壳聚糖微球给药系统

um regulating horm ones[J ].J Controlled Release ,2000,66

(223):12721331

[接受日期]　2006203216

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　通讯作者:　周建平,教授;研究方向:　药物新制剂与新剂型;

T el :025*********;　E 2m ail :zhoujp60@1631com

壳聚糖微球给药系统

张祖菲,　周建平3,　霍美蓉

(中国药科大学药剂学教研室,江苏南京210009)

[摘　要]　主要介绍壳聚糖微球的制备方法,影响其载药的主要因素,及其在缓控释、靶向给药、黏膜给药、生物

大分子给药等方面的应用。近年来壳聚糖微球作为新型给药系统备受关注。

[关键词]　壳聚糖微球;药物载体;制备方法;缓控释

[中图分类号]　R944.9;T Q314.1 [文献标识码]　A [文章编号]　1001-5094(2006)06-0261-06

Chito san Micro sphere s Drug Delivery Systems

ZH ANG Zu 2fei ,　ZH OU Jian 2ping 3,　H UO Mei 2rong

(Department o f Pharmaceutics ,China Pharmaceutical Univer sity ,Nanjing 210009,China )

[Abstract]　The preparation methods and technology ,factors affecting the drug loading efficiency ,applica 2tion and the prospect of chitosan microspheres were reviewed.Chitosan microspheres ,as a novel drug delivery system ,have been widely investigated in recent years.

[K ey w ords]　Chitosan microspheres ;Drug carrier ;Preparation methods ;C ontrolled release

壳聚糖(chitosan )是甲壳素脱乙酰化的产物,是地球上仅次于纤维素的最丰富的天然聚合物,来源丰富、制备简单,具有良好的生物相容性。壳聚糖分子结构中含有呈弱碱性的游离氨基,能结合氢离子,使壳聚糖分子表面荷正电,因此,壳聚糖在酸性条件下呈现为线性高分子电解质,形成的溶液具有一定的黏度,溶液的浓度越高,壳聚糖的分子质量越大,相应的黏度则越大。壳聚糖的氨基属于较活泼的一级氨基,在中性介质中能与芳香醛或脂肪醛形成Schiff 碱,可以与具有双官能团的醛或者酸酐等交联,产物不易溶解,溶胀程度也较小,理化性质稳定。微球系以天然、合成或半合成高分子材料为基质,将药物均匀分散或包埋在骨架中而制成的球形

载体给药系统,属基质型骨架微粒,常见粒径为1～

40μm 。目前,以壳聚糖为材料制备缓控释制剂的研究已经取得了较大的进展,其中壳聚糖微球因具有控制释药、组织靶向、提高药物稳定性等多方面的优势,已成为近年来新型给药系统研究的热点。本文就壳聚糖微球给药系统的研究进展进行综述。1　壳聚糖微球的制备方法

壳聚糖分子中含有氨基,易与其他化合物相应的活性基团发生反应,进一步交联形成微球。根据药物、载体材料壳聚糖的性质以及所需微球的释药性能和临床给药途径可选择不同的制备方法。目前,制备壳聚糖微球的方法主要有乳化交联、“液中

干燥”、形成复乳、沉淀/凝聚等。

111　乳化交联法

该法系先将药物溶解或分散于壳聚糖的醋酸溶液中,加入含表面活性剂(如司盘类)的油相中,搅拌或超声处理,形成乳剂(W/O型),交联,过滤或离心后用适宜溶剂冲洗,干燥,即可制得微球。这类方法中常用的化学交联剂有戊二醛、甲醛等,对人体有一定毒、副作用。Mi等[1]报道采用从栀子中提取的天然交联剂格尼泊素(京尼平,化学名:环戊吡喃2 42羧酸21,4a,5,7a2四氢212羟基272羟甲基2甲酯)制备了壳聚糖微球新型注射剂,不良反应少,适用于长效靶向控释制剂。

112　“液中干燥法”(“dry2in2oil”method)

