生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存 要求技术指导原则(征求意见稿)
生物等效性试验实施中的注意事项
生物等效性试验生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究通常采用Cmax 和AUC进行评价。
生物等效的接受标准：一般情况下，Cmax和AUC 几何均值比值的90%置信区间数值应落在80.00%-125.00%范围内，对于窄治疗窗药物，应根据药物的特性适当缩小90%置信区间范围。
一个完整的生物等效性研究包括研究设计、生物样本分析、统计分析、结果评价四个方面内容。
生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究(以临床疗效为终点)和体外研究。
研究设计1、两制剂、单次给药、交叉试验设计；2、两制剂、单次给药、平行试验设计：适用于半衰期较长的药物；3、重复试验设计：适用于部分高变异药物（个体内变异≥30%）。
受试者选择1、年龄在18周岁或以上，同一批受试者年龄相差不宜超过10岁；2、如果研究药物拟用于两种性别的人群，一般情况下，研究入选的受试者应有适当的性别比例；3、为避免其他药物干扰，试验前两周内及试验期间禁服任何其他药物，试验期间禁烟、酒及含咖啡因的饮料；4、如果研究药物主要拟用于老年人群，应尽可能多地入选60岁以上的受试者；5、当入选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险时，则建议入选试验药物拟适用的患者人群，并且在试验期间应保证患者病情稳定。
参比制剂的选择：1、尽可能选择原研产品；2、国际公认的同种药品，指在欧盟、美国上市并获得参比制剂地位。
给药方案：1、推荐采用单次给药药代动力学研究方法评价生物等效性；2、若出于安全性考虑，需入选正在进行药物治疗，且治疗不可间断的患者时，可选择多次给药；3、给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致，不得超过临床推荐的单次最大剂量或已经证明的安全剂量。
食物影响1、通常需进行空腹和餐后生物等效性研究；2、如果参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用（饭前1小时或饭后2小时服用）时，则可不进行餐后生物等效性研究；3、仅能与食物同服的口服常释制剂，除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外，均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性研究；4、如有资料充分说明空腹服药可能有严重安全性风险，则仅需进行餐后生物等效性研究；5、对于口服调释制剂，建议进行空腹和餐后生物等效性研究。
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
9011 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指活性物质从药物制剂中释放并被吸收后，在作用部位可利用 的速度和程度，通常用血浆浓度-时间曲线来评估。
口服固体制剂的生物利用度 数据提供了该制剂与溶液、混悬剂或静脉剂型的生物利用度比较，以及吸收进入 系统循环的相对分数的估计。
此外，生物利用度试验提供关于分布和消除、食物 对药物吸收的影响、剂量比例关系、活性物质以及某些情况下非活性物质药动学 的线性等其他有用的药动学信息。
如果含有相同活性物质的两种药品药剂学等效或药剂学可替代，并且它们在 相同摩尔剂量下给药后，生物利用度（速度和程度）落在预定的可接受限度内， 则被认为生物等效。
设置这些限度以保证不同制剂中药物的体内行为相当，即两 种制剂具有相似的安全性和有效性。
在生物等效性试验中，一般通过比较受试药品和参比药品的相对生物利用 度，根据选定的药动学参数和预设的接受限，对两者的生物等效性做出判定。
血 浆浓度-时间曲线下面积 AUC 反映暴露的程度，最大血浆浓度 Cmax，以及达到最 大血浆浓度的时间 tmax，是受到吸收速度影响的参数。
本指导原则的主要目的是提出对生物等效性试验的设计、实施和评价的相关 要求。
也讨论使用体外试验代替体内试验的可能性。
1. 普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价1.1 范围本节内容规定了对全身作用的普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价 的要求。
生物等效性是仿制药品申请的基础。
建立生物等效性的目的是证明仿制药品 和一个参比药品生物等效，以桥接与参比药品相关的临床前试验和临床试验。
仿 制药品应当与参比药品的活性物质组成和含量相同，以及药剂学形式相同，并且 其与参比药品的生物等效性被适当的生物利用度试验所证明。
一个活性物质不同 的盐、异构体混合物或络合物，被认为是相同的活性物质，除非它们在安全性或 有效性方面的性质差异显著。
此外，各种普通口服药物剂型也被认为药剂学形式 相同。
生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则(征求意见稿)[1]
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1、由专人负责从注册申请人提供的试验用药品中随机抽取足够的 试验用药品用于临床研究，然后将剩余的试验用药品作为留存样品进行 保存。
2、在试验机构不具备适当的贮藏条件的情况下，可将留存样品运 送至独立的第三方机构贮藏，第三方机构应具有按照试验用药品标签上 所标示的条件进行贮藏的设备。
生物利用度和生物等效性试验用药品 的
处理和保存要求技术指导原则 （初稿）
药品审评中心 2012年10月
目录
一、引言 二、背景 三、抽样方法 四、多个研究和多次提供情况下的样品留存 五、留存样品的数量 六、研究承担机构的职责
