曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的机制耐药及对策
2022年HER2 阳性晚期乳腺癌一线治疗全文
2022年HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗（全文）HER2阳性乳腺癌因其恶性度高、侵袭性强、预后较差，一直是乳腺癌治疗中的难点和重点。
自上世纪九十年代末，以曲妥珠单抗为代表的抗HER2靶向药物应用于临床后，极大地改善了此类患者的预后。
而今，抗HER2靶向治疗贯穿HER2阳性乳腺癌的治疗全程，包括新辅助治疗、术后辅助治疗及晚期解救治疗。
HER2阳性晚期乳腺癌治疗选择随着临床研究的不断深入，从过去曲妥珠单抗的单靶治疗，到曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶治疗，再到小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（如口比咯替尼、图卡替尼、奈拉替尼、拉帕替尼）、新型抗体偶联ADC 药物（如DS-8201x T-DMl）等的出现，HER2阳性晚期乳腺癌的靶向治疗取得了突破性进展。
曲妥珠单抗：单靶时代的一线标准曲妥珠单抗自1998年上市以来J一路高歌」，H0648g、BCIRG 007等众多研究均证实了其在HER2阳性乳腺癌中的显著生存获益，PFS、OS均取得极大提升，国内外多家指南（NCCMESM0、CSC0、CBCS 等）均将其作为HER2阳性晚期乳腺癌的标准一线治疗方案。
试验名称治疗方案mPFS∕mπP （月）mOS （月）BCIRG 007曲妥珠单抗+多西他赛+卡粕10.437.4US Oncology曲妥珠单抗+紫杉醇+卡钳10.735.7 M7701曲妥珠单抗十多西他赛11.731.2H0648g曲妥珠单抗+慈环/紫杉7.425.1H0649g曲妥珠单抗9.113.0化疗时代蔻环/紫杉 4.620.3曲妥珠单抗+帕妥珠单抗：双抗时代的金标准得益于Cleopatra和Puffin研究的成功,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶向治疗已成为目前HER2阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗。
Cleopatra1曲帕双抗体方案之于晚期一线：Cleopatra & Puffin在全球多中心研丽中国桥接研究中均@需PFS/OS阳性结果Puffin2• THPffl: mPFS≈16.5mo •THPffl: mOSNA•THPtfl: mPFS≈18.7mo•THPlfi: mOS≈S7.1mo曲妥珠单抗：一骑绝尘，谁与争锋伴随着曲妥珠单抗÷帕妥珠单抗双靶治疗的成功，众多小分子TKI 、 ADC 类药物等也在HER2阳性乳腺癌中崭露头角、取得显著生存获 益。
HER2阳性转移性乳腺癌多线靶向治疗耐药后再次使用曲妥珠单抗疗效及预后分析
ｗｉｔｈ ＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ（ＭＢＣ）ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｓｕｃｃｅｓｓｉｖｅ
ｍｕｌｔｉ－ｌｉｎｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ２００８
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ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ
２０１０ ａｔ
ｏｕｒ
Ｔｈｅ ｄａｔａ ｏｆ ２９ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ＭＢＣ ｗｅｒｅ
ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｈｅ ｔｉｍｅ・ｔｏ－ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ（７ｒｒＰ）ｏｆ ｐｒｉｏｒ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｔｈｅｒａｐｙ ｗａｓ ａｎ ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｏｆ ｍｅｄｉａｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ—ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ（ＰＦＳ）（Ｐ＜０．０００１）ａｎｄ ｔｈｅ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｔｏ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ
Ｂｒｅａｓｔ
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】
ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；
Ｎｅｏｐｌａｓｍ
ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ；Ｄｒｕｇ
ｔｈｅｒａｐｙ；
Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｅｐｉｄｅｒｍａｌ
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ；Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｕｔｃｏｍｅ；Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ
人表皮生长因子２（ＨＥＲ２）在２５％一３０％乳腺
癌中过表达，导致患者复发风险增高，预后差¨－。
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ｔｏ
ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｄ
ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ
