肿瘤CIT的治疗现状与进展
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TPO用药时机的探讨
CIT治疗总结
血小板下降及rhTPO升血小板时间示意图
PLT 下 降及恢 复过程
血小板值
TPO 升 血 小 板 效应
化疗日
国外rhTPO预防用药研究进展
提前应用重组人血小板生成素以减轻化疗引起的早期血小板 减少的重要性
J Clin Oncol 21:3158-3167. 2003
副作用较大：50%，水肿，呼吸困难，晕厥，以及心血管副反应 肾功能受损患者须减量使用 老年患者，尤其有心脏病史者慎用：房扑房颤的发生率较高。 既往有液体储留，心力衰竭，心律不齐，冠脉病变者慎用
TPO是血小板生成的特异性调控因子
血小板生成素（TPO）又称c-mpl配体，在体内外 均可刺激巨核细胞的增殖和分化
总结：TPOvsIL-11:更好的疗效和安全性 更好的疗效
血小板升高比例 血小板减少症平均持续时间 血小板输注次数
更好的安全性
更少比例的发热、头痛 更少比例的肌肉关节痛 更少比例的水肿 更少比例的心率失常 更少比例的结膜充血
来源：戴晓芳等。中华肿瘤杂志，2008
目录
CIT对化疗的影响
CIT常用治疗方法
6%化疗周期 15％化疗周期
9%化疗周期
延期（≥7天）（P=0.003） 降低化疗剂量（降低≥ 20%）
在血小板计数低于50000/ul的病人中发生 出血
J Clin Oncol. 2001;19:1137-46.
血小板降低导致出血风险增加
对1262个化疗周期分析显示，随着血小板降低，出血风 险显著增加
观察指标：
疗效评估指标：血小板的变化情况及外源性血小板输 注情况 安全性指标：不良反应分级
Ⅲ/Ⅳ度血小板减少的发生率更低
血小板恢复更快
特比澳组PLT恢复至 ≧75*10E9/L的时间 缩短2.36 天
血小板输注率更低
Ⅲ/Ⅳ度血小板减少持续时间更短
不良反应发生率更低
特比澳组（5例）： 发热2例（5.0%） 水钠蓄溜1例（2.5%） 肌肉关节痛2例（5.0%） 头痛1例（2.5%） 对照组（33例）： 发热7例（13.7%） 水钠蓄溜 12例（23.5%） 心律失常10例（19.6%） 结膜充血14例（27.5%） 肌肉关节痛5例（9.8%） 头痛3例（5.9%）
华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心 喻杰，戴晓芳，刘莉，伍钢 中华肿瘤杂志，2008，30（8）：623-625
试验基本资料
目的：目的评价rhTPO治疗实体瘤化疗后血小板 减少的临床疗效和安全性。 方法：前瞻、随机、平行对照。
纳入标准：化疗后PLT<75×109／L。 治疗组35例，rhTPO，15000U/d，IH； 对照组37例，rhIL-11,3mg/d,IH；
Elting,et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137
CIT的危害
直接
出血 输血
增加治疗费用 降低化疗效果
CIT 危害 间接 延期 减量
降低生活质量 缩短生存周期
目录
CIT对化疗的影响
CIT常用治疗方法
TPO用药时机的探讨
CIT常用治疗方法 血小板输注 血小板生长因子（ IL-11、TPO）
IL-1 IL-3 IL-6 （因副作用大，没有上市） （因副作用大，没有上市） （因副作用大，没有上市） （1997年上市） （2005年上市） （ITP） （ITP） （未上市）
白细胞介素-11（rhIL-11） 血小板生成素（特比澳）
罗米司亭（Romiplostim，Nplate ） 艾曲波帕（Eltrombopag，Promacta） 巨核细胞生长因子（PEG-MGDF）
Vadhan-Raj S, et al. J Clin Oncol.2003;21:3158-67.