（一）在试验机构进行的临床研究 （二）SMO参与的研究 （三）在SMO中进行的盲法药效学或临床终点研究 七、吸入制剂的例外情况
七、吸入制剂的例外情况
按照一般原则，留存样品数量应能满足全检需要量的五倍。但对于 吸入制剂，由于进行含量均匀度及每喷主药含量均匀性检查等需要较多 样品，按满足五倍量的全检要求计算，就可能需要对每批产品留存250 个包装单位（瓶）。因此，从满足留存样品需要及剂型特点综合考虑， 本指导原则建议至少对吸入制剂应每批留存至少50个包装单位（瓶） 。
3、研究结束后，如果一个或多个试验机构不具备适当的贮藏条 件，可将留存样品运送至独立的第三方机构贮藏，第三方机构应具有按
照试验用药品标签上所标示的条件进行贮藏的设备。
4、试验机构不得将留存样品返还给SMO。
下面以SMO参与进行的皮肤科乳膏产品盲法、多中心研究为例，对 试验药品包装和随机抽取方案提出建议：
生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存 要求
技术指导原则
一、引言
本指导原则旨在向药品注册申请人、合同研究组织（CRO）、研究 机构管理组织（SMO）、临床试验机构和独立的第三方机构提供生物利 用度（BA）和生物等效性（BE）试验用药品处理和保存方法的建议。 本指导原则重点讨论以下内容：（1）用于BA和BE研究的试验用药品 （包括受试制剂和参比制剂，下同）提供至药品临床试验机构（以下简 称试验机构）的方法；（2）试验机构随机抽取用于临床研究的试验用 药品和用于留存的试验用药品的方法；（3）留存试验用药品的保存方 法。
药物制剂生物利用度和生物等效性试验指导原则(草案)
• 专论 • 药物制剂生物利用度和生物等效性试验指导原则（草案）钟大放1*，李高2，刘昌孝31. 中国科学院上海药物研究所，上海 2012032. 华中科技大学同济药学院，湖北 武汉 4300303. 天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室，天津 300193摘 要：参考国际上的相关指导原则，对《中国药典》2015年版药物制剂生物利用度和生物等效性指导原则提出了修改草案。
包括前言，常释制剂生物等效性试验的设计、实施和评价，调释制剂和透皮吸收制剂的生物等效性试验，试验报告，与生物等效性试验相关的体外溶出度检查，对不同剂型的生物等效性要求，以及基于生物药剂学分类系统的生物豁免。
与现行药典指导原则相比，把生物样品定量分析方法的内容分离出去，对试验药品的规格、参比制剂选取、测试原形药物还是代谢物、高变异性药品生物等效性等提供了新的建议，强调溶出度实验的意义，并引入了生物试验豁免的相关内容。
关键词：生物利用度；生物等效性；试验指导原则；生物豁免中图分类号：R945 文献标志码：A 文章编号：1674 - 6376 (2011) 05 - 0321 - 14Guidance on the bioavailability and bioequivalence study of drug productsZHONG Da-fang1, LI Gao2, LIU Chang-xiao31. Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China2. Tongji College of Pharmacy, Center China University of Science and Technology, Wuhan 430030, China3. State Key Laboratory of Drug Delivery Technology and Pharmacokinetics, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin300193, ChinaAbstract: This is the draft version for the Guidance on the Bioavailability and Bioequivalence Study of Drug Products in China Pharmacopoeia, 2015 Edition. It includes the introduction, design, conduct and evaluation of bioequivalence studies for immediate release formulations with systemic action, study report, bioequivalence study requirements for different dosage forms, and biowaiver based on biopharmaceutics classification system (BCS). In comparison to the current guidance, the bioanalytical method is separated as a discrete guidance, and new recommendations are provided for the selection of reference product, strength to be investigated, parent compound or metabolites, and bioequivalence of highly variable drugs. The importance of in vitro dissolution tests is highlighted and the BCS-based biowaiver is introduced.Key words: bioavalilability; bioequivalence; guidance on study; biowaiver本指导原则是为《中国药典》2015年版附录准备的草案。
药物制剂中的生物利用度与生物等效性研究