最新关于药品“曲妥珠单抗”的认识
3. 曲妥珠单抗在全球的销售额持续增长，显示出其在肿瘤治疗 领域的重要地位。
感谢观看!
3. 曲妥珠单抗在癌症治疗中 的应用已经得到了广泛的认 可，是许多患者的重要治疗 选择之一。
2. 曲妥珠单抗在免疫疗法中的应用。
1. 曲妥珠单抗在免疫疗法 中主要用于治疗HER2阳性的 乳腺癌和胃癌。
2. 通过激活人体免疫系 统，曲妥珠单抗能够有效 地攻击癌细胞，提高患者 的生存率。
3. 曲妥珠单抗的使用需要 在医生的指导下进行，以确 保其安全性和有效性。
最新关于药品“曲妥珠单抗”的认 识
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一、曲妥珠单抗的基本概念
1. 什么是曲妥珠单抗？
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1. 曲妥珠单抗是一种针 对HER2阳性乳腺癌的靶向 治疗药物，能够特异性地 结合HER2受体，抑制肿瘤 细胞的生长和扩散。
2. 曲妥珠单抗是由基因工 程技术制备的一种人源化单 克隆抗体，通过与HER2受体 结合，阻断其信号传导通路 ，从而抑制肿瘤细胞的增殖 和转移。
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及时发现并处理可能出现的副作用。
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2. 曲妥珠单抗的使用必须在医生的指导下进行，严格按照医 生的处方和建议使用。
1. 在使用曲妥珠单抗前，患者需要接受详细的医学评估，包 括身体状况、病情严重程度等。
四、曲妥珠单抗的研究进展
1. 曲妥珠单抗的最新研究成果是什么？
1. 曲妥珠单抗在治疗HER2阳性乳腺癌的最新研究中，显示出了 显著的疗效和较低的副作用。
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3. 曲妥珠单抗的主要成分是 经过基因工程技术改造的人 源化单克隆抗体，用于治疗 HER2阳性乳腺癌。
乳腺癌的靶向药物耐药机制
乳腺癌的靶向药物耐药机制乳腺癌是威胁女性健康的一种常见恶性肿瘤。
随着研究的深入，靶向药物已经成为乳腺癌治疗的重要手段。
然而，乳腺癌患者使用靶向药物往往会出现耐药现象，限制了其疗效。
本文将介绍乳腺癌靶向药物耐药的机制，并探讨相关的解决方案。
1. 基因突变导致耐药靶向药物作用于特定分子或信号通路来抑制乳腺癌细胞的生长和传播。
然而，基因突变是靶向治疗中最常见的耐药机制之一。
通过突变，乳腺癌细胞可能产生新的表达型，使得原本靶向药物能够结合的位点发生改变。
例如，HER2阳性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗治疗时，HER2基因突变可能导致曲妥珠单抗无法准确结合HER2受体，从而降低了疗效。
2. 信号通路重组引发抗药性乳腺癌细胞的生长和转移往往依赖于多个信号通路的调控。
靶向药物作用于特定信号通路，阻断了癌细胞的生长信号。
然而，乳腺癌细胞可以通过重组或激活其他信号通路来逃脱靶向药物的抑制作用。
例如，在使用CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性乳腺癌时，乳腺癌细胞可能通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路来维持细胞增殖的能力，从而产生耐药性。
3. 药物外排通道增强导致耐药药物外排通道是细胞逆转运药物的途径，通过增强药物外排的能力，乳腺癌细胞可以降低药物在细胞内的暴露时间，从而产生耐药性。
靶向药物的结构和药物外排通道的变化可能导致乳腺癌细胞对药物的耐受性增加。
例如，靶向HER2的药物曲妥珠单抗可能被乳腺癌细胞通过多药耐药通道外排，减少药物在细胞内的积累，降低了疗效。
4. 肿瘤异质性导致耐药乳腺癌存在肿瘤细胞的异质性现象，即不同细胞亚群表达不同的激活信号通路和表型。
这种异质性可能导致不同细胞亚群对靶向药物的敏感性不同。
当使用靶向药物治疗时，原本对药物敏感的细胞亚群可能被抑制，而耐药细胞亚群则得以生存和繁殖，最终导致耐药性的产生。
解决乳腺癌靶向药物耐药的策略：1. 多靶点联合治疗：通过同时抑制多个信号通路，预防乳腺癌细胞的耐药发生。
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗1. 引言曲妥珠单抗（trastuzumab）是一种靶向治疗药物，用于治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌。
它是一种单克隆抗体，能够选择性地靶向肿瘤细胞表面过度表达的HER2蛋白。
本文将介绍曲妥珠单抗的作用机制、临床应用以及相关副作用信息。
2. 作用机制曲妥珠单抗通过结合HER2蛋白，在抑制HER2阳性肿瘤细胞生长和扩散的同时，也能够激活抗肿瘤的免疫反应。
具体作用机制如下：•结合HER2蛋白：曲妥珠单抗能够结合到HER2蛋白的外域，阻断其对其他信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。
•ADCC效应：曲妥珠单抗可以激活自然杀伤细胞（NK细胞）通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应，进一步促进肿瘤细胞的死亡。
•CDC效应：曲妥珠单抗还可以通过抗体依赖的细胞介导的补体依赖性细胞毒性（CDC）效应，促使肿瘤细胞被巨噬细胞以及其他免疫细胞摧毁。
3. 临床应用曲妥珠单抗主要应用于以下两种类型的肿瘤治疗：3.1 HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗已被广泛应用于HER2阳性乳腺癌的治疗。
HER2阳性乳腺癌指乳腺癌细胞表面过度表达HER2蛋白。
曲妥珠单抗可与HER2蛋白结合，抑制癌细胞生长并诱导细胞凋亡，从而延长患者的生存期和改善预后。
3.2 HER2阳性胃癌曲妥珠单抗也可用于HER2阳性胃癌的治疗。
相比于传统的化疗方案，曲妥珠单抗联合化疗方案能够显著改善HER2阳性胃癌患者的生存期和临床反应率。
4. 副作用曲妥珠单抗的使用可能引发一些副作用，包括但不限于：•心脏毒性：曲妥珠单抗使用过程中，可能导致心脏毒性反应，包括心脏功能障碍和心律失常。
因此，在使用曲妥珠单抗治疗时应定期检测心脏功能。
