定有效期，所使用的清洁剂和消毒 剂不得对产品质量造成影响。 • 6.7 待灭菌的产品和已灭菌的产品应有明显的区分，并有 防混淆的措施。
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• 3.3 注射用水 • 3.3.1 注射用水的制备、储存和分配方式应能防止微生物的 滋生和污染，应在80℃以上保存或在70℃以上保温循环， 应监控循环水的温度，确保循环水温度在70℃以上； • 3.3.2 应对制水系统进行监控，贮水罐、总送水口、总回水 每周至少按法定标准全检1次，其它各使用点轮流取样， 每个使用点至少每2周按企业的内控标准检验1次； • 3.3.3 内控标准的制订应考虑监测反映注射用水系统质量的 关键指标 (如微生物限度、细菌内毒素、电导率或总有机 碳等)； • 3.3.4 企业应考虑对监测结果进行趋势分析，并设置警戒限 和纠偏标准。
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• 2.6 物料放行 • 物料按企业内控标准检验，且在规定的有效期(或贮存期) 内，质量管理部门凭检验报告单或合格证放行。
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• 2.7 储存物料应按各品种项下规定的储存条件储存。 • 2.8 复验 • 2.8.1 所有物料均需制订复验期，企业应按复验周期对物料 进行复验； • 2.8.2 无有效期规定的物料，企业应制订贮存期。
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• 5. 仪器、设备 • 5.1 生产设备主要设备必须经过验证,并在验证有效时间范 围内。大型关键设备（如灭菌柜、冻干机）再验证周期不 超过一年。 • 5.2 除菌过滤器所有除菌过滤器都应定期进行完整性测试， 定期更换，产品生产过程使用的除菌过滤器在生产前后需 进行完整性测试。 • 5.3 生产和检验的仪器、仪表、量具、衡具其适用范围和 精密度符合生产和检验要求,并定期校验,贴有合格标记。
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• 6.8 每批生产操作前，应对上次的清场进行确认，生产操 作结束后应进行清场。 • 6.9 产品的密封性应经适当的验证。融封的产品（如安瓿 瓶）应作100%的检漏试验。 • 6.10 应对无菌生产的关键工序的时限，清洗 、灭菌后物料 的使用时限在验证的基础上作出规定。 • 6.11 批生产记录应及时、真实、完整，应能反映生产过程 控制的关键工艺参数，反映主要的生产操作过程，以便对 产品的生产过程进行追溯。原始的灭菌记录或曲线应附在 批记录中。 • 6.12 生产过程应符合批准的生产工艺要求，严格按批准的 工艺参数组织生产。
• 非最终灭菌药品的生产过程可变因素较多，其生产条件、 厂房装饰、生产设备、工艺用水、洁净环境(级别)、操作 人员、检验等均有不同的特性要求，但必须保证无菌生产 过程的时限性、操作性、完整性、真实性、追溯性，以达 到无菌的目的。 • 无茵药品或无茵制剂主要有注射剂，其次为植入剂、冲洗 剂、眼内注射溶液、眼内插入剂及供手术、伤口、角膜穿 通伤用的眼用制剂，用于手术、创伤、烧伤或溃殇等的软 膏剂、乳膏剂、气雾剂、喷雾剂、局部用散剂、耳用制剂、 鼻用制剂、凝胶剂等。
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• 2.4 取样 • 2.4.1 物料取样环境洁净度应与生产要求相适应，应定期对 取样环境进行洁净度监测； • 2.4.2 应根据取样要求的不同对取样器具进行处理，如清洗、 灭菌、除微粒、除热原等。应避免取样过程对物料造成污 染； • 2.4.3 取样应按物料的取样数量要求,按规定进行取样； • 2.4.4 物料取样后应根据物料的存放要求进行保护，防止污 染或变质，并贴取样标识。
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• 3. 公用系统 • 3.1 饮用水 • 每年至少送疾病控制中心检验1次。企业自制的饮用水至 少每月按企业的内控标准检验1次。
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• 3.2 纯化水 • 3.2.1 纯化水的制备、储存和分配方式应能防止微生物的滋 生和污染； • 3.2.2 应对制水系统进行监控，贮水罐、总送水口、总回水 口至少每周按法定标准全检1次，其它各使用点轮流取样, 每个使用点至少每月按企业的内控标准检验1次； • 3.2.3 内控标准的制订应考虑监测反映纯化水系统质量的关 键指标 (如pH值、微生物限度、电导率或总有机碳等)； • 3.2.4 企业应考虑对监测结果进行趋势分析，并设置警戒限 和纠偏标准。
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• 10.3 变更控制 • 企业应加强对变更的控制，应根据变更的实际情况，评估 对产品质量的影响，根据评估结果，确认是否进行相应的 研究或验证。 • 10.4 超标调查 • 企业对实验室出现的超标(尤其是无菌检查出现阳性时)应 进行深入调查，对可能受影响的产品或批次进行评估，并 针对超标发生的根本原因制订有效的纠正和预防措施。 • 10.5 验证及再验证 • 应对产品的生产工艺、分析方法、关键设备、设施等进行 验证，当工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设 备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。
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• 7. 中间产品控制符合中间产品检测标准，方可流入下道工 序。 • 8. 成品检验 • 8.1 取样按取样规程进行。用于无菌检查的样品应具有代 表性，所取的样品应包括最初灌装的产品、最终灌装的产 品及生产过程产品。对最终灭菌的产品，无菌检查的样品 应包括从冷点处取样。
