COMET研究 达利全和美托洛尔欧洲研究PPT优选课件
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右美托咪定临床应用 ppt课件
临床药理
二、药理作用
7.对内分泌的影响
伤害性刺激（感染、疼痛、失血、休克、缺氧、酸 中毒、低温、焦虑恐惧等）通过以下两条主要途径 引起机体神经内分泌反应 蓝斑--交感--肾上腺髓质（+） 下丘脑--垂体--肾上腺皮质（+）
临床药理
二、药理作用
7.对内分泌的影响
抑制应激反应 右美可以减弱应激刺激的神经内分泌反 应：降低儿茶酚胺、胰岛素、皮质醇、 生长激素的水平
PCIA：镇痛泵100ml中加入右美200-400 ug 维持量：2ml/h bolus:0.5ml，锁定时间15 min
临床应用
三、 ICU中应用
镇静催眠 辅助拔管
持续泵注 0.2 ~ 0.7 g· kg-1· h-1，通常 0.4
g· kg-1· h-1
使用时间不超过72小时
无论是否机械通气或拔管后自主呼吸
作用机制
四、α2受体激动剂
可乐定 选择性 2:1 =200:1 三室药代动力学模型 t1/2 10 min 右美托咪定 选择性2:1=1620:1 三室药代动力学模型 t1/2 6 min t1/2 2 hrs 静脉制剂 镇静－镇痛
t1/2 8 hrs
口服，贴片和硬膜外 抗高血压
作用机制
减轻临床症状
负荷剂量：0.5 ~ 1 µ g/kg
0.2 ~ 0.7 µ g/kg/hr持续静脉输注
最大用药量不超过1.5 µ g/kg/hr 术中持续静脉输注右美托咪定可预防老年 痴呆病人术后躁动
临床应用
五、以下病人慎用右美
高龄病人 低血容量、休克 心脏传导阻滞
肝肾功能不全
糖尿病或慢性高血压 使用血管扩张药物或抑制心肌收缩力药物 小儿和孕妇（缺乏研究资料）
琥珀酸美托洛尔的优势精品课件
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3
24小时平稳释放 峰浓度更低不良反应更少
Wieselgren I, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30(2 Suppl):S28-S32.
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4
清晨血压激增与心脑血管事件的关系
Early morning blood pressure
400
419nmol/L
血药浓度（nmol/L）
350
分布在适宜的“治疗窗”内
(45~419nmol/L)
300
250 200 150 100
50 0
周乐今
无β1受体阻滞效应
理想的1阻滞 治疗
美托洛尔缓释片 窗
200 mg qd
美托洛尔平片
50 mg tid 美托洛尔缓释片 100 mg qd
45 nmol/L
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18
周乐今
MCCVD ＆ MHR
琥珀酸美托洛尔与酒石酸美托洛尔剂量转换
临床实践理想状态（全日剂量1:1+ 瞬间峰浓度1:1）
-30
6 12 18 24 30
第7天服药后的时间(h)
n=18
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6
Lücker P et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S28-S32
琥珀酸美托洛尔更加平稳长效
MCCVD ＆ MHR
琥珀酸美托洛尔的谷峰比值为89%；比索洛尔的谷峰比值为70%
MCCVD ＆ MHR
高β1选择性和安全治疗窗
β受体阻滞剂的临床实践
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8
COMET研究 达利全和美托洛尔欧洲研究
COMET 研究 达利全®和美托洛尔欧洲研究 历时最长规模最大的慢性心力衰竭临床试验
目录 背景介绍 不同β 不同β受体阻滞剂的药理学差异 卡维地洛) 以往关于达利全®(卡维地洛)的平行研究 COMET背景及设计 COMET背景及设计 患者的基线特征 主要结果 亚组分析 安全性 心率 总结 COMET与其它 与其它β COMET与其它β受体阻滞剂治疗慢性心衰研究的相关性 COMET与其它心血管试验的比较 COMET与其它心血管试验的比较