•过敏反应：部分患者在使用曲妥珠单抗后可能出现过敏反应，表现为皮肤瘙痒、发热、荨麻疹等症状。
若出现过敏反应，应及时停药并采取相应对症治疗措施。
•肝功能损害：曲妥珠单抗使用过程中，可导致肝功能损害，表现为肝酶升高等症状。
医生在治疗期间应密切监测患者的肝功能指标。
曲妥珠单抗对肿瘤靶向治疗的研究进展
曲妥珠单抗对肿瘤靶向治疗的研究进展顾胜龙;赵蕊;应苗法;李明星【摘要】Trastuzumab is a humanized monoclonal antibody that targets at human epidermal growth factor receptor 2(Her2)proto-oncogenes,which can act on Her2 over-expression of tumor cells,inhibits tumor cells proliferation, differentiation,migration and other physiological activities,reduces the risk of tumor metastasis and extend the sur-vival time of patients.%曲妥珠单抗是一种靶向人表皮生长因子受体2(Her2)原癌基因的人源化单克隆抗体药物,能够作用于Her2过表达的肿瘤细胞,抑制肿瘤细胞的增殖、分化和迁移等生理活动,降低肿瘤的转移风险,延长患者的生存时间.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2018(038)005【总页数】5页(P722-726)【关键词】人表皮生长因子受体2;曲妥珠单抗;肿瘤靶向治疗;作用机制;研究进展【作者】顾胜龙;赵蕊;应苗法;李明星【作者单位】浙江大学医学院附属邵逸夫医院药剂科,浙江杭州310016;杭州市下沙医院药剂科,浙江杭州310018;浙江大学医学院附属邵逸夫医院药剂科,浙江杭州310016;浙江大学医学院附属邵逸夫医院药剂科,浙江杭州310016;浙江大学医学院附属邵逸夫医院药剂科,浙江杭州310016【正文语种】中文【中图分类】R969Her2是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)家族中具有跨膜酪氨酸激酶受体的蛋白，其阳性表达与肿瘤细胞的发生、发展及预后效果密切相关。
HER2阳性乳腺癌管理的治疗标准演变和挑战
HER2阳性乳腺癌管理的治疗标准演变和挑战过去20年里，随着人表皮生长因子受体（H E R2）抗肿瘤药物的不断出现及广泛应用，H E R2阳性（H E R2+）乳腺癌（B C）患者的治疗以及预后得到了显著的改善。
然而，虽然肿瘤学结局持续改善，原发性或继发性耐药仍是导致治疗失败的主要原因之一；对于H E R2+早期B C患者，如果术前新辅助治疗后存在残留浸润性病灶，则远处复发和死亡的风险更高；此外，治疗升阶和降阶的概念对于H ER2+B C 患者的最佳个体化治疗越来越重要，也是当前面临的一个焦点问题。
8月19日，影响因子（I F）高达292的“神刊”C A：A C a n c e r J o u r n a l f o r C l i n i c i a n s在线发布了一篇综述，回顾了早期和晚期H E R2+B C中不断变化的标准治疗，重点关注治疗的升阶和降阶，简要讨论了H E R2+B C管理面临的持续挑战（例如，原发v s继发性耐药、预测生物标志物、整合成像技术以指导临床实践），以及H E R2+脑转移的治疗。
一、早期H E R2+乳腺癌辅助/新辅助治疗的进展和挑战许多H E R2+ B C的辅助治疗方案涉及2或3种细胞毒化疗药物和1至3种H E R2靶向药物，需要1或2年才能完成。
在此背景下，治疗降阶是优化治疗、减少毒性而不影响临床结局的一个合乎逻辑的步骤，研究者开展了多项评价更短周期的H E R2靶向治疗和剂量递减化疗的研究。
另一方面，识别高危患者是治疗升阶的概念和定制相应治疗方案的必要条件，对于个性化治疗决策非常重要。
1、辅助治疗降阶梯A P T试验是针对淋巴结阴性（L N-）、H E R2+乳腺癌小肿瘤患者“紫杉醇+曲妥珠单抗”辅助治疗的多中心单臂Ⅱ期研究。
2019年4月2日，J C O在线发表的A P T试验二次分析结果提示，7年无病生存期（D F S）为93.3%，7年无复发间期（R F I）为97.5%。
乳腺癌靶向药物的作用机制及应用综述-肿瘤学论文-临床医学论文-医学论文
乳腺癌靶向药物的作用机制及应用综述-肿瘤学论文-临床医学论文-医学论文——文章均为WORD文档，下载后可直接编辑使用亦可打印——乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤，其病死率已位居女性恶性肿瘤首位。
尽管乳腺癌治疗方法众多，靶向治疗仍然是主要治疗手段之一。
通常按照作用机制不同，靶向药物可被分成两大类，一类是靶向肿瘤细胞的药物，如：抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物、PI3K/AKT/mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂等；另一类是靶向肿瘤微环境的药物，如抗血管新生的靶向药物等。
大量临床数据已经证实，靶点不同，靶向药物的临床疗效、临床应用中面临的问题以及可能的解决策略也各不相同。
而靶向药物的临床疗效主要与其在细胞内的作用机制密切相关。
因此，本文将乳腺癌靶向药物的作用机制以及临床应用策略等方面的最新进展进行综述。
1抗HER2靶向治疗自1984年美国学者首次发现乳腺癌的HER2基因，HER2通路在乳腺癌发生、发展中的重要性逐渐被人们认识，阻断HER2信号通路成为靶向治疗研究的主要策略。
按照分子机制，靶向HER2的药物主要分3大类：第1类是单克隆抗体，包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，它们分别与HER2受体胞外Ⅳ或Ⅳ区域特异性结合，抑制HER2受体活化；第2类是小分子酪氨酸激酶抑制剂，代表药物为拉帕替尼，其可逆地与表皮生长因子受体（EGFR）和HER2受体酪氨酸激酶区的三磷酸腺苷（ATP）位点结合，抑制其酪氨酸激酶活性；第3类药物为单克隆抗体和化疗药的偶联体，代表药物为抗体偶联药物曲妥珠单抗-emtansine（TDM1），是曲妥珠单抗与抗微管蛋白化疗药物通过二硫键有机结合，既具有靶向作用，又具有化疗效果，可以选择性将化疗药物带入癌细胞中，增强癌细胞凋亡的导作用。
