肝癌的发病机制
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大家好
1
肝癌的发病机制
2
一 总述
肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，其死亡率在 恶性肿瘤中仅次于胃、食道而居第三位。在 我国每年约有11万人死于肝癌，占全世界 肝癌死亡人数的 45%。研究表明原发性肝 癌的预后比较差的主要原因是缺乏特异的早 期诊断指标和治疗手段，而研究肝癌的发病 机理有助于提高肝癌的早期诊断 率，指导 肝癌的正确治疗。
14
p53 249 编码子的突变可使 p53 功 能丧失，同时也可使与p53相关的信 号传导路径发生改变，并与其他因子 共同作用， 进而导致肝癌的发生。
15
（6）抑癌基因Tg737
①采用RT-PCR和Westernbloting方法检 测人肝癌组织和肝癌细胞系中Tg737mRNA和 蛋白的表达情况。人正常肝细胞Tg737的 mRNA及蛋白表达水平较肝癌细胞HepG2、 MHCC97中高；肝癌组织中Tg737的mRNA及 蛋白表达水平较相应癌旁组织低，证实 Tg737基因在肝癌中的表达是下调的，并且该 基因的蛋白表达下调与肝癌的临床分期密切 相关 。
16
②研究Tg737基因对肝癌细胞生长的抑 制作用及其初步的作用机理，结果表明 Tg737基因对肝癌细胞周期有重要影响， Tg737基因的过表达对肝癌细胞的增殖有明 显的抑制作用。
③应用PCR -SSCP技术对肝癌中Tg737 基 因的五个微卫星位点杂合性缺失情况进行检 测，推测Tg737基因的杂合性缺失可能是该基 因在肝癌中表达下调的主要原因，并且在肝 癌发生过程中发挥着重的作用。
制中的作用
7
（1）黄曲霉毒素（AFB）的作用
8
（2）调节性T细胞与CD8T细胞
调节性 T 细胞广泛存在于人体血液和组织器官中，是一类发 挥免疫抑制功能的免疫细胞，在维持人体自身免疫稳定和调 节免疫应答过程中起着关键作用；而人体中CD8T 淋巴细胞 能够发挥有效的抗癌功能，在控制癌症发生过程中起着关键 的作用。临床实验研究证实病人体内异常增加的调节性 T细 胞可以与自身的 CD8T淋巴细胞直接接触，从而破坏CD8T 淋巴细胞，使之失去有效的抗肿瘤效应，从而促进了肝癌细 胞的恶性增殖。该成果还为肝癌的免疫细胞治疗开辟了新的 途径。
5
1 分子机理
6
2 引起肝癌发生的多种因素
（1）黄曲霉毒素（AFB）的作用 （2）调节性T细胞与CD8T细胞与肝癌的发生 （3）HCV与肝癌发病的关系 （4）HBVx及COX-2的作用 （5）抑癌基因 p53的作用 （6）抑癌基因Tg737的作用 （7）TGFB1/Smads信号转导通路 （8）胞嘧啶脱氨酶ApOBEC3s在肝细胞肝癌发病机
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（5）抑癌基因 p53
肝癌的发病机制非常复杂， 涉及了一 系列基因和细胞因子。同时表明肝癌的发病 是一个多步骤的过程，在此过程中， HBV 和 AFB1 是两个非常重要的致癌因子，他们 可通过激活癌基因或使抑癌基因失活而发挥 作用，其中发挥重要作用的基因为 p53， p53 249 编码子的突变在肝癌发病中起着 非常重要的作用。
9
（3）HCV与肝癌发病的关系
随着分子生物学与流行病学的发展，
国内外研究已证实丙型肝炎是肝细胞肝癌
(Hapatitis C carcinoma，HCC)的重要
病因。目前研究HCV感染后，首先造成肝
细胞损伤，引起病程慢性化，最后导致肝
组织纤维化、肝硬化，甚至肝癌。
10
肝细胞损伤包括: ①HCV直接杀伤作用 ②宿主免疫因素 ③自身免疫 ④细胞调亡
17
通过以上的研究，初步证实了Tg737基因在肝癌 发生的过程 中发挥着抑癌基因的作用，对肝癌 细胞的增殖有明显的抑制作用。而且Tg737基因 在肝癌中存在杂合性缺失，其微卫星位点表现出 较高的不稳定性进而影响基因的表达。因此， Tg737基因有可能作为肝癌的基因治疗靶点，为 肝癌的基因治疗提供新思路。
3
综合国内外研究结果，原发性肝癌的主 要危险因素是乙型肝炎、丙型肝炎、食物被 黄曲霉素（AFB）污染、家族遗传因素、饮 水污染、吸烟、饮酒等因素有关。原发性肝 癌是多因素长期暴露的综合结果，肝炎病史 、乙肝病毒感染、丙肝病毒感染、肝癌家族 史等因素起强烈作用。
4
来自百度文库 分述
肝癌的发病的原因： 1 癌症发生的分子机理 2 引起肝癌发生的多种因素
11
最近有研究发现HCV NS3蛋白与肝癌的发 生密切相关，HCV NS3蛋白抑制活性 caspase3的表达从而抑制细胞调亡，提示 HCV NS3可能通过抑制细胞调亡促使肿瘤 形成。
12
（4）HBVx及COX-2的作用