直至发生1020次致死事件时结束 直至发生1020次致死事件时结束 1020
筛选期
剂量递增期
剂量维持( 剂量维持(约4-6年)
主要入选4 主要入选4周标准
• 接受标准治疗的症状性慢性心衰（NYHA II―IV级） 接受标准治疗的症状性慢性心衰（ II―IV ―IV级 患者 • 利尿剂治疗≥2周 利尿剂治疗≥ • 入组前ACEI治疗≥4周 入组前ACEI治疗≥ ACEI治疗 • 左室射血分数≤35% 左室射血分数≤ • 入组前的2年内因心血管疾病住院者 入组前的2
基线特征
达利全® n=1511） （n=1511） 年龄（ 年龄（岁／均数） 均数） 性别（％男性／女性） 性别（％男性／女性） （％男性 病因（特发性心脏疾病％） 病因（特发性心脏疾病％） 心衰患病时间（月／均数） 心衰患病时间（ 均数） 心率（ 心率（次／分） 心缩压（ Hg） 心缩压（mm Hg） 舒张压（ Hg） 舒张压（mm Hg） NYHA分级（％）Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ级 NYHA分级（％）Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ级 分级（％）Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ 房颤／房扑（％） 房颤／房扑（％） 糖尿病（％） 糖尿病（％） 61.6 79 51 42.6 81 126 77 48/48/3 21 24 美托洛尔 n=1518） （n=1518） 62.3 80 54 42.2 81 126 77 49/47/4 19 24
目录 背景介绍 不同β 不同β受体阻滞剂的药理学差异 卡维地洛) 以往关于达利全®(卡维地洛)的平行研究 COMET背景及设计 COMET背景及设计 患者的基线特征 主要结果 亚组分析 安全性 心率 总结 COMET与其它 与其它β COMET与其它β受体阻滞剂治疗慢性心衰研究的相关性 COMET与其它心血管试验的比较 COMET与其它心血管试验的比较
直至发生1020次致死事件时结束 直至发生1020次致死事件时结束 1020
筛选期
剂量递增期
剂量维持( 剂量维持(约4-6年)
主要入选4 主要入选4周标准
• 接受标准治疗的症状性慢性心衰（NYHA II―IV级） 接受标准治疗的症状性慢性心衰（ II―IV ―IV级 患者 • 利尿剂治疗≥2周 利尿剂治疗≥ • 入组前ACEI治疗≥4周 入组前ACEI治疗≥ ACEI治疗 • 左室射血分数≤35% 左室射血分数≤ • 入组前的2年内因心血管疾病住院者 入组前的2
基线特征
达利全® n=1511） （n=1511） 年龄（ 年龄（岁／均数） 均数） 性别（％男性／女性） 性别（％男性／女性） （％男性 病因（特发性心脏疾病％） 病因（特发性心脏疾病％） 心衰患病时间（月／均数） 心衰患病时间（ 均数） 心率（ 心率（次／分） 心缩压（ Hg） 心缩压（mm Hg） 舒张压（ Hg） 舒张压（mm Hg） NYHA分级（％）Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ级 NYHA分级（％）Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ级 分级（％）Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ 房颤／房扑（％） 房颤／房扑（％） 糖尿病（％） 糖尿病（％） 61.6 79 51 42.6 81 126 77 48/48/3 21 24 美托洛尔 n=1518） （n=1518） 62.3 80 54 42.2 81 126 77 49/47/4 19 24
美托洛尔高血压一线用药ppt课件
• -受体阻滞剂在高血压患者中的优选应用 • -受体阻滞剂如何选择
交感神经系统持续过度激活的不利影响
交感神经系统异常激活
血管
后负荷 动脉血压
其他危险因素
肾血流 液体潴留 心动过速 心肌氧耗
心脏
心肌重塑
肥厚、凋亡
慢性心力衰竭并恶化
绝大多数高血压患者有交感神经激活
Grassi G. 2009
LM: during long-term treatment