该法系将材料溶于可挥发且在水中具有适当溶解度的有机溶剂中,使药物溶解或分散在材料溶液中,加入分散介质及乳化剂制成乳浊液,挥发除去溶剂,分离制得微球。据报道,目前使用较多的方法是将壳聚糖醋酸溶液加入含表面活性剂的液体石蜡中,形成W/O型乳剂,升温使壳聚糖交联,然后减压干燥除去溶剂,分离得到微球。有研究者在搅拌下将壳聚糖醋酸溶液滴加至不含表面活性剂的油相中,搅拌均匀,加热至50℃,减压蒸馏分离得到微球[2]。T om oaki Y oshiho等[3]用硅油作为油相,使用此法制备了52氟尿嘧啶、四氢呋喃氟尿嘧啶、去氧氟尿苷的壳聚糖微球,所得微球粒径大,含药量高。113　复乳法

该法系先将药物溶于有机溶剂,然后分散于壳聚糖醋酸溶液中,形成O/W初乳,再滴加到油相中制成O/W/O复乳,经化学交联再离心纯化干燥而得,此法适用于制备疏水性药物的壳聚糖微球。由于壳聚糖溶液的黏度较大,制备的微球易粘连。敦洁宁等[4]发现加大外油相体积及加入交联剂后,在外油相中添加硬脂酸镁为分散剂,能较好地解决壳聚糖微球的粘连问题。

114　沉淀/凝聚法

壳聚糖溶于稀醋酸后结合氢离子,带大量正电荷,能够与阴离子相互作用产生沉淀或凝胶。常用的阴离子交联剂包括:硫酸盐、焦磷酸盐、三聚磷酸盐、十二烷基磺酸盐及疏水的海藻酸盐、卡拉胶等。该法系先将药物溶解或分散于壳聚糖的稀醋酸溶液中,在搅拌下将药物溶液用注射器缓缓滴入含不同浓度的阴离子胶凝剂水溶液,过滤后将所得微球洗净干燥即得。此法不使用有机溶剂和戊二醛、甲醛等化学交联剂,残留少,微球包封率较高、控释作用明显。

Aggarwal等[5]对此法进行了改进,在壳聚糖的醋酸溶液中加入T ween280作为分散剂,在搅拌状态下,将硫酸钠溶液滴入壳聚糖溶液中,再经超声处理,通过该过程中溶液的浊度变化来判定微球的形成。Dambies等[6]使用钼酸盐作为新型胶凝剂,制备了壳聚糖的空白微球,形成的微球具有特殊的双层结构,表层多孔、内层紧密,与使用阴离子胶凝剂制备的微球的结构、性能明显不同。

115　复乙酰化法

该法系将已形成的壳聚糖微球进行乙酰化处理,以改善微球的释药性能。T om oaki Y oshino等[3]制备了去氧氟尿苷的壳聚糖微球,使用乙酸酐对壳聚糖进行复乙酰化。分别将乙酰化和未乙酰化的载药壳聚糖微球植入小鼠皮下,比较了两者的体内降解行为和药动学行为。结果表明乙酰化的载药微球药物的初始突释减少,释放明显改善。P ortero等[7]也制备了阿莫西林和甲硝唑的复乙酰化壳聚糖微球,发现复乙酰化后的壳聚糖微球在水中溶胀,在酸性环境下形成凝胶,药物的释放延长。

116　喷雾干燥法

该法系将药物溶解或分散在壳聚糖稀醋酸溶液中,或与油相形成O/W、W/O/W、O/W/O型乳剂后在惰性的热气流中喷雾,溶剂迅速蒸发,形成壳聚糖微球。He等[8]发现,采用复乳(O/W/O或W/O/W)喷雾干燥,所得的微球与传统的喷雾干燥或复乳法相比,缓释作用显著增强。Martinac等[9]发现先将药物制备成混悬剂后再喷雾干燥,所得微球的生物粘附性优于先将药物制备成O/W乳剂后再喷雾干燥制得的微球。

117　壳聚糖包衣

该法系将普通微球加入到不同浓度的壳聚糖醋酸溶液中进行表面包衣,可用于制备不同释放度的药物微球,并能够有效地克服普通微球释药过程中的突释现象[10]。鉴于壳聚糖粘附性能好,具备一定的生物促渗作用,因此,经壳聚糖包衣的微球兼有一定的黏膜靶向控释作用。

　2006年第30卷　第6期　第262

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