格式试剂的合成与应用

OH H3CH2C C CH2CH3 CH3 H2O 乙醚
O H3CH2C C CH2CH3 + CH3MgCl O H3C C CH2CH3 + C2H5MgCl O H3C C OC2H5 + C2H5MgCl
例5 由甲苯合成
CH3
O
O
+ O
O
无水AlCl3
Zn / Hg HCl
多聚磷酸
CH3 HOOC
• 原料控制
1、格氏反应的各个物料必须要按照QS的要求进行检测，尤其是其中的 水分，还需要注意其中可能引起问题的醇类的含量，如溶剂中的甲醇 乙醇等，对于四氢呋喃中的过氧化物，需要特别注意，还有就是THF 中的BHT含量 2、在操作投料前，对如溶剂类的原料必须要重新每桶取样检查。 3、对于固体原料，不能在热水池中融化，防止包装破损后水分进入体系。 4、硼酸三甲酯有条件的话，现精馏现用，储存期不要超过半个月，否则 时间长容易水解。 5、金属原料镁应选择镁屑，内用PE袋包装，外用纸板桶，放干躁处储 存。每次用后，如有剩余，及时扎紧袋口，放入纸板桶密闭保存，镁 屑应用公司指定的供应商 6、氮气系统，无论是用液氮还是瓶装氮气，都应符合质量要求，且供应 商一定要有资质。如是经销商代理，应现场查看是否符合QA要求。
例：选择适当的原料合成2-甲基-3-戊炔-2-醇。
O
=
分析:
①
CH3MgX + CH3 C C
O
C CH3
C H3 C C H3
②
C H3 C C OH
C H3 C C H3 + C H3 C
=
C MgX
合成:
O
C H3 C C H3
① CH3
C C MgX
C H3 C H3 C C OH C C H3
3
H3C CH 3
-
H H2O
+
C H3C
C CH 3
CH 3
H2
Pd / C
H3C
H C CH CH 3 CH 3
H3C
Na，Mg，Al和酸、碱、水、醇等作用，可顺利将醛还原为一 级醇，而酮在同条件下，发生双分子还原，生成邻二醇。
H3C
OH OH
O Mg C6H6 H3O+
RCHO
Na / C2H5OH
格氏反应在草酸艾司西酞普兰生产中的应用
格氏试剂一的制备
在氮气保护下，3号反应罐（设备编码：101003）中加入119.0kg 四氢呋喃，开启搅拌（40Hz），从罐口加入镁屑8.1kg、1.6kg对氟溴 苯，用65-70℃热水加热，保持微回流至反应引发（引发现象为回流 速度加快，观察反应液有大量气泡生成），停止加热。将剩余处方量 的对氟溴苯45.9kg与四氢呋喃14.0kg混合后打入3号反应罐的高位罐 中，观察回流速度减慢时，开始滴加混合液，控制滴加速度以控制微 回流为宜， 9-12小时滴加完毕，称取2.0kg四氢呋喃冲洗高位罐，继 续反应1小时，放出反应液，将格氏试剂一打至1号不锈钢反应罐的高 位罐中，称量过量镁屑的干重（过量镁屑干重应在1.4-1.9kg之间)。
格氏剂二的制备
格氏反应二
格式反应安全操作规范
• 操作人员要求
1、人员必须有一个是能够熟悉操作格氏反应的，并具有判断格氏反应是 否引发的能力。 2、格式反应必须要有两人在岗位，且滴加过程中严禁离岗。 3、根据工艺规程如实记录各工艺参数，尤其是格式试剂的制备，如不引 发，应及时报告给项目经理或生产经理，严禁擅自处理。
各步操作要点
格式试剂的制备
1、用不锈钢反应釜，反应体系密封性好，试压，无泄露 2、搅拌效果较强，设备最好没有死角，如大法兰等，避免局部的水分影 响反应。 3、溴苯滴加阀门要用双阀门控制，防止其中一只有内漏 4、反应釜必须有防爆片等安全装置 5、回流冷凝器的冷却液宜选用非水介质，防止管程破裂，冷却水进入反 应釜。 6、高位槽的真空系统应是单独的真空系统，切忌和反应釜真空混用。 7、抽溶剂使用不锈钢软管抽料，溶剂桶要接静电夹； 8、温度计显示要准确（校准），且物料搅拌起来后，能碰到料液。 9、要设计有冷冻盐水的进出管，防止放热过大，冷却水降不下来。
=
② H3O+
⑴ 酰氯格氏试剂的反应
R C= X O O MgX + R’MgX
醚
R C X R’
MgX2
R C R’
R R’ C R’
H3O
=
O
R’MgX 醚
+
R R’ C OH R’
O MgX
结构对称的叔醇
a. 可制得两个烃基相同的叔醇。 b. 低温且控制R’MgX不过量可用来制备酮。
c. R’MgX过量，则主要产物为三级醇。
CH3 HOOC
(CH3)2CHMgBr
H2O
脱水
CH3 O
△
S 脱氢
例16：试设计2—甲基—3—（2，4—二甲苯基）丁烷
CH 3
CH3COCl
CH3 O C CH3 H3C
H3C
AlCl3
H3C ①H3C CHMgBr ② H2O
CH 3 CH 3H3C CH CH 3 C OH CH CH 3