在抗HER2的靶向药物中，曲妥珠单抗是最早被批准上市的靶向治疗药物。
既往在晚期乳腺癌，H0 8G和M77001两项关键性研究证明：曲妥珠单抗联合紫杉类药物一线治疗给病人带来生存获益[1-2].其后，在早期乳腺癌，几项大型临床研究已经证明：曲妥珠单抗联合化疗能降低HER2阳性早期乳腺癌病人的疾病复发和风险，显着改善病人预后。
HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的临床研究进展
HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的临床研究进展一、本文概述乳腺癌作为全球范围内女性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗策略的发展一直受到医学界的广泛关注。
近年来，随着分子生物学和药物研发技术的飞速发展，针对乳腺癌特定分子标志物的靶向治疗已成为研究热点。
其中，HER2（人类表皮生长因子受体2）阳性乳腺癌作为乳腺癌的一种重要亚型，其靶向治疗药物的研发和应用更是取得了显著进展。
本文旨在综述HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的临床研究进展，包括已上市的经典药物、新兴药物的临床试验成果，以及治疗策略的优化和创新。
通过深入分析这些药物的作用机制、疗效及安全性，以期为HER2阳性乳腺癌的临床治疗提供更为全面和精准的治疗方案，进一步改善患者的生活质量和预后。
二、HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的发展历程自20世纪90年代以来，HER2阳性乳腺癌的靶向治疗药物经历了显著的发展和创新。
这一领域的进步主要得益于对人类基因组和蛋白质组学研究的深入，以及对乳腺癌生物学的深入理解。
早期的HER2阳性乳腺癌治疗主要依赖于传统的化疗药物，但这些药物往往存在副作用大、疗效有限的问题。
随着分子生物学的进步，人们开始关注针对HER2受体的特异性抑制剂的研发。
第一代HER2抑制剂——曲妥珠单抗（Trastuzumab）的问世标志着HER2阳性乳腺癌治疗进入了一个新时代。
曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，能够特异性地与HER2受体结合，从而抑制HER2信号通路的激活。
多项临床研究表明，曲妥珠单抗联合化疗可以显著提高HER2阳性乳腺癌患者的生存率和生活质量。
随后，第二代HER2抑制剂——帕妥珠单抗（Pertuzumab）和拉帕替尼（Lapatinib）等相继问世。
这些药物不仅增强了对HER2受体的抑制作用，还通过抑制其他与HER2相关的信号通路，进一步提高了治疗效果。
近年来，随着免疫治疗的兴起，HER2阳性乳腺癌的治疗也迎来了新的突破。
一些针对HER2受体的免疫疗法，如抗体药物偶联物（ADCs）和双特异性抗体等，正在进入临床试验阶段。
进展的复发转移性乳腺癌中曲妥珠单抗的再使用
瑚ｐ０璐ｅ）均超过了６个月。该研究说明曲妥珠单抗无论作为单
药治疗还是联合治疗，对于进展后的复发转移性乳腺癌是安 全的。 三、继续使用曲妥珠单抗对进展的复发转移性乳腺癌的有
２００４～２００ｒ７年一些回顾性的临床数据表明：治疗进展的复
发转移性乳腺癌，停止和继续使用曲妥珠单抗两者间相比，继续 使用曲妥珠单抗有获益。但由于缺乏前瞻性的数据。这些结论 似乎投有足够的说服力ｕ”Ｊ。
（｝炳４８９）的结论是在转移性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗联用化
疗能够显著延长疾病进展时间提高总生存。基础试验中，患者
都有较高的肿瘤负荷，一半以上的患者有３个部位以上的转移 病灶。患者分为两组，第ｌ组仅接受化疗，第２组接受化疗＋曲 妥珠单抗。在Ｈ０６５９实验中。把第１组中１５４例进展的患者再 分为两组，其中一组１０５例（６８％）接受化疗及曲妥珠单抗治疗， 另外一组４９例仅接受曲妥珠单抗治疗。第２组中９３一例进展的 患者也分为两组，其中一组７ｌ例（７６％）接受化疗及曲妥珠单抗 治疗，另外一组２２例仅接受曲妥珠单抗治疗。 扩展试验中，第ｌ组中５６％发生严重副作用，第２组中４７％
・综述－ 进展的复发转移性乳腺癌中曲妥珠单抗的再使用
钟颖孙强张晓辉
人表皮因子生长受体（Ｈｅｒ＿２）是乳腺癌重要的预后指标，同 时也是靶向Ｈｅｒ－２药物的重要预测指标。靶向Ｈｅｒ－２的人源化 单克隆抗体——曲妥珠单抗在Ｈｅｒ－２阳性的乳腺癌患者（新）辅 助治疗中占有重要地位。并且曲妥珠单抗是一线治疗Ｈ盱－２阳性 的复发转移性乳腺癌的关键药物。对于正在或曾经使用曲妥珠 单抗的Ｈｗ－２阳性的复发转移性乳腺癌患者，如果疾病出现进 展，有多个艋床研究证明继续使用曲妥珠单抗是安全并且有效 的。此外改用拉帕替尼或者曲妥珠单抗联合拉帕提尼也是可以 选择的治疗方案。 一、曲妥珠单抗在乳腺癌治疗中的重要地位 Ｈｅｒ．２是乳腺癌重要的预后指标，同时也是靶向Ｈｅｒ＿２药物 的重要预测指标““。靶向Ｈｅｒ－２药物治疗的指征是Ｈｅｒ＿２阳性 的乳腺癌。目前判断Ｈｅｒ．２状态的推荐方法为免疫组化（ＩＨｃ） 和荧光原位杂交（Ｆ１ＳＨ）检测。最新的Ｈｅｒ．２阳性定义为：ＩＨｃ （３＋，浸润癌中超过３０％的肿瘤细胞有均匀一致的核膜染色） 或在兀ｓＨ检测中每个核大于６个基因拷贝或比值大于２．２¨Ｊ。 对复发转移的乳腺癌患者．首选含曲妥珠单抗的治疗。根据患者 既往（新）辅助治疗的用药情况，选择合适的方案。对于Ｈｅｒ－２ 阴性的复发转移性乳腺癌患者，为了争取治疗的机会，可以进行 Ｈｅｒ．２的重新检测，可以用原发肿瘤病灶进行检测，但用复发转 移病灶进行检测，效果更好。 多项大型临床研究涉及曲妥珠单克隆抗体与各种化疗方案 联合或序贯应用的分析和比较。ＢｃＩＲＧ００６研究、ＮｓＡＢＰＢ－３１研 究和ＮｃＣＴＧＮ９８３ｌ研究的结果显示曲妥珠单克隆抗体联合化疗 可以给患者带来明显的生存收益ｍｊ。ＨＥＲＡ试验则显示在辅助 化疗后序贯使用曲妥珠单克隆抗体同样可使患者受益一１。 效性 （Ｈ０６４８９）中２４７例再次进展的转移性乳腺癌患者。该基础试验
抗ErbB2抗体曲妥珠单抗的耐药机制与展望