乙型肝炎病毒X蛋白(hepatitisB virusX protein， HBVx) 是一个重要的诱癌因素， 环氧化物酶-2(COX-2)在结肠癌 、胰腺癌、食管癌、胃癌和相应癌前病变中均有较高表达。 HBVx可以通过信号传导激活下游COX-2表达，而COX-2高 表达又可以促进癌变的发生。可以认COX-2与HCC病情进 展有关，随着HCC的发展，肿瘤基因在突变过程中可能将整 合于HCC肿瘤细胞基因中的HBVx基因部分或全部丢失而丧 失表达。实验初步发现HBVx可以通过下游因子调节COX-2 的表达参与HCC发病过程。
19
Smads蛋白是TGFB受体Ⅰ的直接底物，是 将TGFB1的信号由胞浆传递到胞核的中介分
子，TGFB1/Smads信号转导通路通过调节 基因转录，使细胞生长抑制、分化或凋亡， 这一通路中的任一环节异常都会导致细胞生 长分化失去控制。
20
图 肝癌、癌旁及正常肝组织TGFBRⅠ、TGFBRⅡ、 Smad2、Smad4和Smad7mRNA表达(N:正常肝组织; Ca:肝癌组织;C:癌旁组织)
18
（7）TGFB1/Smads信号转导通路
TGFB1/Smads信号转导通路的改变在许多肿 瘤的发生和发展中起着非常重要的作用。
TGFB1/smads信号转导通路被抑制，使 TGFB1介导的抗增殖信号不能正常下传，可 能是肝癌发生的机制之一。TGFB1是一个有 效的上皮细胞生长抑制因子，通过调节Cyclin D1和周期依赖激酶抑制因子(CKI)水平，导致 细胞生长停滞在细胞周期G1期的中后期。
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肝癌的发病机制
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一 总述
肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，其死亡率在 恶性肿瘤中仅次于胃、食道而居第三位。在 我国每年约有11万人死于肝癌，占全世界 肝癌死亡人数的 45%。研究表明原发性肝 癌的预后比较差的主要原因是缺乏特异的早 期诊断指标和治疗手段，而研究肝癌的发病 机理有助于提高肝癌的早期诊断 率，指导 肝癌的正确治疗。
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p53 249 编码子的突变可使 p53 功 能丧失，同时也可使与p53相关的信 号传导路径发生改变，并与其他因子 共同作用， 进而导致肝癌的发生。
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（6）抑癌基因Tg737
①采用RT-PCR和Westernbloting方法检 测人肝癌组织和肝癌细胞系中Tg737mRNA和 蛋白的表达情况。人正常肝细胞Tg737的 mRNA及蛋白表达水平较肝癌细胞HepG2、 MHCC97中高；肝癌组织中Tg737的mRNA及 蛋白表达水平较相应癌旁组织低，证实 Tg737基因在肝癌中的表达是下调的，并且该 基因的蛋白表达下调与肝癌的临床分期密切 相关 。
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②研究Tg737基因对肝癌细胞生长的抑 制作用及其初步的作用机理，结果表明 Tg737基因对肝癌细胞周期有重要影响， Tg737基因的过表达对肝癌细胞的增殖有明 显的抑制作用。
③应用PCR -SSCP技术对肝癌中Tg737 基 因的五个微卫星位点杂合性缺失情况进行检 测，推测Tg737基因的杂合性缺失可能是该基 因在肝癌中表达下调的主要原因，并且在肝 癌发生过程中发挥着重的作用。
制中的作用
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（1）黄曲霉毒素（AFB）的作用
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（2）调节性T细胞与CD8T细胞
调节性 T 细胞广泛存在于人体血液和组织器官中，是一类发 挥免疫抑制功能的免疫细胞，在维持人体自身免疫稳定和调 节免疫应答过程中起着关键作用；而人体中CD8T 淋巴细胞 能够发挥有效的抗癌功能，在控制癌症发生过程中起着关键 的作用。临床实验研究证实病人体内异常增加的调节性 T细 胞可以与自身的 CD8T淋巴细胞直接接触，从而破坏CD8T 淋巴细胞，使之失去有效的抗肿瘤效应，从而促进了肝癌细 胞的恶性增殖。该成果还为肝癌的免疫细胞治疗开辟了新的 途径。
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1 分子机理
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2 引起肝癌发生的多种因素