药物制剂中的生物利用度与生物等效性研究药物的生物利用度（Bioavailability, BA）与生物等效性（Bioequivalence, BE）是药物研究和评估中的重要概念。
它们对于了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，以及不同制剂之间的相互替代性具有重要意义。
本文将探讨药物制剂中的生物利用度与生物等效性相关的研究内容和方法。
一、生物利用度的定义和研究方法在药物研发过程中，生物利用度是指药物在进入生物系统后被有效吸收的比例，即药物到达血液循环中的程度。
生物利用度通常以百分比表示，可以根据不同制剂的药物浓度进行比较评估。
生物利用度的研究方法主要包括体外释放试验、离体小肠模型和生物样品分析等。
体外释放试验可以评估不同制剂在不同pH条件下的药物溶解度和释放速率；离体小肠模型可以模拟人体小肠环境，研究药物的吸收行为；生物样品分析则通过收集人体血液或尿液样本，检测药物浓度来评估生物利用度。
二、生物等效性的定义和评价方式生物等效性是指不同制剂中相同药物在生物体内的疗效和安全性的可比性。
一般来说，如果两个制剂的生物利用度相似，且在治疗上没有明显的差异，我们可以认为它们具有生物等效性。
生物等效性的评价通常采用交叉设计、随机配对和计量/非计量类型的研究。
交叉设计可以减小个体差异对研究结果的影响；随机配对则可以保证研究组的可比性；计量/非计量研究可以通过比较不同剂量制剂的疗效差异来评估生物等效性。
三、影响药物生物利用度与生物等效性的因素药物的生物利用度和生物等效性受到多种因素的影响，如药物的化学性质、制剂类型、给药途径、药物代谢酶活性等。
化学性质方面，药物的溶解度、脂溶性和稳定性等会影响药物在体内的吸收和分布；制剂类型方面，如固体制剂、控释制剂、注射剂等也会对药物的生物利用度和生物等效性产生影响；给药途径则直接影响药物的吸收速度和程度；药物代谢酶活性可能导致个体差异性。
四、药物生物利用度和生物等效性在药物研发中的作用药物的生物利用度和生物等效性是药物研发和临床应用的重要指标。
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
在稳态下测定普通制剂生物等效性的试验中，应该测 定 AUC(0-τ), Cmax,ss, 和tmax,ss。 在生物等效性试验中采用非房室方法估计参数。
普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价
考察指标→母体药物或代谢物
一般性原则
• 评价生物等效性应该基于母体化合物的浓度。 而对于生物利用度试验，如果分析方法可行， 则推荐既测定母体药物，也测定其主要活性 代谢物。
普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价
试验的实施→采样时间 应该采集数目足够多的样品，以充分描述血浆浓度时间曲线。采样方案应该在预计的 tmax 附近包括密 集的采样点，以可靠地估计暴露峰值。采样方案应该 特别计划，避免 Cmax 成为浓度时间曲线上的第一个 点。
无论药物的半衰期多长，采样周期都不必长于 72 h。
9011 药物制剂人体生物利用度 和生物等效性试验指导原则
药理中心 2018.10.19
生物利用度定义
生物利用度是指活性物质从药物制剂中释 放并被吸收后， 在作用部位可利用的速度 和程度，通常用血浆浓度-时间曲线来评估。 口服固体制剂的生物利用度数据提供了该 制剂与溶液、混悬剂或静脉剂型的生物利 用度比较，以及吸收进入系统循环的相对 分数的估计。
调释制剂的生物等效性试验
调释制剂的生物利用度试验→影响调释特性的因素 昼夜节律 食物作用， 影响胃肠道 生理的药物
意外释放
调释 特性
调释制剂的生物等效性试验
调释制剂的生物等效性试验→缓释制剂 根据单次和多次给药试验，可以认为缓释制剂生物等效， 如果设计的试验证明： 1受试制剂与参比制剂的缓释特性相同；
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
9011 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指活性物质从药物制剂中释放并被吸收后，在作用部位可利用 的速度和程度，通常用血浆浓度-时间曲线来评估。
口服固体制剂的生物利用度 数据提供了该制剂与溶液、混悬剂或静脉剂型的生物利用度比较，以及吸收进入 系统循环的相对分数的估计。
此外，生物利用度试验提供关于分布和消除、食物 对药物吸收的影响、剂量比例关系、活性物质以及某些情况下非活性物质药动学 的线性等其他有用的药动学信息。
如果含有相同活性物质的两种药品药剂学等效或药剂学可替代，并且它们在 相同摩尔剂量下给药后，生物利用度（速度和程度）落在预定的可接受限度内， 则被认为生物等效。
设置这些限度以保证不同制剂中药物的体内行为相当，即两 种制剂具有相似的安全性和有效性。
在生物等效性试验中，一般通过比较受试药品和参比药品的相对生物利用 度，根据选定的药动学参数和预设的接受限，对两者的生物等效性做出判定。
血 浆浓度-时间曲线下面积 AUC 反映暴露的程度，最大血浆浓度 Cmax，以及达到最 大血浆浓度的时间 tmax，是受到吸收速度影响的参数。
本指导原则的主要目的是提出对生物等效性试验的设计、实施和评价的相关 要求。
也讨论使用体外试验代替体内试验的可能性。
1. 普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价1.1 范围本节内容规定了对全身作用的普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价 的要求。
生物等效性是仿制药品申请的基础。
建立生物等效性的目的是证明仿制药品 和一个参比药品生物等效，以桥接与参比药品相关的临床前试验和临床试验。
仿 制药品应当与参比药品的活性物质组成和含量相同，以及药剂学形式相同，并且 其与参比药品的生物等效性被适当的生物利用度试验所证明。