抗ErbB2抗体曲妥珠单抗的耐药机制与展望沈国栋;刘兢;宋礼华;魏伟【摘要】曲妥珠单抗(trastuzumab)在治疗ErbB2高表达的乳腺癌病人中存在耐药现象,对其机制进行研究发现,主要有曲妥珠单抗同ErbB2受体的有效结合受阻、EGFR家族受体和IGF-IR等共表达以及PI3K-AKT信号通路的异常活化等方面.针对这些机制研制了一些可能提高曲妥珠单抗疗效的新型药物.【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2010(026)008【总页数】5页(P981-985)【关键词】ErbB2/HER2;曲妥珠单抗/赫赛汀;单克隆抗体;耐药;乳腺癌;靶向治疗【作者】沈国栋;刘兢;宋礼华;魏伟【作者单位】安徽医科大学附属省立医院,安徽,合肥,230001;安徽医科大学临床药理研究所,抗炎免疫药理学省部共建教育部重点实验室,安徽,合肥,230032;中国科学技术大学生命科学学院,安徽,合肥,230027;安徽医科大学临床药理研究所,抗炎免疫药理学省部共建教育部重点实验室,安徽,合肥,230032;安徽医科大学临床药理研究所,抗炎免疫药理学省部共建教育部重点实验室,安徽,合肥,230032【正文语种】中文【中图分类】R-05;R392.11;R737.905ErbB2(又名 HER2，p185her2/neu)是由 c-erbB2(her2/neu)基因编码的具有受体酪氨酸激酶(RTK)活性的跨膜糖蛋白，属于表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)家族，该家族还包括 EGFR(ErbB1/HER1)、ErbB3和ErbB4。
其中ErbB2在整个家族受体的活化中起了核心作用，其高表达与放化疗及内分泌治疗抵抗高度相关［1］。
1998年美国FDA批准第一个抗ErbB2的人源化单克隆抗体药物曲妥珠单抗(trastuzumab，商品名Herceptin)用来治疗ErbB2高表达的转移性乳腺癌患者，十余年来的临床应用证实了其独特的功效;然而，曲妥珠单抗治疗存在客观有效率低(12%～34%)，且大部分初始接受曲妥珠单抗治疗有效的病人常在1年内产生耐药的现象［2］。
曲妥珠单抗原理
曲妥珠单抗原理曲妥珠单抗原理解析介绍曲妥珠单抗（trastuzumab）是一种用于治疗 HER2 阳性乳腺癌的重要药物。
它是一种单克隆抗体，具有针对 HER2 受体的高度特异性。
在这篇文章中，我们将会从浅入深地解释曲妥珠单抗的工作原理。
HER2 阳性乳腺癌•HER2 阳性乳腺癌指的是乳腺癌细胞上过度表达人类表皮生长因子受体 2（HER2）的情况。
•过度表达 HER2 可导致乳腺癌细胞的异常增殖和生存。
•曲妥珠单抗是一种能够针对 HER2 受体的抗体药物。
单克隆抗体•单克隆抗体是指来自单一细胞克隆的抗体，它们具有特异性，能够针对特定的抗原。
•曲妥珠单抗属于人源化单克隆抗体，经过基因工程技术的改造，具有更好的生物相容性和稳定性。
曲妥珠单抗的机制1.结合 HER2 受体–曲妥珠单抗的 Fc 区域与免疫系统中的免疫细胞结合，实现曲妥珠单抗与 HER2 受体的连接。
–通过这种连接，曲妥珠单抗能够选择性地识别和结合 HER2 受体在乳腺癌细胞表面的结合位点。
2.抑制信号传导–绑定到 HER2 受体后，曲妥珠单抗能够抑制 HER2 信号通路的活化。
–HER2 信号通路在正常情况下可以促进乳腺细胞的增殖和生存，但在 HER2 阳性乳腺癌中过度活化，导致肿瘤的增长和扩散。
–曲妥珠单抗的作用是通过抑制 HER2 信号传导，减少乳腺癌细胞的增殖和生存能力。
3.免疫反应–曲妥珠单抗通过与 HER2 受体的结合，也可以激活免疫系统对乳腺癌细胞的攻击。
–激活的免疫细胞可以产生细胞毒性效应，破坏乳腺癌细胞的结构和功能。
曲妥珠单抗的临床应用•曲妥珠单抗已被广泛应用于 HER2 阳性乳腺癌的治疗。
•它可以作为单药使用，也可以与化疗药物联合治疗。
•曲妥珠单抗不仅可以用于早期 HER2 阳性乳腺癌的辅助治疗，还可以用于晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌的治疗和维持治疗。
结论曲妥珠单抗作为抗癌药物的一种，通过结合 HER2 受体、抑制信号传导和激活免疫反应等机制，对 HER2 阳性乳腺癌的治疗发挥重要作用。
曲妥珠单抗 (Herceptin)治疗的疾病及其副作用
曲妥珠单抗 (Herceptin)治疗的疾病及其副作用曲妥珠单抗（Herceptin）治疗的疾病及其副作用曲妥珠单抗（Herceptin）是一种靶向治疗乳腺癌的药物，广泛应用于HER2阳性乳腺癌的治疗中。
它通过抑制HER2受体的活性，阻断肿瘤的生长和扩散，对患者的生存率和生活质量有显著提高。
然而，曲妥珠单抗治疗也存在几种常见的副作用，需要患者和医生共同面对和解决。
曲妥珠单抗被广泛应用于乳腺癌的治疗中，尤其对于HER2阳性乳腺癌患者具有明显疗效。
HER2是一种膜上受体酪氨酸激酶，过表达HER2的乳腺癌细胞通常具有更高的侵袭性和复发率。
曲妥珠单抗可以与HER2受体结合，阻断其信号传导通路，抑制乳腺癌细胞的生长和扩散。
曲妥珠单抗治疗的主要适应症是HER2阳性乳腺癌，包括初发性乳腺癌和转移性乳腺癌。
在早期 HER2阳性乳腺癌治疗中，曲妥珠单抗常与化疗药物联合应用，以增强治疗效果。
而在转移性乳腺癌治疗中，曲妥珠单抗通常与其他靶向药物或化疗药物联合使用。
然而，曲妥珠单抗治疗也可能引发一些副作用。
最常见的副作用是心脏毒性反应，包括心动过速、心律失常、心力衰竭等。
由于HER2受体在乳腺组织以外的组织中也有表达，曲妥珠单抗对心脏组织也会产生一定的抑制作用。
因此，在使用曲妥珠单抗治疗时，需要密切监测患者的心脏功能，以及定期进行心脏超声等检查。
除了心脏毒性反应外，曲妥珠单抗还可能引发其他一些不良反应，如感染、过敏反应、胃肠道反应等。
感染是常见的副作用之一，患者在接受曲妥珠单抗治疗期间，免疫机能可能会受到一定程度的抑制，容易感染各种病原体。
因此，患者在治疗期间需要注意个人卫生，避免接触病菌。
过敏反应是曲妥珠单抗治疗中另一个需要关注的副作用。
曲妥珠单抗可能引发过敏反应，从轻度皮肤瘙痒到严重的过敏休克都有可能发生。
在使用曲妥珠单抗前，医生会对患者进行过敏测试，以判断是否存在过敏风险。
如果患者出现任何过敏反应，应立即停止用药并及时就医。
曲妥珠单抗二三事
曲妥珠单抗二三事2021年1月初，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了2020年全球最新癌症负担数据。
统计显示，2020年，女性乳腺癌首次超过肺癌，成为全球最常见癌症，严重危害女性的生命健康。
曲妥珠单抗目前已经成为治疗HER-2阳性乳腺癌的重要药物。
今天六院药师现将使用曲妥珠单抗中常见的几个问题为大家总结一下。
HER-2阳性的检测标准如何判断？确定患者是否是HER2阳性乳腺癌可以通过临床检查，首先乳腺癌患者需要取病理标本，进行免疫组化检测（IHC检测）。