国内：特比澳预防肺癌CIT研究
预试验阶段的最优组
试验阶段的最优 组
组2: d -5,-3,-1,4
组6: d -5 ,4（1.2ug）
提前应用rhTPO用于肉瘤患者的研究
该研究最具吸引力的发现是以低单位剂量（1.2ug/Kg）的rhTPO，在 化疗前5天和化疗后第4天各一个单位剂量就能产生足够的血小板保护 效应。这表明为获得最佳效应而在化疗时合理安排rhTPO应用时间的 极度重要性。
白细胞介素（IL-11）
白介素-11(interleukin11，IL-11)是 由造血微环境基质细胞和部分间叶 细胞产生的多效性细胞因子：
成熟的IL-11编码178个氨基酸，分子 量为19.2kDa 为4-螺旋束型结构，每个功能域由7个 反平行的β折叠片层组成
位点III
IL-11通过与受体(IL-11R)结合促进 信号传导，从而促进造血干细胞和 巨核祖细胞的增殖，
提前应用rhTPO用于肉瘤患者的研究
目的：确定一个能最大程度减轻早期血小板减少的rhTPO应用方案。 AI方案（阿霉素/异环磷酰胺）
预试验阶段
试验阶段
1.2ug/Kg×4dose
治疗日期
治疗日期 Saroj Vadhan-Raj J Clin Oncol 21:3158-3167. 2003
预试验阶段结果
组2: d -5,-3,-1,4
组3: d -1,4,6,8,
预试验阶段的最优组
组 2： d-5,-3,-1,4
试验阶段：剂量优化
a）提前应用rhTPO的剂量优化; b）化疗后应用rhTPO的剂量最优化。
治疗日期
试验阶段的最优组
组6:
d-5,4(1.2ug)
提前应用rhTPO用于肉瘤患者的研究
位点II
位点I
N C
Dimitri HARMEGNIES, el. Characterization of a potent human interleukin-11 agonist. Biochem. J. (2003) 375, 23–32
白细胞介素11（ IL-11）
FDA于1997年底批准Genetics Institute公司的IL-11用于发生 3\4度CIT的恶性肿瘤病人 研究显示使用IL-11能使血小板恢复更快并减少血小板输注的 次数 起效慢 rhIL-11用药注意事项
Elting,et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137
哪些病人更容易出血？
对1262个化疗周期分析，在其中114个（9%）化 疗周期内发生出血，出血危险因素包括：
① 既往有出血史（P<0.0001） ② 化疗前血小板计数<75000/ul（P<0.0001） ③ 顺铂、卡铂、卡氮芥、洛莫司汀化疗（P=0.0002） ④ 骨髓转移（P=0.001） ⑤ 体能评分差（P=0.03） ⑥ 既往接受过放疗（P=0.03）
血小板生成减少： ① 遗传性
② 获得性：骨髓浸润（肿瘤、白血病、骨髓纤维化及结核等）、骨髓抑制药物、 辐射、巨核细胞再生障碍、病毒感染等。
血小板破坏增加： ① 非免疫性血小板破坏增强：血栓性血小板减少性紫癜、感染、药物引起、急 性呼吸窘迫综合征、严重烧伤等。 ② 免疫性血小板破坏增强：特发性血小板减少性紫癜、药物引起、肝素引起、 输血后紫癜等。 血小板分布异常： 脾肿大等。
STEPHEN, et al. 2001 Oncology Special Edition. Vo 4 .