一个活性物质不同 的盐、异构体混合物或络合物，被认为是相同的活性物质，除非它们在安全性或 有效性方面的性质差异显著。
此外，各种普通口服药物剂型也被认为药剂学形式 相同。
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
试验设计→备选设计 在某些情况下，只要试验设计和统计分析足够完 善，可以考虑备选的良好试验设计，例如对于半 衰期非常长的药物采用平行试验，以及对药动学 性质高度变异的药物采用多次给药试验。
当由于耐受性原因不能在健康受试者进行单剂量 试验， 并且对患者不适于进行单剂量试验时，可 以接受对患者进行多剂量试验。
生物分析报告应该包括所用生物分析方法的简短描述， 以及所有校正标样和质控样品的结果。
普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价
窄治疗指数药物 对于治疗指数窄的药品的特殊情况， AUC 的可接受 区间应该被缩窄为90.00~111.11%。
高变异性药物或药品 对于那些高变异性药品，如果认为 Cmax 差异较大对 于临床的影响不大，基于临床的充分理由，则可以放 宽接受范围。在这种情况下， Cmax 的接受范围可以 最宽为 69.84~143.19%。 根据受试者内变异放宽接受限的可能性不适用于 AUC，它的接受限保持在80.00~125.00%，不管变异 如何。
普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价
生物等效性评价→统计分析 生物等效性的评价是基于受试/参比制剂有关参数的 群体几何均值比的 90%置信区间。该方法相当于双 向单侧检验，其零假设是在 5%显著性水平的生物不 等效。
应该在试验计划中预先定义用于该分析的精确模型。 统计分析应该考虑可以合理假定对相应变量有影响的 方差来源。在方差分析中使用的各项通常是序列、 序列内受试者、周期和制剂。
在稳态下测定普通制剂生物等效性的试验中，应该测 定 AUC(0-τ), Cmax,ss, 和tmax,ss。 在生物等效性试验中采用非房室方法估计参数。
《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则(征求意见稿)》起草和修订说明
一、起草目的为进一步深化药品审评审批制度改革，支持生物制品产业发展，规范临床试验期间生物制品药学研究和变更，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》和《药品注册管理办法》相关规定及要求，按照国家药监局工作部署，药品审评中心起草本技术指导原则。
二、起草过程按照国家局工作部署，药品审评中心就临床试验期间生物制品药学研究和变更进行课题立项，成立指导原则起草小组。
经书面征求部分生物制品企业意见、就重大问题召开专家咨询会议征求专家意见、上网公开征求意见、召开专家定稿会，形成终稿。
三、起草思路本技术指导原则的起草，借鉴了国内及ICH等国外相关法规和指导原则，在遵循生物制品研发规律的基础上，针对生物制品临床期间药学变更的特点、类型和具体阶段，从技术角度阐述在中国境内已获得临床试验默示许可的生物制品在临床试验期间药学研究的思路、方法及阶段性要求，例举了影响安全性的重大药学变更。
本技术指导原则为便于申办者研究及上市申报，格式上将阶段性技术要求与生物制品CTD格式相衔接。
四、主要内容本技术指导原则分为七部分，包括前言、一般原则、药学研究阶段性要求、药学变更管理和影响安全性的重大变更示例、参考文献、名词解释、缩写词列表。
第一部分介绍了本指导原则制定背景、主要内容及适用范围等。
第二部分介绍了临床期间药学研究和变更研究的基本考量、药学变更风险评估和可比性研究以及沟通交流等内容。
第三部分详述了生物制品临床试验期间药学研究的阶段性要求，包括原液及制剂等。
第四部分对临床期间药学变更管理进行了概括，并例举了影响安全性的重大变更事项。
第五部分至第七部分分别介绍了本指导原则起草过程中主要的参考文献，以及指导原则中的名词解释、缩写词等。
五、需要说明的问题为更好地理解本指导原则内容，需说明以下问题：1、本指导原则根据《药品注册管理办法》规定要求制定，以国家颁布的相关法律法规及其他技术指导原则为基础。
本指导原则属于生物制品临床试验期间药学研究和变更的一般性要求，对具体研究事项直接引荐参考已发布相关指导原则。
生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则(征求意见稿)回顾.docx
生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则（初稿）药品审评中心2012年10月目录一、引言 (1)二、背景 (1)三、抽样方法 (1)四、多个研究和多次提供情况下的样品留存 (2)五、留存样品的数量 (3)六、研究承担机构的职责 (4)（一）在试验机构进行的临床研究 (4)（二）SMO参与的研究 (4)（三）在SMO中进行的盲法药效学或临床终点研究 (5)七、吸入制剂的例外情况 (6)精选生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则一、引言本指导原则旨在向药品注册申请人、合同研究组织（CRO）、研究机构管理组织（SMO）、临床试验机构和独立的第三方机构提供生物利用度（BA）和生物等效性（BE）试验用药品处理和保存方法的建议。
本指导原则重点讨论以下内容：（1）用于BA和BE研究的试验用药品（包括受试制剂和参比制剂，下同）提供至药品临床试验机构（以下简称试验机构）的方法；（2）试验机构随机抽取用于临床研究的试验用药品和用于留存的试验用药品的方法；（3）留存试验用药品的保存方法。
二、背景在以前的BA和BE试验中，存在的常见问题是实施研究的试验机构未对试验用药品进行留样保存，在多数情况下，试验机构将试验剩余样品全部返回给注册申请人。
这种情况难以确保试验样品的真实性及可溯源性。
为了保证试验样品的真实性及可溯源性，有必要规定试验机构在BA和BE试验中应当对试验样品进行留存。