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• 注射剂：系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入 体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶 液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，可分为注射液、 注射用无菌粉末、注射用浓溶液。 • 从给药途径又可分为肌肉注射、静脉注射、鞠内注射等。
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• 无菌药品生产关键控制指导要点： • 1. 培训 • 1.1 确保所有与药品生产有关的各级人员均经过与本岗位 工作相适应的培训； • 1.2 对进入洁净区作业的人员还应进行微生物学基础知识、 洁净区无菌控制、洁净区微粒控制、洁净区人员行为规范 等内容的培训； • 1.3 企业应及时对培训效果进行评估，对与药品生产有关 的各级人员应进行持续的再培训。
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• 2.5 检验 • 2.5.1 QC根据企业内控标准对物料进行检验(物料的内控标 准宜根据生产工艺的要求 增加如细菌内毒素或微生物限 度等项目)； • 2.5.2 检验严格按照标准操作规程进行； • 2.5.3 根据检验的结果出具检验报告单； • 2.5.4 委托检验应符合相关规定。
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• 9. 成品放行 • QC出具的成品检验报告单结果为合格；批生产记录经过审 核；质量管理部批准放行。血液制品、疫苗等特殊产品的 放行执行国家有关规定。
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• 10. 质量管理 • 10.1 自检 • 应定期自检， 自检可根据GMP规范或检查条款进行，自 检中宜着重对影响产品质量的关键因素、文件的合理性及 执行情况进行检查。 • 10.2 偏差处理 • 企业应加强对生产过程、检验过程、环境监控、公用系统 运行或监控过程中出现的偏差的调查和分析，评估其对产 品质量的影响，并制订有效的纠正和预防措施。
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• 6. 生产管理 • 6.1 生产过程中应采用适当的技术或管理措施避免污染和 交叉污染。洁净区内不同产品的生产操作不在同一房间同 时或者连续地进行。所有物料、主要生产设备及使用的房 间均应有状态标志。 • 6.2 应对进入洁净区的总人数进行控制，并对人员及洁净 工作服的卫生状况进行监控。 • 6.3 物料和工器具进入洁净区必须经过相应的净化处理， 处理方式应能达到其在洁净区的使用要求。已清洁消毒的 工器具应制订使用有效期。
• 8.2 检验标准符合国家食品药品监督管理局批准的质量标 准。 • 8.3 检验方法符合国家食品药品监督管理局批准的产品质 量标准中方法规定。无菌检查用培养基应每批进行灵敏度 检查，为排除培养基配制、灭菌过程中可能产生的不利影 响，企业应考虑对每次配制的培养基进行灵敏度检查。 • 8.4 检验过程全项检验,并根据结果出具检验报告单。
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2.2 物料购入 从质量管理部门批准的供应商处采购。 2.3 验收 2.3.1 仓管员根据质量管理部门颁发的最新的合格供应商清 单，确认物料来源符合要求； • 2.3.2 仓管员检查主要原辅料及关键内包装材料应附有检验 报告单(原件或复印件加盖厂家鲜章)或合格证(属于国家批 签发管理的物料应附有批签发报告)； • 2.3.3 根据物料接收SOP要求对物料进行验收； • 2.3.4 仓库验收合格后,根据企业制订的程序对物料进行请 验。 • • • •
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• 无菌药品一般指没有活体微生物存在的药品，具有无菌、 无热原质、无不溶性微粒和高纯度等特性。在药品制剂类 别中，无菌药品也可称为无菌制剂。 • 无菌药品一般分为最终灭菌和非最终灭菌的药品。 • 最终灭菌和非最终灭菌的药品的根本区别是无菌性的过程 或内容不同。 • 最终灭菌药品一般是在完成内包装工艺生产过程最终采取 一个可靠的灭菌措施；非最终灭菌药品一般是在完成内包 装工艺生产全过程始终未采取单独的灭菌措施。
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• 3.4 直接接触药品的气体 • 3.4.1 应根据气体的使用要求建立质量标准并定期监测； • 3.4.2 氮气的质量标准至少要包括纯度、微粒、微生物限度 或无菌； • 3.4.3 压缩空气的质量标准至少要包括微粒、微生物限度、 油份。
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• 4. 洁净区环境 • 4.1 定期对洁净区进行环境监测,悬浮粒子、沉降菌、温度、 湿度、压差等检测符合标准要求； • 4.2 定期监测风速、风量符合工艺要求。百级层流风速宜 控制在0.36-0.54m/s； • 4.3 非最终灭菌产品的无菌生产区域应增加监测的频次， 企业应考虑对百级洁净区进行动态监测。
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• 6.13 高风险产品： • 鉴于某些高致敏物质如青霉素类、头孢菌素类，高活性物 质如避孕药、强效类固醇、细胞毒素类等产品对人体的健 康风险及其清洁效果的局限性，应独立设置，不得与其它 产品共用生产线和设施： • 6.13.1 青霉素类药品的生产厂房应为独立的建筑物；6.13.2 头孢类药品的生产车间应独立设置； • 6.13.3 避孕药的生产厂房应独立设置； • 6.13.4 鞘注抗肿瘤药的生产车间应独立设置；