Wallin BG, et al. 1984
-阻滞剂在高血压治疗中地位：内容
• -受体阻滞剂治疗高血压独特机制无法替代
• -受体阻滞剂是治疗高血压的一线药物
• -受体阻滞剂在高血压患者中的优选应用 • -受体阻滞剂如何选择
五大类抗高血压药物降低收缩压的强度
– 冠心病如心绞痛、心肌梗死后（Ⅰ类，A级）
-阻滞剂在高血压治疗中地位：内容
• -受体阻滞剂治疗高血压独特机制无法替代
• -受体阻滞剂是治疗高血压的一线药物
• -受体阻滞剂在高血压患者中的优选应用 • -受体阻滞剂如何选择
2009 中国专家共识
-阻滞剂临床应用中的优先适应证
• 对合并以下疾病或情况的高血压患者，应优先使用-阻滞剂 – 快速心律失常如窦性心动过速、心房颤动（Ⅰ类，C级）
• 多中心随机、开放、对照、平行组研究 • 3234例40~64岁男性高血压患者 – 美托洛尔组（平均174 mg/d） – 利尿剂组（氢氯噻嗪46 mg/d 或 苄氟噻嗪4.4 mg/d） • 治疗目标：DBP<95 mmHg • 随访平均4.16年
Wikstrand J, et al. JAMA 1988
高血压患者肌交感神经活性进行性增高
交感神经系统持续过度激活的不利影响
交感神经系统异常激活
血管
后负荷 动脉血压
其他危险因素
肾血流 液体潴留 心动过速 心肌氧耗
心脏
心肌重塑
肥厚、凋亡
慢性心力衰竭并恶化
绝大多数高血压患者有交感神经激活
Grassi G. 2009
LM: during long-term treatment
Wallin BG, et al. 1984
-阻滞剂在高血压治疗中地位：内容
• -受体阻滞剂治疗高血压独特机制无法替代
• -受体阻滞剂是治疗高血压的一线药物
• -受体阻滞剂在高血压患者中的优选应用 • -受体阻滞剂如何选择
五大类抗高血压药物降低收缩压的强度
– 冠心病如心绞痛、心肌梗死后（Ⅰ类，A级）
-阻滞剂在高血压治疗中地位：内容
• -受体阻滞剂治疗高血压独特机制无法替代
• -受体阻滞剂是治疗高血压的一线药物
• -受体阻滞剂在高血压患者中的优选应用 • -受体阻滞剂如何选择
2009 中国专家共识
-阻滞剂临床应用中的优先适应证
• 对合并以下疾病或情况的高血压患者，应优先使用-阻滞剂 – 快速心律失常如窦性心动过速、心房颤动（Ⅰ类，C级）
• 多中心随机、开放、对照、平行组研究 • 3234例40~64岁男性高血压患者 – 美托洛尔组（平均174 mg/d） – 利尿剂组（氢氯噻嗪46 mg/d 或 苄氟噻嗪4.4 mg/d） • 治疗目标：DBP<95 mmHg • 随访平均4.16年
Wikstrand J, et al. JAMA 1988
高血压患者肌交感神经活性进行性增高
立普妥研究解读更新版2015年4月 ppt课件
GAIN: ACS患者早期强化他汀治疗稳定斑块
• GAIN研究为多中心、 随机、开放研究，用3D血管内超声(IVUS) 测 定斑块体积和斑块回声变化
• 131名ACS患者随机接受立普妥20-80mg/日与常规治疗12个月
立普妥组患者起始剂量20-40mg/日，为达到LDL-C<100mg/dL的目标 值，剂量最大可调至80mg/日
立普妥研究解读
龚昌平 中山团队
立普妥临床研究荟萃
斑块：1、颈动脉斑块研究：ASAP 、ARBITER、 ATROCAP
冠脉斑块研究：GAIN 、ESTABLISH、REVERSAL、 TWINS
心内科：2、稳定型冠心病（CHD） ：GREACE、TNT、IDEAL
心内科：3、急性冠脉综合症（ACS）：PROVE IT、MIRACL、
高回声指数变化百分比(%)
50
P=0.021
42% 40
GAIN：
随机、开放、多中心研
30
究，对比立普妥(平均剂
量32.5mg)治疗与常规治
疗对冠脉动脉粥样硬化
20
的影响，入选131名冠心
10%
病患者，用3D血管内超
10
声（IVUS）检测斑块体
积及斑块表面高回声指
0
立普妥组
常规治疗组
数的变化，随访12个月
概述
希腊高胆固醇血症和冠心病的发病率持续增长,
缺乏全国性的有效治疗脂质异常血症患者的指南。 GREACE研究目的是比较冠心病二级预防的两种