血小板多次输注易导致输注无效
>10次
75%
输注无效
输 注 次 数
7-10次
60% 37% 11%
0% 20% 40% 60% 80% 100% 线性 (输注无 效)
4-6次
1-3次
输注无效发生率%
选择性低，对红系和粒系具有刺 激作用
易含内毒素，容易出现发热等不 良反应 冻干粉针剂，活性低，有效期24 个月 一般3周起效，起效慢，患者出 血风险更高 6-7小时，常规给药不易达到稳 态浓度，影响疗效
表达系统
剂型及效期
起效时间 半衰期
TPO 与IL-11的对比临床研究（一）
重组人血小板生成素治疗化疗相关 血小板减少的临床价值
CIT的治疗现状及进展
南昌大学第二附属医院
目 录
CIT对化疗的影响
CIT常用治疗方法
TPO用药时机的探讨
目录
CIT对化疗的影响
CIT常用治疗方法
TPO用药时机的探讨
CIT----化疗所致血小板减少 （Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia）
血小板减少的原因
结 论：把握用药时机至关重要
提前使用rhTPO的保护作用表现在以下方面：
增加储备：提前应用rhTPO（d-5）使得化疗前骨髓巨核细胞的数 量明显增加。因此增加了血小板前体细胞的储备，使得在化疗诱 导的血小板数量下降之前就增加了其数量。 巨核细胞保护作用：尽管化疗后总的细胞数有明显下降，但巨核 细胞数仍然显著高于基线值，表明rhTPO保护了巨核细胞不受化 疗的细胞凋亡的影响。 促进化疗后PLT恢复：化疗后成熟巨核细胞数的增加可以进一步 增加血小板产量，从而提高血小板的谷值，促进恢复。
多种化疗方案均可导致CIT
在接受化疗的患者中, 约20%的患者血小板减少程度达到III/ IV度， 严重影响化疗足量足程的进行。
Shipp MA et al. J Clin Oncol. 1995;13:2916-2923. Kabger Cj et al. Semin Oncol. 1999;26:12-18
对照组
组1: -3,-1,4,6
早期血小板增多Fra Baidu bibliotek
注：AI方案的化疗导致累积性血小板减少。（历史性对照） 相同剂量的AI 方案在Cycle2中导致的血小板最低值比Cycle1低 :51±10×103/μL 和80±14×103/μL；（P=0.001）
早期血小板增多 血小板最低值增高
早期血小板恢复
但血小板恢 复较慢，说 明化疗后用 药同样重要 组4: d 4,6,8,10 组5: d -7, -5,-3,-1
Qingdao Med J ,2007 ,Vol 39 No. 5
血小板生长因子的利弊
临床利益：
预防出血 减少血小板输注 维持化疗剂量强度，确保化疗效果 疗效持久，有利于度过出血危险期
临床不足：
1.挽救性用药不如输注血小板快速 2.某些血小板生长因子副作用较大
常见血小板生长因子
TPO与IL-11对比
项目 独创性 上市时间 作用部位 特比澳 一类新药，全球首家上市 2005年 调控巨核细胞分化、成熟及血小 板释放全过程 IL-11 国内仿制品 1997年 仅作用于巨核细胞分化的早期阶 段
选择性
选择性高，对红系和粒系几乎没 有影响
不含内毒素，不良反应少而轻 高稳定水剂，活性高，有效期36 个月 1周起效，2周到达高峰，快速升 高血小板，减少出血风险 40小时，药效持久，给药次数少， 省心
血小板生成素（TPO）与TPO-R（c-mpl）特异性结合 c-mpl表达于巨核细胞、血小板和原始干细胞表面 TPO刺激c-mpl后5-14天，骨髓中血小板数量增加
TPO调控血小板生成的各个阶段
诱导干细胞向巨核细胞分化 刺激巨核细胞增殖和核内复制 增加巨核胞浆物，形成碎片 促进血小板的生成 促进血小板释放
血小板输注的利弊
临床利益： 1.减少微小出血的发病率 2.降低大量出血的发病率/死亡率 3.起效快，迅速提高血小板 临床弊端： 1.来源困难，价格昂贵 2.产生抗体，输注无效 3.可能感染血源性疾病 4.迅速消耗，维持期短
血小板输注无效
血小板输注无效（refractoriness to platelet transfusion，RPT） 定义：把监控血小板输注校正计数增值（CCI） 和血小板回收率作为判别依据，当输注后1h CCI<7.5和20h CCI<4.5或1h回收率<20%，则认 为血小板输注无效。连续两次以上输PLT后未能 使PLT计数升高至预期值