本指导原则对各方在试验用药品提供及留存样品保存方面所承担的职责进行了明确的阐述。
注册申请人在将试验用药品提供至试验机构之前，不得从试验用药品中分出留存样品，以确保留存样品是注册申请人提供给试验机构用于临床试验的同批产品。
试验机构应从注册申请人提供的全部试验用样品中随机抽取进行临床试验药品和用于留存的样品。
本指导原则规定留存试验用药品是实施BA或BE的试验机构的职责，是为了消除注册申请人擅自更换留存样品的可能性。
药物制剂人体生物利用度和生物等效性
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则人体生物利用度(bioavailability）是反映制剂中主药吸收进入人体体循环的相对量和速度的药代动力学参数。
生物等效性（bioequivalancy）指一种药物的不同制剂，在相同实验条件下以相同剂量用于人体，其吸收程度和速度无显著性差异。
两者概念不尽相同，但试验方法基本一致。
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验属临床试验范畴，故须具备我国药品临床试验管理规范要求的各项必要条件，并按规范要求进行试验。
一、生物样品分析方法的建立和验证应根据所试药物的理化特性建立生物样品的分析方法。
所建方法须经过充分验证，证明符合如下基本要求，方可用于正式试验。
（一）特异性须证明所测定物质是受试药品的原形药物或特定活性代谢物。
生物样品所含内源性物质或代谢物不得干扰对样品所测物质的分析。
根据药物结构特性，首选色谱法，如HPLC、GC、GC-MS或LC-MS等方法，并确定保证分析方法特异性的最佳条件。
色谱法应提供空白生物样品、标准品、空白生物样品加入标准品及用药后生物样品的色谱图，以反映分析方法的特异性。
（二）标准曲线与线性范围所测定物质的浓度与响应的相关性，用回归分析方法（如用加权最小二乘法）所得的回归方程来评价。
标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内浓度测定结果应可达到试验要求的精密度和准确度。
必须用至少5个浓度建立标准曲线，应使用与待测样品相同生物介质，线性范围要能覆盖全部待测浓度，不得用线性范围外推的方法求算未知样品的浓度。
标准曲线不包括零点。
（三）精密度与准确度要求选择三个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察，低浓度选择在最低量限（LOQ）附近，高浓度在标准曲线的上限附近，中间选一个浓度，每一浓度至少测定5个样品。
精密度用质控样品的日内和日间相对标准差（RSD）表示，一般RSD应小于15％在LOQ附近RSD应小于20％。
准确度是指用特定方法测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度，可用相对回收率表示，一般应85％～115％范围内，在LOQ附近应在80％～120％范围内。
《创新药人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则(征求意见稿)》
2021年8月一、概述 (1)（一）生物利用度 (1)（二）生物等效性 (3)（三）BA和BE研究在不同阶段的应用 (3)1.临床试验早期 (3)2.批准前变更 (4)3.批准后变更 (4)二、人体BA/BE研究的方法 (4)（一）药代动力学研究 (5)1.预试验/正式试验 (5)2.研究设计 (6)3.空腹/餐后情况下给药 (6)4.给药剂量 (6)5.检测物质 (7)（二）支持BA/BE的其他方法 (7)三、常见剂型的BA/BE研究 (7)（一）口服溶液剂 (7)（二）常释制剂 (8)（三）口服混悬剂 (8)（四）调释制剂 (8)四、参考文献 (9)12一、概述3生物利用度（Bioavailability，BA）和生物等效性4（Bioequivalence，BE）均是评价创新药制剂质量的重要指5标。
BA研究是创新药研究过程中选择合适给药途径和确定用6药方案（如给药剂量和给药间隔）的重要依据之一。
BE研究7则是以预先确定的等效标准进行的比较研究，是保证含同一8药物活性成分的不同制剂体内行为一致性、以及两制剂是否9可互相替代的依据。
10在创新药物临床试验期间及上市后，随着临床试验数据11和临床用药经验的不断积累，对药物的生物药剂学特性、安12全性和有效性的认识也不断深入，药物在原料药、制剂以及13给药方案等方面可能会产生不同程度的变更，这些变更可能14影响药物的药代动力学行为，进而影响安全性和有效性，因15此必要时需开展包括BA或BE在内的研究，对上述变更进行16评价。
17本指导原则主要适用于可采用全身暴露指标来评价BA 18和BE的化学创新药物口服制剂，非口服制剂（如透皮吸收制19剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）也可参考本指导原20则。
21（一）生物利用度22生物利用度是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全23身循环的程度和速度。
一般分为绝对生物利用度和相对生物24利用度。
251.绝对生物利用度26绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物27利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体28内循环的相对量。
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
⽣物利⽤度是指剂型中的药物被吸进⼊⾎液的速率和程度。
⽣物等效性是指⼀种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动⼒学参数没有明显的统计学差异。
⼝服或其他⾮脉管内给药的制剂，其活性成分的吸收受多种因素的影响，包括制剂⼯艺、药物粒径、晶型或多晶型，处⽅中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包⾐材料、溶剂、助悬剂等。