治疗方案(共入选1600名患者)：标准化治疗（积 极降脂达到NCEP目标,n=800）和常规治疗 (n=800)对预防再发冠脉事件的效果。 GREACE 研究选用阿托伐他汀是因为证据表明该 药是降低TC和LDL-C最有效的药物，且最有利于 患者达到并保持LDL-C的治疗目标。 该研究在希腊独立完成, 不受任何制药公司资助。
《辅酶q10》ppt课件
41在添加辅酶q10的琼脂中培养线虫实验组孵化后存活时间延长了18?辅酶q10有资格成为一种极其有益的抗衰老营养物质它具有多重作用机制对一系列威胁生命或引起虚弱的临床症状具有广泛功效在多种生物中表现出延长寿命的特性同时完全没有副作用?使用剂量越大受益越多唯一限制因素就是花warddean抗衰老研究专家美国老化医学学会aaa成员coenzymeq10playsmanyrolesantiagingnutrient一系列动物实验证据显示辅酶q10具有延长寿命的作用辅酶q10抗衰老延长寿命平均寿命进一步延长117题目结果文献出处lifelongcoenzyme10supplementationagerelatedoxidativestressmitochondrialfunctionskeletalmuscleratsfedpolyunsaturatedfattyacidpufarichdiet调节老年大鼠肝脏和骨骼肌线粒体脂肪代谢抗氧化保护journalgerontology20076211
Dear Sirs,
Please accept this letter as a position statement on the growing problem of adverse side effects related to the use of HMG-CoA reductase inhibitors. The International Coenzyme Q10 Association is a group of scientists and medical professionals with a research focus on coenzyme Q10, which plays a crucial role in cellular ATP production. It has been demonstrated that HMG-CoA reductase inhibitors, also known as statins, block the biosynthesis of coenzyme Q10 and of dolichol, besides the well known effect on cholesterol synthesis. Several studies have shown that administration of different kinds of statins can lead to a parallel decrease of coenzyme Q10 and cholesterol in plasma (1- 9, 19). ……
Dear Sirs,
Please accept this letter as a position statement on the growing problem of adverse side effects related to the use of HMG-CoA reductase inhibitors. The International Coenzyme Q10 Association is a group of scientists and medical professionals with a research focus on coenzyme Q10, which plays a crucial role in cellular ATP production. It has been demonstrated that HMG-CoA reductase inhibitors, also known as statins, block the biosynthesis of coenzyme Q10 and of dolichol, besides the well known effect on cholesterol synthesis. Several studies have shown that administration of different kinds of statins can lead to a parallel decrease of coenzyme Q10 and cholesterol in plasma (1- 9, 19). ……