如果检测结果为“+++”，即确定该乳腺癌患者HER2阳性，适合靶向治疗。
如果免疫组化检测显示“+”或“++”，则需要荧光原位杂交检测（FISH检测）进一步确诊。
曲妥珠单抗如何发挥其抗肿瘤的机制？曲妥珠单抗是人源化的抗HER-2的单克隆抗体，可以与癌细胞表面的HER2受体结合，起到靶向治疗的作用。
此外，曲妥珠单抗能够介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC），在HER-2阳性的肿瘤细胞中比HER-2阴性的肿瘤细胞中优先产生。
曲妥珠单抗的适应症有哪些？HER2阳性的早期或转移性乳腺癌的新辅助或辅助治疗，还可以用于治疗HER2阳性的转移性胃癌。
曲妥珠单抗的毒副反应主要有哪些？曲妥珠单抗治疗乳腺癌最常见的不良反应有：发热、恶心、呕吐、输注反应、腹泻、感染、咳嗽加重、头痛、乏力、呼吸困难、皮疹、中性粒细胞减少症（联合化疗时发生率高于单纯化疗）、贫血、肌痛。
需要特别注意的是，曲妥珠单抗可引起明显的心脏毒性，包括左心功能不全，心律失常，心衰，心肌病，心源性死亡等，尤应警惕。
曲妥珠单抗还可引起肺毒性包括间质性肺炎、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔积液、急性肺水肿等，严重时可导致死亡。
如果出现以下严重不良反应，如：充血性心力衰竭、左室射血分数明显下降、严重的输注反应和肺毒性，需要中断或停止使用曲妥珠单抗。
此外，大约40%的患者在初次使用曲妥珠单抗时出现输注反应，最长见的是寒战和发热，可以使用对乙酰氨基酚、苯海拉明等对症处理。
分子靶向治疗在HER2阳性乳腺癌中的临床应用策略
分子靶向治疗在HER2阳性乳腺癌中的临床应用策略摘要人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌有着较快的扩散率，在预后上也较差。
为了解决这个难题，相关科研人员进行了不断的探索，最终形成了以曲妥珠单抗为代表的一系列分子靶向药物的出现，这些分子靶向药物对HER2阳性乳腺癌患者的疗效有着很好的改善。
关键词分子靶向治疗；人表皮生长因子受体2；乳腺癌不少基因的表达产物或特定基因在正常细胞很少表达甚至不表达，但是在肿瘤细胞上却表达，对此将这些基因表达产物或特定基因作为治疗靶点来进行肿瘤的治疗，这就是肿瘤分子靶向治疗的主要原理，通过分子靶向治疗能够在尽量减少对正常细胞杀伤的基础上来最大程度的杀死肿瘤细胞。
乳腺癌是最早进行靶向治疗的肿瘤，是分子靶向治疗在肿瘤治疗领域中的重要里程碑。
本文主要对分子靶向治疗在HER2阳性乳腺癌中的临床应用策略进行研究分析。
1 HER2标准检测和结果判定HER2作为乳腺癌患者的预后指标和曲妥珠单抗治疗靶点，能够对HER2阳性浸润性乳腺癌进行药物治疗。
有超过20%的乳腺癌HER2过表达，所以通过对乳腺癌HER2蛋白表达和基因扩增状态的正确检测和评定有利于乳腺癌的治疗和预后判断，能够对乳腺癌患者是否适合针对HER2靶向治疗进行判定，对内分泌治疗以及预后评估等方面有着较大的影响。
我国在2014年公布的《乳腺癌HER2检测指南》[1]对乳腺癌HER2检测进行了相应的指引，指南中建议乳腺原发性浸润癌都应该进行HER2的检测，如果能获取肿瘤组织，无论是转移灶还是复发灶肿瘤也应该进行HER2检测。
转移病灶和原发病灶的HER2在一定情况下可能会发生转变，这种转变会对治疗决策产生较大的影响。
对此在检测的过程中可以采用免疫组织化学法来对HER2受体蛋白的表达水平进行检测，而HER2基因的扩增水平则需要利用原位杂交法进行检测。
原位杂交法包括荧光原位杂交和亮视野原位杂交，而亮视野原位杂交则包括银增强原位杂交和显色原位杂交两种。
拉帕替尼对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗及其耐药机制研究现状
拉帕替尼对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗及其耐药机制研究现状【摘要】拉帕替尼是乳腺癌靶向治疗新药，是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制表皮生长因子受体1和2的酪氨酸激酶活性。
对于曲妥珠单抗耐药的转移性HER2阳性乳腺癌患者，拉帕替尼联合曲妥珠单抗或卡培他滨等双靶治疗效果更好，但其疗效仍受作用阶段、患者病情、用药群体等因素制约。
目前，拉帕替尼获得性化疗耐药可能与HER2基因、差异表达基因、信号通路、特殊靶蛋白等有关。
本文对拉帕替尼的作用机制、双靶治疗以及耐药机制的研究现状进行综述，更好的理解这些机制有助于为HER2阳性乳腺癌患者提供新的治疗方案。
【关键词】 HER2阳性；乳腺癌；拉帕替尼；靶向治疗；耐药乳腺癌是女性最常见的癌症，也是癌症死亡的主要原因。
拉帕替尼是HER2阳性癌症的二代靶向药物，作为曲妥珠单抗耐药病人的一线治疗用药，但获得耐药性仍是晚期癌症临床管理中的一重大挑战。
目前，拉帕替尼耐药机制尚不明朗。
近年来HER2靶向治疗显著提高了HER2阳性乳腺癌患者的生存率，但仍有部分患者无法从中获益。
因此有必要提高对拉帕替尼治疗乳腺癌及其耐药性等潜在的机制的认识，为HER2阳性乳腺癌患者探寻新的治疗策略。
1拉帕替尼作用机制拉帕替尼主要干扰肿瘤细胞增殖和生长所需的信号转导途径，从而发挥抗肿瘤活性。
作为HER2阳性乳腺癌的第二代靶向药物，拉帕替尼因其不同的作用机制在抗HER2治疗及双靶向治疗中显示出了优势。
拉帕替尼可逆和竞争性地抑制细胞内激酶区域的ATP结合位点并中断下游信号，即Raf、AKT、ERK和PLCγ，以限制HER1和HER2的磷酸化。
有研究表明，拉帕替尼可能通过抑制PI3K/AKT信号通路,增强FOXO3a蛋白、Bim蛋白的表达,引起细胞凋亡。
拉帕替尼诱导癌细胞凋亡机制还与抑制p-AKT、survivin蛋白表达有关。
拉帕替尼可降低PCNA的表达,降低HER-2阳性乳腺癌细胞的增殖能力。
Her2阳性晚期乳腺癌靶向治疗的应用进展
Her2阳性晚期乳腺癌靶向治疗的应用进展乳腺癌是影响全球女性的恶性肿瘤，临床根据癌细胞表面蛋白的不同将其分为管腔上皮A型、B型、Her2阳性和三阴性，Her2的过表达可引起细胞的过度分化和增殖，同时还减少了凋亡的发生，因此患者Her2阳性乳腺癌具有侵袭性高、易远端转移、预后差等特点[1]。
传统依赖手术、放化疗的治疗方案不仅伤害性较大，而且治疗效果差强人意，目前已经逐渐被靶向治疗而取代，尤其是曲妥珠单抗的出现，使得临床Her2乳腺癌患者的治疗效果获得了明显的改善[2]。