上述反应都是酸碱反应，质子从弱碱转移到强碱
。
反应历程：
CH3
Mg
CH3 (CH3)2CO MgBr
CH3 CH3 H2O/H C OMgBr CH3
CH3 CH3 C OH CH3
干乙醚 Br
BrCH2CH2CH2COCH3
Mg， 微量HgCl2 THF
OH CH3 60%
格氏反应二
将1号反应罐（设备编码：101001）搅拌调至45Hz，在氮气保护 下，格氏反应一液降温至0-8℃之间，开始滴加并每30分钟记录一次 温度。滴加速度以控制内温在0-8℃之间，5-6小时滴加完毕。继续低 温反应1小时后放出冷却液，夹层通25-35℃的热水使内温升至2025℃之间，（30Hz）搅拌反应14土1小时，每2小时记录一次温度， 反应结束(观察反应液颜色应为红棕色浑浊液体)。
格氏试剂对水十分敏感。事实上，凡是具有活泼氢的化合物都可 以和格氏试剂反应，例如醇、末端炔烃、伯胺及羧酸等。因此，在制 备格氏试剂时，应该使用无水试剂和干燥的仪器。 此外，格氏试剂与空气中的氧也会发生反应，如： 2RMgX+O2==2ROMgX 不过，在以乙醚作溶剂的格氏反应中，由于乙醚的蒸气压较大， 反应液被乙醚气氛所包围，因而空气中的氧对反应影响不明显。在格 氏试剂制备中，溶剂的选择也是个关键。通常选用绝对乙醚作溶剂。 这是由于乙醚分子中的氧原子具有孤对电子，它可以和格氏试剂形成 可溶于溶剂的配合物。 若使用其他溶剂，如烷烃，反应生成物会因不溶于溶剂而覆盖在 金属镁表面，从而使反应终止。 除了乙醚外，四氢呋喃也是进行格氏反应的良好溶剂。尤其是当 某些卤代烃，如氯乙烯、氯苯等在乙醚中难以和镁反应，若以四氢呋 喃替代乙醚作溶剂，则可以顺利地发生反应。由于四氢呋喃的沸点比 乙醚高，因而以四氢呋喃作溶剂进行格氏反应比用乙醚要安全一些。
⑵ 酸酐与格氏试剂的反应
MgX
O + O O
H2O
COCH2CH2COOH H3CO
H3CO
⑶ 酯与格氏试剂的反应
+ R C= O R” R’MgX
醚
R C O R” R’
R’MgX 醚
OR ”
R C R’
R R’ C OH
R R’ C
O
=
O
O MgX
Mg
X
O
R’
H3O
+
O MgX
结构 R’ 对称的 叔醇
比较反应活性：
＜ R C R’ R C= O R”
a. 可制得两个烃基相同的叔醇。 b. 反应难停留在酮的阶段,因为酮与格试剂反应比酯快 c. 甲酸酯与格氏试剂反应得对称的二级醇。
O H C OCH2CH3 + 2EtMgCl 干乙醚 H2O OH Et CH Et
=
O
例如：要合成3-甲基-3-戊醇，可有如下几种方法。
格氏剂一的制备
格氏反应一
格氏试剂二的制备
N，N-二甲氨基-3-氯丙烷制备按照《N，N-二甲氨基-3-氯丙烷配 制标准操作规程》（编码：WS051115）操作。 在氮气保护下，3号反应罐（设备编码：101003）中加入42.0kg 四氢呋喃，开启搅拌（40Hz），从罐口加入镁屑6.5kg，剩余四氢呋 喃42.0kg与N，N-二甲基-3-氯丙烷27.4kg混合均匀后称取6.4kg混合 液加入反应罐中，剩余混合液打入3号反应罐的高位罐中，用65-70℃ 热水加热，保持微回流，回流30分钟后加入1，2-二溴乙烷160ml（反 应在30分钟内自然引发则不需要加入1.2-二溴乙烷），至反应引发， 停止加热，待回流速度减慢时，开始滴加混合液，控制滴加速度以控 制微回流为宜。7-8小时滴加完毕，称取2.0kg四氢呋喃冲洗高位罐， 继续反应1小时，放出反应液，将制得格氏试剂二打至1号不锈钢反应 罐的高位罐中，称量过量镁屑的干重（过量镁屑干重应在1.0-1.4kg之 间) 。
格氏反应一
在氮气保护下，1号反应罐（设备编码：101001）中加入200kg四 氢呋喃，开启搅拌（45Hz），从罐口加入36.0kg 5-氰基苯酞。温度 降至-5至-10℃之间，开始滴加格氏试剂一并每30分钟记录一次温度。 滴加过程中12号高位罐40℃左右保温以确保格氏试剂不凝结，控制滴 加速度以控制内温在-5至-10℃之间。10-11小时滴加完毕，滴加完毕 后，继续低温反应1小时，放出冷却液，夹层通25-35℃的热水使内温 升至20-25℃之间，搅拌（30Hz）反应18土1小时，每2小时记录一次 温度，反应结束(观察反应液颜色应为土黄色浑浊液体)。
格氏反应
简介
卤代烃在无水乙醚或四氢呋喃中和金属镁作用生成烷基卤 化镁RMgX，这种有机镁化合物被称作格氏试剂(Grignard Reagent)。格氏试剂可以与醛、酮等化合物发生加成反应， 经水解后生成醇，这类反应被称作格氏反应(Grignard Reaction)。格氏试剂是有机合成中应用最为广泛的试剂之一， 它是由法国化学家格林尼亚(V．Grignard)发明的。