临床心血管内科常用药物总结 ppt课件
ppt课件
6
合心爽、合贝爽缓释胶囊、恬尔心 （地尔硫卓 Diltiazem）
降压效力稍差，宜用于冠脉痉挛性心绞痛等）一般需270mg/d才有明显 降压作用 合贝爽：90mg q.d-bid 90mg/粒*10#，注射液 5-15mg/kg/min i.v.drip 10mg/支（NORDIL试验——北欧地尔硫卓临床研究， 2000） 合心爽：30mg tid老年人不宜与β受体阻滞剂合用，禁用二度以上 AVB。 常见不良反应：偶有头晕，心动过缓，抑制心肌收缩力 , AVB，面色潮 红，胃肠不适以及过敏等。
尼群地平：洛普思 10mg Bid；舒迈特胶囊 10mg Bid（应用较少）
尼莫地平：尼膜同 30mg Bid；主要用于改善脑血 管血供，轻度降压作用，治疗轻度认知功能障碍， 保护神经元。30mg*20＃普通剂型： 20mg/片
ppt课件
4
络活喜（长效）、施慧达、安内真、 麦利平：
络活喜 5mg p.o q.d 5mg*7# 氨氯地平，可 掰开（适用于心衰伴有高血压患者） ASCOT ALLHAT试验证实疗效
达利全（carvedilol卡维地洛）：可阻断α1、β1、β2受体，无内在
活性，抗氧化、抗增殖，可逆转心室重构。对单纯舒张压高者效果
较好慢性心衰：以 3.125 mg bid起始；每两周递增一次，至靶剂量
25 mg bid （60%患者可达到靶剂量） 6.25，25mg*10片
CAPRICORN摩竭星研究， CARMEN卡门研究，COPERNICUS
利尿合剂：多用于难治性心衰，高度水肿时。限制水分摄入：静脉液体 入量 <800ml/day；尿量大于入量 800ml以上。 Sig：5%糖/盐水 250ml + 速尿 200-300mg + 多巴胺 40mg iv drip 8-30滴/分盐水 40ml + 速尿 120mg + 多巴胺 60mg 5ml/h 泵入。
美托洛尔和比索洛尔药理作用的比较和分析ppt课件
比索洛尔
等效剂量10mg 首过效应10% 生物利用度90％ 口服4小时达峰 半衰期10-12小时 50%经肝脏代谢 50%经肾脏代谢
6 陈新谦,金有豫,汤光. 新编药物学[M]. 北京：人民卫生出版社，2005．
药理作用比较
1.降压效果比较：200例高血压患者，美托洛尔组(100例)给予口服美托洛尔
注：与治疗前比较，*P<0.05；与美托洛尔组比较，#P<0.05.
7 张先芬. 美托洛尔与比索洛尔治疗高血压的临床对比观察[J]. 临床合理用药杂志, 2014(22):1-2.
药理作用比较
2.抗心律失常作用比较：72例冠心病并发快速性心律失常患者，美托洛尔组
(36例)给予美托洛尔(12.5-25mg,bid)；比索洛尔组(36例)给予比索洛尔(1.255mg,qd)，疗程1年。
研究背景
β受体阻滞剂通过抑制肾上腺素能受体，减慢心 率，减弱心肌收缩力，减少心肌耗氧量，防止儿 茶酚胺对心脏的损害。
广泛用于高血压、心律失常、冠心病、心力衰竭 的治疗。
5
研究背景
美托洛尔
等效剂量100mg 首过效应50％ 生物利用度40-50% 口服1.5小时达峰 半衰期3-5小时 95%经肝脏代谢 5%经肾脏代谢
药理作用比较
2.抗心力衰竭作用比较：240例慢性心力衰竭患者，美托洛尔组(120例)给予
美托洛尔(6.25-50mg,bid)；比索洛尔组(120例)给予比索洛尔(1.25-10mg,
qd)，疗程3月。
显效
美托洛尔 比索洛尔 P值
57(47.50) 51(42.50) <0.05
好转
45(37.50) 57(47.50) <0.05
辅酶Q10幻灯课件
Q10激活心绞痛、心梗状态下休眠 “昏睡”的细胞呼吸再生，促进细 胞新陈代谢，改善心脏组织结构、 软化心壁与心肌组织，降低心肌梗 死概率。
辅酶Q10与脑血管疾病
Q10强大的抗氧化功能，对抗自由基 对线粒体的氧化，平衡氧代谢能力， 缓解头晕，头痛
Q10激活线粒体细胞功能，协助线粒 体产生能量，从而有效缓解失眠健 忘，记忆力下降，预防和缓解脑死 亡症和帕金森综合症
进化程度高的生物
的分子，在不同物种存在形式不尽相同
以辅酶Q10为主