然而部分患者对曲妥珠单抗会产生耐药而影响治疗效果，故随着临床诊疗技术和药物研发水平的不断进步和发展，也涌现出了更多的靶向治疗药物，如吡咯替尼、曲妥珠单抗-美坦新共轭复合物等，为越来越多的的Her2阳性患者提供了效果更加显著的用药方案选择[3-4]。
为了评价各类靶向治疗药物的临床疗效以及为临床相关研究为临床相关研究提供参考依据，本文特进行此次综述。
1曲妥珠单抗在Her2阳性晚期乳腺癌靶向治疗的应用乳腺癌患者接受化疗是靶向治疗出现前的主要方案，然而Her2阳性乳腺癌患者癌细胞表面蛋白的过度表达，容易对化疗药物产生耐药性；而曲妥珠单抗的出现，可以通过阻断癌细胞接受细胞生长的化学信号，从而有效抑制HER2阳性乳腺癌的发展。
毕大鹏[5]在研究中对乳腺癌患者分别给予常规化疗和联合曲妥珠单抗进行靶向治疗后发现，后者不仅治疗总有效率显著升高，而且用药不良反应发生率并无显著差异，同时还显著降低了患者治疗期间并发症的总发生率，肯定了曲妥珠单抗靶向治疗在乳腺癌患者治疗中的临床疗效和安全性。
王文玉等[6]在研究中同样对晚期乳腺癌患者应用了曲妥珠单抗治疗，结果与仅接受常规化疗的患者相比，不仅客观缓解率由18.46%显著提高到70.76%，而且还能够显著降低患者化疗后的血清学指标，说明曲妥珠单抗的应用不仅提高了治疗效果，而且还能够降低癌细胞的转移和扩散。
郑伊妮[7]在研究中也比较了曲妥珠单抗联合吉西他滨顺铂化疗方案对HER-2阳性晚期乳腺癌的疗效及生存率的影响，结果发现与单纯吉西他滨顺铂化疗方案相比，不仅治疗总有效率由22.86%提高到51.43%，而且病情控制率由60.00%提高到91.43%，同时患者1年生存率和2年生存率也由40.00%、17.14%增加到60.00%、34.29%，说明曲妥珠单抗联合吉西他滨顺铂化疗在HER-2阳性晚期乳腺癌中疗效显著。
在HER2过表达乳腺癌细胞中曲妥珠单抗抵抗的分子机制
在HER2过表达乳腺癌细胞中曲妥珠单抗抵抗的分子机制万广稳;张研;刘斌;刘晶晶;徐广甍;乔士兴【摘要】目的已有研究显示HER2基因过表达乳腺癌细胞对曲妥珠单抗(TZB)产生抵抗性与LC3的过表达相关,本研究通过RNAi沉默耐TZB的SKBR3(SKBR3-TR)细胞LC3的表达,探讨HER2阳性乳腺癌对TZB抵抗的机制。
方法以SKBR3乳腺癌细胞及SKBR3-TR细胞为研究对象,检测两组细胞中LC3表达情况。
以SKBR3-TR细胞为研究对象,通过慢病毒载体沉默SKBR3-TR细胞LC3的表达,实时定量PCR(RealtimePCR)、蛋白免疫印迹检测LC3mRNA、蛋白的表达及水平,通过CCK-8法检测基因沉默前后细胞存活率。
结果 SKBR3-TR细胞导入RNAi LC3载体后,LC3mRNA及蛋白表达水平呈现明显降低,CCK8法检测显示沉默组细胞存活率明显降低。
结论 LC3在HER2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗抵抗过程中发挥重要作用,而LC3是自噬的重要标志,说明自噬在引起曲妥珠单抗抵抗HER2阳性乳腺癌中可能发挥某种重要的调控机制。
【期刊名称】《中国实验诊断学》【年(卷),期】2012(000)011【总页数】4页(P1990-1993)【关键词】HER2;Trastuzumab;RNAiLC3;自噬【作者】万广稳;张研;刘斌;刘晶晶;徐广甍;乔士兴【作者单位】吉林大学第二医院,吉林长春130041;吉林大学第二医院,吉林长春130041;吉林大学第二医院,吉林长春130041;吉林大学第二医院,吉林长春130041;吉林大学第二医院,吉林长春130041;吉林大学第二医院,吉林长春130041【正文语种】中文【中图分类】R737.9乳腺癌是严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一，随着环境、饮食及生活习惯等的改变，我国乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势。
研究结果显示在25%－30%的乳腺癌中存在HER－2基因异常扩增及其蛋白的过度表达［1，2］。
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HER2阳性乳腺癌术后辅助曲妥珠单抗治疗
临床研究结果表明，曲妥珠单抗用于Her-2阳性 早期乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死 亡。美国综合癌症网(NCCN)和中国cNCCN乳腺癌 临床实践指南都将曲妥珠单抗辅助治疗写入其中。
适应证： 原发肿瘤>1.0 cm时，推荐使用曲妥珠单抗 原发肿瘤在>0.5 cm但<1.0 cm时，可考虑使用 Her-2/neu基因过表达
主要内容
1 乳腺癌流行病学
2
HER2
3 曲妥珠单抗治疗原理
4 曲妥珠单抗耐药机制 5 耐药解决方法
24
耐药
曲妥珠单抗单药的有效率也为12%～34%，
中位缓解期约9个月，许多患者在接受治疗
的12个月内出现疾病进展。
曲妥珠单抗与HER2结合异常
曲妥珠单抗结合至HER2的位点位于HER2胞 外段的近端。MUC4是细胞表面粘蛋白，一 些研究证实鼠MUC4能够遮盖曲妥珠单抗与 HER2的结合位点，降低曲妥珠单抗的作用。
鼠MUC4存在表皮生长因子（EGF）样结构域，
因此也能够诱导HER2的酪氨酸磷酸化。
EGRF家族其他受体或配体水平的改变
EGRF家族
EGRF
HER1
HER2
HER3
EGRF家族其他受体或配体水平的改变
EGRF HER1 HER3 HER4
可以通过与自身或是其他受体形成同二聚
体或是异二聚体而激活PI3K和MAPK信号通 路。
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗
在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过 度表达的肿瘤细胞的增殖。 曲妥珠单克隆抗体是抗体依赖的细胞介导 的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。其介 导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞 中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产 生。
作用
影响PI3K和MAPK信号通路 使细胞停滞于G1期 诱导凋亡、抑制血管生成、免疫介导的机制(抗 体依赖的细胞毒作用) 抑制HER2胞外断的脱落