⽣物利⽤度是保证药品内在质量的重要指标，⽽⽣物等效性则是保证含同⼀药物的不同制剂质量⼀致性的主要依据。
⽣物利⽤度与⽣物等效性概念虽不完全相同，但试验⽅法基本⼀致。
为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制订本指导原则。
何种药物制剂需要进⾏⽣物等效性或⽣物利⽤度试验，可根据有关部门颁布的法规要求进⾏。
进⾏药物制剂⼈体⽣物利⽤度和⽣物等效性试验的临床实验室和分析实验室，应提供机构名称以及医学、科学或分析负责⼈的姓名、职称和简历。
⼀、⽣物样品分析⽅法的基本要求 ⽣物样品中药物及其代谢产物定量分析⽅法的专属性和灵敏度，是⽣物利⽤度和⽣物等效性试验成功的关键。
⾸选⾊谱法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS联⽤技术，⼀般应采⽤内标法定量。
必要时也可采⽤⽣物学⽅法或⽣物化学⽅法。
由于⽣物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质（如⽆机盐、脂质、蛋⽩质、代谢物）及个体差异等多种因素影响⽣物样品测定，所以必须根据待测物的结构、⽣物介质和预期的浓度范围，建⽴适宜的⽣物样品分析⽅法，并对⽅法进⾏验证。
1．专属性 必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得⼲扰样品的测定。
对于⾊谱法⾄少要提供空⽩⽣物样品⾊谱图、空⽩⽣物样品外加对照物质⾊谱图（注明浓度）及⽤药后的⽣物样品⾊谱图。
对于复⽅制剂应特别加强专属性研究，以排除可能的⼲扰。
2．标准曲线与线性范围 根据所测定物质的浓度与响应的相关性，⽤回归分析⽅法获得标准曲线。
化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则
指导原则编号：【H】G C L 2-1化学药物制剂人体生物利用度和生物 等效性研究技术指导原则二○○五年三月目 录一、概述 (1)二、生物利用度和生物等效性基本概念及应用 (2)三、生物利用度和生物等效性研究方法 (4)四、生物利用度和生物等效性研究具体要求 (6)（一）生物样本分析方法的建立和确证 (6)（二）实验设计与操作 (11)（三）数据处理及统计分析 (17)（四）结果的评价 (20)（五）临床报告内容 (21)五、特殊制剂 (22)（一）口服缓控释制剂 (22)（二）特殊活性成分制剂 (24)（三）复方制剂 (25)六、结语 (25)七、名词解释 (25)八、参考文献 (26)九、著者 (28)化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原创制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence BE）。
BA和BE 研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
9011 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
9011 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指活性物质从药物制剂中释放并被吸收后， 在作用部位可利用 的速度和程度，通常用血浆浓度-时间曲线来评估。
口服固体制剂的生物利用度 数据提供了该制剂与溶液、混悬剂或静脉剂型的生物利用度比较，以及吸收进入 系统循环的相对分数的估计。
此外，生物利用度试验提供关于分布和消除、食物 对药物吸收的影响、剂量比例关系、活性物质以及某些情况下非活性物质药动学 的线性等其他有用的药动学信息。
如果含有相同活性物质的两种药品药剂学等效或药剂学可替代， 并且它们在 相同摩尔剂量下给药后，生物利用度（速度和程度）落在预定的可接受限度内， 则被认为生物等效。
设置这些限度以保证不同制剂中药物的体内行为相当，即两 种制剂具有相似的安全性和有效性。
在生物等效性试验中，一般通过比较受试药品和参比药品的相对生物利用 度，根据选定的药动学参数和预设的接受限，对两者的生物等效性做出判定。
血 浆浓度-时间曲线下面积 AUC 反映暴露的程度，最大血浆浓度 Cmax，以及达到最 大血浆浓度的时间 tmax，是受到吸收速度影响的参数。
本指导原则的主要目的是提出对生物等效性试验的设计、 实施和评价的相关 要求。
也讨论使用体外试验代替体内试验的可能性。
1. 普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价 1.1 范围 本节内容规定了对全身作用的普通剂型生物等效性试验的设计、 实施和评价 的要求。
生物等效性是仿制药品申请的基础。
建立生物等效性的目的是证明仿制药品 和一个参比药品生物等效，以桥接与参比药品相关的临床前试验和临床试验。
仿 制药品应当与参比药品的活性物质组成和含量相同，以及药剂学形式相同，并且 其与参比药品的生物等效性被适当的生物利用度试验所证明。
一个活性物质不同 的盐、异构体混合物或络合物，被认为是相同的活性物质，除非它们在安全性或 有效性方面的性质差异显著。
此外，各种普通口服药物剂型也被认为药剂学形式 相同。
生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则[征求意见稿]
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word格式文档生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则（初稿）药品审评中心2012年10月word格式文档专业整理目录一、引言 (1)二、背景 (1)三、抽样方法 (1)四、多个研究和多次提供情况下的样品留存 (2)五、留存样品的数量 (3)六、研究承担机构的职责 (3)（一）在试验机构进行的临床研究 (4)（二）SMO参与的研究 (4)（三）在SMO中进行的盲法药效学或临床终点研究 (5)七、吸入制剂的例外情况 (6)生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则一、引言本指导原则旨在向药品注册申请人、合同研究组织（CRO）、研究机构管理组织（SMO）、临床试验机构和独立的第三方机构提供生物利用度（BA）和生物等效性（BE）试验用药品处理和保存方法的建议。