18
•难溶于水，不容易被消化吸收，转运扩散较慢 特点 •相似相容性，容易穿过生物膜，易于被细胞利用
细胞膜阻挡大部分物质自由通过
气体和水
带电荷的离子
碳氢化合物 大分子物质
19
在人体中，辅酶Q10总含量为0.5-1.5g，与年龄有关
主要分布在代谢 旺盛的器官中
醌类物质，称作Q275，随 鸟类 后更多的研究发现这类物 青蛙
鼠质不仅存在于人体所有活来自海鱼性细胞中，而且在各种动 家蝇
Q10 Q10 Q9 Q9-10 Q9
植物细胞中都广泛存在， 虾
Q8
因而泛”(Ubi-)字予以形 高等植物
象地描述
藻类 微生物
•辅酶Q(泛醌)实际是一组具有相似结构
Q10 Q9 Q6-10
药物。 • 1989年辅酶Q10被中国卫生部列入临床应用。 • 2000年辅酶Q10被国家药典委员会编入中国药典，
第2部。 • 2002出版的《营养保健食品》中将辅酶Q10列为33
种常见疾病的人群必需营养之一。
辅酶Q10另外一个常用名是泛醌(Ubiquinone)或泛醌10
物种
主要形式
•因为最先认为这仅是一种 长寿哺乳动物 Q10
辅酶Q10与脑血管疾病
Q10强大的抗氧化功能，对抗自由基 对线粒体的氧化，平衡氧代谢能力， 缓解头晕，头痛
Q10激活线粒体细胞功能，协助线粒 体产生能量，从而有效缓解失眠健 忘，记忆力下降，预防和缓解脑死 亡症和帕金森综合症
进化程度高的生物
的分子，在不同物种存在形式不尽相同
以辅酶Q10为主
18
•难溶于水，不容易被消化吸收，转运扩散较慢 特点 •相似相容性，容易穿过生物膜，易于被细胞利用
细胞膜阻挡大部分物质自由通过
气体和水
带电荷的离子
碳氢化合物 大分子物质
19
在人体中，辅酶Q10总含量为0.5-1.5g，与年龄有关
主要分布在代谢 旺盛的器官中
醌类物质，称作Q275，随 鸟类 后更多的研究发现这类物 青蛙
鼠质不仅存在于人体所有活来自海鱼性细胞中，而且在各种动 家蝇
Q10 Q10 Q9 Q9-10 Q9
植物细胞中都广泛存在， 虾
Q8
因而泛”(Ubi-)字予以形 高等植物
象地描述
藻类 微生物
•辅酶Q(泛醌)实际是一组具有相似结构
Q10 Q9 Q6-10
药物。 • 1989年辅酶Q10被中国卫生部列入临床应用。 • 2000年辅酶Q10被国家药典委员会编入中国药典，
第2部。 • 2002出版的《营养保健食品》中将辅酶Q10列为33
种常见疾病的人群必需营养之一。
辅酶Q10另外一个常用名是泛醌(Ubiquinone)或泛醌10
物种
主要形式
•因为最先认为这仅是一种 长寿哺乳动物 Q10
COMET研究达利全和美托洛尔欧洲研究实用PPT课件
US Carvedilol Program 达利全®
COMET
达利全®比美托洛尔组
MERIT-HF 美托洛尔
CIBIS Ⅱ 比索洛尔
第265页/共28页
COMET-历时最长规模最大的慢性 心力衰竭临床试验
随访（病人年）
15,000 12,000 9,000
14,646 12,050
8,863
6,000 3,000
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1
Packer et al.NEJM 1996;CIBIS ncet 1999;MERIT-HF Study ncet 1999; BEST ncet 1999;Packer et al.NEJM 2001
总结
COMET是第一个直接比较2个β受体阻滞剂对慢性 心衰死亡率影响临床研究
COMET随访了至少1400病人年，使其成为观察时间 最长，规模最大的慢性心衰研究
COMET证明：达利全®（卡维地洛）组的生存益处 显著高于美托洛尔组，达17%(p=0.0017)
COMET证明了具有全面的β1、β2和α1受体阻滞作 用的达利全®（卡维地洛）由于传统的选择性β1受 体阻滞剂
第112页/共28页
入组患者流程图
随机分组 3029例
达利全®组 1511例
接受药物治疗至少一片
美托洛尔组 1518例
退出研究 10例 失访 3例
退出研究 18例 失访 2例
第132页/共28页
Poole-Wilson et al. Lancet 2003
COMET研究中目标剂量的达利全®(50mg/天)和
美托洛尔
达利全®
危险比0.83,95% 可信区间0.74-0.93 P=0.0017
COMMIT研究 氯吡格雷 美托洛尔心肌梗死试验PPT课件