（1）黄曲霉毒素（AFB）的作用 （2）调节性T细胞与CD8T细胞与肝癌的发生 （3）HCV与肝癌发病的关系 （4）HBVx及COX-2的作用 （5）抑癌基因 p53的作用 （6）抑癌基因Tg737的作用 （7）TGFB1/Smads信号转导通路 （8）胞嘧啶脱氨酶ApOBEC3s在肝细胞肝癌发病机
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（5）抑癌基因 p53
肝癌的发病机制非常复杂， 涉及了一 系列基因和细胞因子。同时表明肝癌的发病 是一个多步骤的过程，在此过程中， HBV 和 AFB1 是两个非常重要的致癌因子，他们 可通过激活癌基因或使抑癌基因失活而发挥 作用，其中发挥重要作用的基因为 p53， p53 249 编码子的突变在肝癌发病中起着 非常重要的作用。
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（3）HCV与肝癌发病的关系
随着分子生物学与流行病学的发展，
国内外研究已证实丙型肝炎是肝细胞肝癌
(Hapatitis C carcinoma，HCC)的重要
病因。目前研究HCV感染后，首先造成肝
细胞损伤，引起病程慢性化，最后导致肝
组织纤维化、肝硬化，甚至肝癌。
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肝细胞损伤包括: ①HCV直接杀伤作用 ②宿主免疫因素 ③自身免疫 ④细胞调亡
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通过以上的研究，初步证实了Tg737基因在肝癌 发生的过程 中发挥着抑癌基因的作用，对肝癌 细胞的增殖有明显的抑制作用。而且Tg737基因 在肝癌中存在杂合性缺失，其微卫星位点表现出 较高的不稳定性进而影响基因的表达。因此， Tg737基因有可能作为肝癌的基因治疗靶点，为 肝癌的基因治疗提供新思路。
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综合国内外研究结果，原发性肝癌的主 要危险因素是乙型肝炎、丙型肝炎、食物被 黄曲霉素（AFB）污染、家族遗传因素、饮 水污染、吸烟、饮酒等因素有关。原发性肝 癌是多因素长期暴露的综合结果，肝炎病史 、乙肝病毒感染、丙肝病毒感染、肝癌家族 史等因素起强烈作用。
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来自百度文库 分述
肝癌的发病的原因： 1 癌症发生的分子机理 2 引起肝癌发生的多种因素
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最近有研究发现HCV NS3蛋白与肝癌的发 生密切相关，HCV NS3蛋白抑制活性 caspase3的表达从而抑制细胞调亡，提示 HCV NS3可能通过抑制细胞调亡促使肿瘤 形成。
12
（4）HBVx及COX-2的作用
乙型肝炎病毒X蛋白(hepatitisB virusX protein， HBVx) 是一个重要的诱癌因素， 环氧化物酶-2(COX-2)在结肠癌 、胰腺癌、食管癌、胃癌和相应癌前病变中均有较高表达。 HBVx可以通过信号传导激活下游COX-2表达，而COX-2高 表达又可以促进癌变的发生。可以认COX-2与HCC病情进 展有关，随着HCC的发展，肿瘤基因在突变过程中可能将整 合于HCC肿瘤细胞基因中的HBVx基因部分或全部丢失而丧 失表达。实验初步发现HBVx可以通过下游因子调节COX-2 的表达参与HCC发病过程。
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Smads蛋白是TGFB受体Ⅰ的直接底物，是 将TGFB1的信号由胞浆传递到胞核的中介分
子，TGFB1/Smads信号转导通路通过调节 基因转录，使细胞生长抑制、分化或凋亡， 这一通路中的任一环节异常都会导致细胞生 长分化失去控制。
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图 肝癌、癌旁及正常肝组织TGFBRⅠ、TGFBRⅡ、 Smad2、Smad4和Smad7mRNA表达(N:正常肝组织; Ca:肝癌组织;C:癌旁组织)
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（7）TGFB1/Smads信号转导通路
TGFB1/Smads信号转导通路的改变在许多肿 瘤的发生和发展中起着非常重要的作用。
TGFB1/smads信号转导通路被抑制，使 TGFB1介导的抗增殖信号不能正常下传，可 能是肝癌发生的机制之一。TGFB1是一个有 效的上皮细胞生长抑制因子，通过调节Cyclin D1和周期依赖激酶抑制因子(CKI)水平，导致 细胞生长停滞在细胞周期G1期的中后期。