本指导原则重点讨论以下内容：（1）用于BA和BE研究的试验用药品（包括受试制剂和参比制剂，下同）提供至药品临床试验机构（以下简称试验机构）的方法；（2）试验机构随机抽取用于临床研究的试验用药品和用于留存的试验用药品的方法；（3）留存试验用药品的保存方法。
二、背景在以前的BA和BE试验中，存在的常见问题是实施研究的试验机构未对试验用药品进行留样保存，在多数情况下，试验机构将试验剩余样品全部返回给注册申请人。
这种情况难以确保试验样品的真实性及可溯源性。
为了保证试验样品的真实性及可溯源性，有必要规定试验机构在BA和BE试验中应当对试验样品进行留存。
本指导原则对各方在试验用药品提供及留存样品保存方面所承担的职责进行了明确的阐述。
注册申请人在将试验用药品提供至试验机构之前，不得从试验用药品中分出留存样品，以确保留存样品是注册申请人提供给试验机构用于临床试验的同批产品。
试验机构应从注册申请人提供的全部试验用样品中随机抽取进行临床试验药品和用于留存的样品。
本指导原则规定留存试验用药品是实施BA或BE的试验机构的职责，是为了消除注册申请人擅自更换留存样品的可能性。
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生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则（初稿）药品审评中心2012年10月目录一、引言 (1)二、背景 (1)三、抽样方法 (1)四、多个研究和多次提供情况下的样品留存 (2)五、留存样品的数量 (3)六、研究承担机构的职责 (3)（一）在试验机构进行的临床研究 (4)（二）SMO参与的研究 (4)（三）在SMO中进行的盲法药效学或临床终点研究 (5)七、吸入制剂的例外情况 (6)精选生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则一、引言本指导原则旨在向药品注册申请人、合同研究组织（CRO）、研究机构管理组织（SMO）、临床试验机构和独立的第三方机构提供生物利用度（BA）和生物等效性（BE）试验用药品处理和保存方法的建议。
本指导原则重点讨论以下内容：（1）用于BA和BE研究的试验用药品（包括受试制剂和参比制剂，下同）提供至药品临床试验机构（以下简称试验机构）的方法；（2）试验机构随机抽取用于临床研究的试验用药品和用于留存的试验用药品的方法；（3）留存试验用药品的保存方法。
二、背景在以前的BA和BE试验中，存在的常见问题是实施研究的试验机构未对试验用药品进行留样保存，在多数情况下，试验机构将试验剩余样品全部返回给注册申请人。
这种情况难以确保试验样品的真实性及可溯源性。
为了保证试验样品的真实性及可溯源性，有必要规定试验机构在BA和BE试验中应当对试验样品进行留存。
本指导原则对各方在试验用药品提供及留存样品保存方面所承担的职责进行了明确的阐述。
注册申请人在将试验用药品提供至试验机构之前，不得从试验用药品中分出留存样品，以确保留存样品是注册申请人提供给试验机构用于临床试验的同批产品。
试验机构应从注册申请人提供的全部试验用样品中随机抽取进行临床试验药品和用于留存的样品。
本指导原则规定留存试验用药品是实施BA或BE的试验机构的职责，是为了消除注册申请人擅自更换留存样品的可能性。
三、抽样方法注册申请人应将提供至试验机构的试验用药品（同批产品）进行适当包装，以便使试验机构可随机抽取用于临床研究的药品和留存样品，进而确保留存样品是从注册申请人提供的进行试验用的同批产品中获得，且保存在注册申请人的原包装容器中。
对于不同包装形式的试验用药品，试验机构可分别采用以下的随机抽样方法：单一容器：如果试验用药品是以单一容器向试验机构提供时，试验机构应从容器中取出足量的试验用药品用于临床研究；然后将容器中的剩余的试验用药品作为留存样品保存在原包装容器中。
多个容器：如果试验用药品是以多个容器向试验机构提供时，试验机构应从多个容器中随机抽取足够量的试验用药品用于临床研究；然后将对应各容器中剩余的试验用药品作为留存样品保存在原包装容器中。
通常不建议使用敞口容器。
单位剂量：如果试验用药品是以单位剂量包装形式向试验机构提供时，试验机构应随机抽取足量单位剂量的试验用药品用于临床研究，然后将剩余单位剂量的试验用药品作为留存样品保存在原单位剂量包装中。
盲法研究：如为设盲研究，试验用药品是以单位剂量包装形式（在各单位剂量上均标有随机编码）向试验机构提供时，注册申请人应向试验机构提供已有随机编码的试验用药品组，每组样品都足够用于临床研究，并且各组完全一致，组数应满足试验及保存“5倍量”（见：五、留存样品的数量）的要求。
试验机构应随机抽取其中一组已标识的试验用药品用于临床研究；然后将其余已标识的试验用药品组作为留存样品保存在其单位剂量包装中。
对于盲法研究，注册申请人还应向试验机构提供密封的应急信封，以供需要紧急揭盲的状况下使用。
密封的应急信函由试验机构保存。
四、多个研究和多次提供情况下的样品留存当提供给试验机构的同一批试验用药品是用于一项以上研究时，仅需保存一份足量的试验用药品作为留存样品，并应对留存样品给予明确标识，说明其为用于若干研究中的同批试验用药品。
但是，临床研究若需多次提供试验用药品来进行相同的研究或其它研究时，试验机构对后续提供的试验用药品也应抽取足够数量的留存样品。
此外，在CRO与多个试验机构对同一试验用药品进行一项以上的BE研究（如进食与禁食研究）时，试验用药品可以按分批的形式提供至试验机构，但各试验机构对各项研究应分别保存足量的留存样品。
采用上述方法的目的是确保留存样品与注册申请人提供给试验机构进行临床研究的药品是同批产品。