ASA + Clopidogrel vs nil: ~50 per 1000 treated
COMMIT: Conclusions
Adding 75 mg daily CLOPIDOGREL to aspirin in acute MI prevents ~10 major vascular events per 1000 treated
Qinghai (4)
Nei Mongol (38)
Beijing (48)
Liaoning (92)
Tianjin (21) Hebei (115)
Ningxia (8)Shanxi (58)
Shandong (148)
Gansu (25)
Henan (121) Jiangsu (63)
Shaanxi (43)
(n=22,958) (n=22,891)
Anticoagulants ACE inhibitors Anti-arrhythmics Nitrates Diuretics Calcium antagonists
74.1% 68.2% 22.4% 94.1% 23.3% 11.8%
75.0% 68.3% 22.2% 94.3% 23.3% 11.8%
482 (2.1%) 553 (2.4%)
13% SE 6 (2P = 0.02)
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6
COMMIT: Effects of CLOPIDOGREL on any Stroke
Types
Ischaemic Haemorrhagic
ALL COMBINED
ALL
Clopidogrel Placebo
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-40
增加美托洛尔剂量（直到200mg／天）对
β1受体阻滞的程度并不相应增加，也不 可能产生更大的生存获益
-30
运动心率的变化比例（％）
-20
-10
0 美托洛尔 达利全®
2020/10/18
COMET研究中的目标剂量
25
50 75 100
150
12.5 25 37.5 50
75
每日总剂量
200 100
• 无法治疗的瓣膜病或心率失常
• 患有其他威胁生命的疾病
• 存在β受体阻滞剂治疗的禁忌症 ― 心率＜60次／分 ― SBP＜85mmHg ― 房室传导阻滞，除非已安置起搏器 ― 哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)病史 ― 不稳定性胰岛素依赖型糖尿病
2020/10/18
12
主要终点
• 所有原因死亡率 • 所有原因死亡率或所有原因住院率
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1
2020/10P/1a8cker
et
al.NEJM 1996;CIBIS ncet 1999;MERIT-HF Study ncet BEST ncet 1999;Packer et al.NEJM 2001
1999;
3
不同β受体阻滞剂的药理学差异
交感神经系统激活
β1受体
β2受体
α1受体
比索洛尔
美托洛尔 达利全® (卡维地洛)
心脏毒性作用
2020/10/18
4
被推荐用于慢性心衰的β受体阻滞剂 之间存在重要的药理学差异
Β1 受体阻断
Β2
α1
内在拟 辅助
受体阻断 受体阻断 交感活性 特性*
达利全®
+++
+++ +++
美托洛尔
+++
-
-
比索洛尔
+++
-
-
- +++
-
-
-
-
* 抗氧化、抗增殖
2020/10/18
5
达利全® (卡维地洛)比美托洛尔 更显著改善心功能
与基线时LVEF比较 的绝对变化%
ml/m2
左室射血分数
P=0.038
16
14
12
***
10
8 ***
6
4
2
0
** P<0.01 *** P<0.001
2020/10/18
10
主要入选4周标准
• 接受标准治疗的症状性慢性心衰（NYHA II―IV级） 患者
• 利尿剂治疗≥2周 • 入组前ACEI治疗≥4周 • 左室射血分数≤35% • 入组前的2年内因心血管疾病住院者
2020/10/18
11
主要排除标准
• 2月内发生中风、急性心肌梗死活不稳定性心绞痛者
GlaxoSmithKline
2020/10/18
9