IHC
0/1+ 2+ 3+
24％
20％
CISH 重新检测 CISH 重新检测
38％
+
19.5％
+
-
主要内容
1 乳腺癌流行病学
2
HER2
3 曲妥珠单抗治疗原理
4 曲妥珠单抗耐药机制 5 耐药解决方法
16
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗，是抗Her2的单克隆抗体，它 通过将自己附着在Her2上来阻止人体表皮 生长因子在Her2上的附着，从而阻断癌细 胞的生长，其还可以刺激身体自身的免疫 细胞去摧毁癌细胞。
1 = 基因拷贝数 2 = mRNA 转录 3 = 细胞表面受体蛋白表达 4 = 细胞外受体功能域释放
HER2
检测方法
检测HER2受体蛋白过度表达
免疫组织化学（IHC） 荧光原位杂交(CISH） 显色原位杂交(FISH）
检测HER2基因扩增的水平
• 成熟的技术 • 快速同时得到许多病例结果 • 读片较为简单 • 成本80~120RMB/例
HER2
细胞外配体结合区 (632 氨基酸)
跨膜区(22氨基酸)
细胞内区 (580氨基酸) 具有酪氨酸激酶活性
HER2
生长因子 接合部 细胞膜 信号传导 至细胞核 酪氨酸激酶 活性部分
细胞浆
细胞核
癌基因活化
细胞分裂
HER2
正常 过度表达/扩增
A = HER2 DNA B = HER2 信使RNA C = HER2 受体蛋白
阻止泛素依赖的降解作用，故延长P27kip1 的半衰期。
Kute 等的研究发现，曲妥珠单抗治疗后， 野生型和耐药细胞株的AKT活性均降低，但 耐药细胞株中，P27结合至细胞核的能力下 降，提示P27kip1结合至细胞核的能力也与 曲妥珠单抗的耐药有关。
主要内容
1 乳腺癌流行病学
2
HER2
3 曲妥珠单抗治疗原理
HER2
1987著名杂志《科学》发表HER2对乳腺癌的意义
提示：HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要预后因子 HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子
HER2
HER2位于17号染色体q2l。
HER家族的4个成员均为跨 膜酪氨酸激酶受体，具有 刺激生长的活性。
SLAMON
2007年ASCO年会报告了曲妥珠单抗联合帕 妥珠单抗治疗HER2阳性、曾经用过三线以 上化疗和曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌的 Ⅱ期临床试验，5例获得部分缓解21%，12 例稳定50%。
不良反应是腹泻和皮疹
EGFR酪氨酸激酶抑制剂 吉非替尼 厄洛替尼
Arteaga等进行了吉非替尼联合曲妥珠单抗的 Ⅰ/Ⅱ期临床试验。 3例接受吉非替尼500 mg/d（最大耐受剂量） 联合治疗患者中，2例出现Ⅲ度腹泻。 Ⅱ期试验中吉非替尼的推荐剂量为250 mg/d。 但是Ⅱ期试验由于疗效较低而提前终止。
4 曲妥珠单抗耐药机制 5 耐药解决方法
38
曲妥珠单抗耐药的对策
1、拉帕替尼（lapatinib） 2、EGFR酪氨酸激酶抑制剂 3、帕妥珠单抗（pertuzumab）
拉帕替尼
拉帕替尼是 一个小分子 双重酪氨酸 激酶抑制剂， 能够可逆性 的同时抑制 EGFR和HER2 酪氨酸激酶。
一项拉帕替尼治疗曲妥珠单抗复发乳腺癌 患者的Ⅱ期临床试验，入组44例患者，在 可评价疗效的36例患者中，3例部分缓解， 12例稳定，临床获益率为22%。
以及抑制DNA修复
曲妥珠单抗新辅助治疗的临床研究
Buzdar新辅助治疗试验：曲妥珠单抗联 合紫杉醇序贯CEF化疗的pCR率高达 65.2%，显著高于单纯化疗组的 26.3%(P=0.016)
NOAH研究结果：Her-2阳性局部晚期乳 腺癌，曲妥珠单抗联合AT/T/CMF方案能 显著提高pCR率(43% vs 23%，P=0.002)
在最大耐受剂量厄洛替尼（150 mg/d）联 合曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者中，以及 拉帕替尼治疗的乳腺癌患者中并未出现腹 泻等不良反应的显著增加。
帕妥珠单抗
第一个被称作“HER二聚化抑制剂”的单克 隆抗体。通过结合HER2，阻滞了HER2与其 它HER受体的杂二聚，从而减缓了肿瘤的生 长。
帕妥珠单抗
PI3K——磷脂酰肌醇3-激酶
MAPK——促分裂素原活化蛋白激酶
EGRF家族其他受体或配体水平的改变
同时存在其他受体或配体过度表达时，单
独使用曲妥珠单抗无法抑制HER2高表达细 胞的生长及促进它们凋亡
IGF-IR通路的改变
Lu等建立过度表达IGF-IR的人乳腺癌细胞 株SKBR3/IGF-IR。他们发现，在IGF-I存在 的情况下，SKBR3/IGF-IR细胞株对曲妥珠 单抗不敏感。
• 操作和判读方法与IHC相似 • 同时可以进行组织学评估 • 与FISH检测结果相关性高 • 国内有多家中心可以进行 • 检测成本约1500 RMB/例
• 准确、重复性好与疗效相关性好 • 需置备荧光显微镜等设备 • 操作者需非常有经验 • 检测费用较高 3000 RMB/例 • 国内可此项检测单位少
P27kip1下调或结合至细胞核能力下降
曲妥珠单抗对细胞的生长抑制作用部分依 赖于细胞周期依赖激酶（cdk）抑制蛋白 P27kip1
曲妥珠单抗可下调AKT活性，阻止苏氨酸 157磷酸化，从而使P27结合至细胞核。P27 到达细胞核后，增加P27kip1-cdk2复合物的 形成，抑制cdk2活性使细胞停滞于G1/G0期。
曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌 耐药及对策ຫໍສະໝຸດ 2012级研究生章村田
主要内容
1 乳腺癌流行病学
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HER2
3 曲妥珠单抗治疗原理
4 曲妥珠单抗耐药机制 5 耐药解决方法
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乳腺癌流行病学
主要内容
1 乳腺癌流行病学
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HER2
3 曲妥珠单抗治疗原理
4 曲妥珠单抗耐药机制 5 耐药解决方法
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HER2