五、留存样品的数量留存样品的数量应足够进行五次按质量标准全检的要求。
对于口服固体制剂（如片剂、胶囊），试验制剂及参比制剂分别提供300个单位（片/粒）应可满足五次全检量的要求。
对于临用前配制的制剂（如临用前配制的混合溶液、混悬液等），应保存尚未配制的制剂。
对于多中心BA或BE研究，建议保存在各试验机构的留存样品总量应符合五次全检量的要求。
各中心留存样品量的确定应考虑以下因素：（1）参与研究的试验机构总数；（2）各试验机构预期入选的受试者数量；（3）试验用药品的最小留存量（如5个剂量单位）。
在将多个试验机构的留存样品运送至独立的第三方机构进行贮藏的情况下，建议独立的第三方机构分开贮藏来自各个试验机构的留存样品，以便能够对各留存样品进行溯源。
六、研究承担机构的职责以下举例说明研究承担机构的职责。
由于承担BA和BE研究的机构不同，下述例子不能涵盖全部研究机构。
但是，在所有参与研究的机构，均应为试验用药品的留存样品建立保管链。
并且注册申请人和试验机构均应保存样品运送记录。
（一）在试验机构进行的临床研究注册申请人通常委托试验机构进行口服制剂的BA/BE研究，以支持仿制药申请（ANDA）、新药生产申请（NDA）和补充申请的批准。
试验机构中的临床研究者开展以健康志愿者作为受试者的单中心、开放性、交叉设计的BA和BE研究，试验机构通常为医院的临床研究机构。
注册申请人应将试验用药品包装并提供至试验机构。
试验机构的职责：1、由专人负责从注册申请人提供的试验用药品中随机抽取足够的试验用药品用于临床研究，然后将剩余的试验用药品作为留存样品进行保存。
2、在试验机构不具备适当的贮藏条件的情况下，可将留存样品运送至独立的第三方机构贮藏，第三方机构应具有按照试验用药品标签上所标示的条件进行贮藏的设备。
3、试验机构不得将留存样品返还给注册申请人。
（二）SMO参与的研究当SMO组织或参加BA或BE研究时，注册申请人通常会与SMO签订合同，由SMO来选择试验机构并对试验研究进行监察。
注册申请人应按照合同提供试验用药品至SMO，由SMO提供至试验机构。
SMO不得抽取试验用样品和保存留存样品。
应由各试验机构随机抽取试验用药品来用于研究，并将剩余样品作为留存样品进行保存。
试验机构的职责：1、指定专人从SMO提供的试验用样品中随机抽取足够的试验用药品用于临床研究，然后将剩余的试验用药品作为留存样品进行保存。
2、研究结束后，如果一个或多个试验机构不具备适当的贮藏条件，可将留存样品运送至独立的第三方机构贮藏，第三方机构应具有按照试验用药品标签上所标示的条件进行贮藏的设备。
3、试验机构不得将留存样品返还给SMO。
（三）涉及SMO的盲法药效学或临床终点研究盲法BE研究通常是在多个中心对非口服制剂进行的药效学或临床终点的研究。
通常情况下，注册申请人会与SMO签订合同，由SMO来选择试验机构并对试验研究进行监察。
注册申请人应按照合同提供试验用药品至SMO，由SMO提供至试验机构。
SMO的职责：将试验用药品提供给各试验机构。
建议SMO向试验机构提供已标有编码的样品组，样品组的数量应可满足临床研究需要及留存五倍全检量的需要。
建议试验用药品不针对具体受试者进行编号，因为将剂量单位针对受试者编号会影响临床试验用药及留存样品的随机性。
SMO不得抽取试验用样品和保存留存样品。
应由各试验机构随机抽取试验用药品来用于研究，并将剩余样品作为留存样品进行保存。
试验机构的职责：1、指定专人从SMO提供的试验用样品中随机抽取足够的试验用药品用于临床研究，然后将剩余的试验用药品作为留存样品进行保存。
临床研究者应了解用于盲法研究的抽样方法（见：三、抽样方法）。
2、各试验机构均应保存留存样品。
需要注意如果在盲法BE研究中使用了安慰剂，那么还应将安慰剂留存样品与试验用药品的留存样品一起进行保存。
应将密封的研究药物编码保存在试验机构。
3、研究结束后，如果一个或多个试验机构不具备适当的贮藏条件，可将留存样品运送至独立的第三方机构贮藏，第三方机构应具有按照试验用药品标签上所标示的条件进行贮藏的设备。
4、试验机构不得将留存样品返还给SMO。
下面以SMO参与进行的皮肤科乳膏产品盲法、多中心研究为例，对试验药品包装和随机抽取方案提出建议：该研究在五个试验机构共入选了300位受试者，各试验机构分别入选了约60位受试者。
全检量五倍量的留存样品需要试验制剂和参比制剂各50管的样品。
在研究准备工作中，SMO准备了200个小盒，每个小盒中各有一管试验制剂（已标编码）和一管参比制剂（已标编码）。
SMO将40个小盒随机分配至各临床试验机构，临床机构随机选择其中30个小盒对60位受试者给药，然后将剩余10盒药品作为留存样品保存。
上述包装体系可给各中心提供相同数量的试验制剂及参比制剂，并保证相同数量的试验制剂及参比制剂作为留存样品。
因为5个试验机构分别保存了10盒留存样品，即总共分别保存了50管试验制剂及参比制剂，从而满足了留存全检量五倍留存样品的要求。
另外，还满足了各试验机构随机抽取样品的要求。
七、吸入制剂的例外情况按照一般原则，留存样品数量应能满足全检需要量的五倍。
但对于吸入制剂，由于进行含量均匀度及每喷主药含量均匀性检查等需要较多样品，按满足五倍量的全检要求计算，就可能需要对每批产品留存250个包装单位（瓶）。
因此，从满足留存样品需要及剂型特点综合考虑，本指导原则建议至少对吸入制剂应每批留存至少50个包装单位（瓶）。
以鼻腔气雾剂或鼻腔喷雾剂为例，对于新药上市申请（NDA），BA研究所需要的三批样品应分别留存至少50个包装单位（瓶）。
若采用另一种鼻腔气雾剂或鼻腔喷雾剂为参比制剂，对参比制剂亦应留存至少50个包装单位（瓶）。
对于仿制药申请（ANDA），对用于BE研究的各批样品均应分别保存至少50个包装单位（瓶）。
如果多个试验机构参与了某项BA或BE研究，各试验机构保存的各批产品留存样品总量应至少为50个包装单位（瓶）。
如果研究工作中使用了安慰剂，亦应对安慰剂留存至少50个包装单位（瓶）。
上述建议仅适用于局部用药、作为多剂量给药产品的鼻腔气雾剂和鼻腔喷雾剂，标示的载药量为每包装单位（瓶）30揿或以上。