研究设计
入选了3029例轻、中、重度心衰患者均已接受包括ACE抑制剂 的标准心衰治疗
随机化
达利全®25mg bid (n=1511)
轻、中、重 度心衰患者
美托洛尔50mg bid (n=1518)
直至发生1020次致死事件时结束
筛选期
剂量递增期
剂量维持(约4-6年)
2020/10/18
13
入组患者流程图
随机分组 3029例
达利全®组 1511例
接受药物治疗至少一片
美托洛尔组 1518例
退出研究 10例 失访 3例
2020/10/18
退出研究 18例 失访 2例
Poole-Wilson et al. Lancet 201043
COMET研究中目标剂量的达利全®(50mg/天)和 美托洛尔（100mg/天）对β1受体阻滞的程度相同
2020/10/18
16
基线特征
年龄（岁／均数） 性别（％男性／女性） 病因（特发性心脏疾病％） 心衰患病时间（月／均数） 心率（次／分） 心缩压（mm Hg） 舒张压（mm Hg） NYHA分级（％）Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ级 房颤／房扑（％） 糖尿病（％）
2020/10/18
2
重度心衰 轻中度心衰
β受体阻滞剂治疗慢性心衰研究的预期结果
临床试验
例数
US Carvedilol Prog 1,094
CIBIS II
2,647
MERIT-HF
3,981
COPERNICUS
2,289
BEST
2,708
危险比(95%可信区间) 0.35[0.20-0.61] 0.66[0.54-0.81] 0.66[0.53-0.81] 0.65[0.52-0.81] 0.90[0.78-1.02]
与基线水平相比
2020/10/18
左室舒张末期容积
0
-5
-10
-15
-20 **
-25
***
-30
-35
-40
左室收缩末期容积
*** ***
美托洛尔
达利全®
Metra et al.Circ 20600
直接比较美托洛尔与达利全®(卡维地洛)治疗慢 性心衰临床试验的荟萃分析
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左室射血分数(%)
COMET 研究 达利全®和美托洛尔欧洲研究 历时最长规模最大的慢性心力衰竭临床试验
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1
目录
背景介绍 不同β受体阻滞剂的药理学差异 以往关于达利全®(卡维地洛)的平行研究 COMET背景及设计 患者的基线特征 主要结果 亚组分析 安全性 心率 总结 COMET与其它β受体阻滞剂治疗慢性心衰研究的相关性 COMET与其它心血管试验的比较
15
入组日期及随访时间
第1例患者入组日期： 1996年12月1日 最后一例患者入组日期： 1999年1月15日
共入组患者： 3029例 卡维地洛： 1511例 美托洛尔： 1518例
最短随访（月）： 47 最长随访（月）： 71 平均随访（月）： 58
所有患者累计随访时间： 175,447月（=14,621年） 2002年11月15日之前死亡数： 1112例
+12
P=0.009
+10
+8
+6
+4
&#达利全® (n=125)
Packer M et al. Am Heart J 20701
COMET研究目的
COMET是为了论证：
达利全®(卡维地洛)与传统的选择性β1受体阻滞 剂美托洛尔之间不同的药理学特征是否能导致慢 性心衰患者的生存差异
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8
参与研究的组织机构
指导委员会
• PA Poole-Wilson (Chairman). K Swedberg, JGF Cleland, A Di Lenarda, P Hanrath, M Komadja, M Metra, WJ Remme, C Torp-Pederson
安全监督局
• J Lubsen (Chairman), L Wilhelmsen, H Just
临床事件评估委员会
• JGF Cleland, L Erhardt, WJ Remme
独立数据分析中心
• A Skene, A Charlesworth
发起单位
• F. Hoffmann-La Roche