反复化疗更容易导致血小板减少
随着化疗进程，血小板 呈下降趋势
CIT带来诸多临床问题
J Oncol Pharm Pract September 7, 2010
CIT对化疗的影响
609名实体瘤和淋巴瘤患者，1,262 个化疗周期
生存期缩短 III、IV度血小板减少病人增加输血， （P<0.0001）
CIT治疗总结
血小板下降及rhTPO升血小板时间示意图
PLT 下 降及恢 复过程
血小板值
TPO 升 血 小 板 效应
化疗日
国外rhTPO预防用药研究进展
提前应用重组人血小板生成素以减轻化疗引起的早期血小板 减少的重要性
J Clin Oncol 21:3158-3167. 2003
副作用较大：50%，水肿，呼吸困难，晕厥，以及心血管副反应 肾功能受损患者须减量使用 老年患者，尤其有心脏病史者慎用：房扑房颤的发生率较高。 既往有液体储留，心力衰竭，心律不齐，冠脉病变者慎用
TPO是血小板生成的特异性调控因子
血小板生成素（TPO）又称c-mpl配体，在体内外 均可刺激巨核细胞的增殖和分化
总结：TPOvsIL-11:更好的疗效和安全性 更好的疗效
血小板升高比例 血小板减少症平均持续时间 血小板输注次数
更好的安全性
更少比例的发热、头痛 更少比例的肌肉关节痛 更少比例的水肿 更少比例的心率失常 更少比例的结膜充血
来源：戴晓芳等。中华肿瘤杂志，2008
目录
CIT对化疗的影响
CIT常用治疗方法
6%化疗周期 15％化疗周期
9%化疗周期
延期（≥7天）（P=0.003） 降低化疗剂量（降低≥ 20%）
在血小板计数低于50000/ul的病人中发生 出血
J Clin Oncol. 2001;19:1137-46.
血小板降低导致出血风险增加
对1262个化疗周期分析显示，随着血小板降低，出血风 险显著增加
观察指标：
疗效评估指标：血小板的变化情况及外源性血小板输 注情况 安全性指标：不良反应分级
Ⅲ/Ⅳ度血小板减少的发生率更低
血小板恢复更快
特比澳组PLT恢复至 ≧75*10E9/L的时间 缩短2.36 天
血小板输注率更低
Ⅲ/Ⅳ度血小板减少持续时间更短
不良反应发生率更低
特比澳组（5例）： 发热2例（5.0%） 水钠蓄溜1例（2.5%） 肌肉关节痛2例（5.0%） 头痛1例（2.5%） 对照组（33例）： 发热7例（13.7%） 水钠蓄溜 12例（23.5%） 心律失常10例（19.6%） 结膜充血14例（27.5%） 肌肉关节痛5例（9.8%） 头痛3例（5.9%）
华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心 喻杰，戴晓芳，刘莉，伍钢 中华肿瘤杂志，2008，30（8）：623-625
试验基本资料
目的：目的评价rhTPO治疗实体瘤化疗后血小板 减少的临床疗效和安全性。 方法：前瞻、随机、平行对照。
纳入标准：化疗后PLT<75×109／L。 治疗组35例，rhTPO，15000U/d，IH； 对照组37例，rhIL-11,3mg/d,IH；
Elting,et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137
CIT的危害
直接
出血 输血
增加治疗费用 降低化疗效果
CIT 危害 间接 延期 减量
降低生活质量 缩短生存周期
目录
CIT对化疗的影响
CIT常用治疗方法
TPO用药时机的探讨
CIT常用治疗方法 血小板输注 血小板生长因子（ IL-11、TPO）
IL-1 IL-3 IL-6 （因副作用大，没有上市） （因副作用大，没有上市） （因副作用大，没有上市） （1997年上市） （2005年上市） （ITP） （ITP） （未上市）
白细胞介素-11（rhIL-11） 血小板生成素（特比澳）
罗米司亭（Romiplostim，Nplate ） 艾曲波帕（Eltrombopag，Promacta） 巨核细胞生长因子（PEG-MGDF）
Vadhan-Raj S, et al. J Clin Oncol.2003;21:3158-67.
国内：特比澳预防肺癌CIT研究
预试验阶段的最优组
试验阶段的最优 组
组2: d -5,-3,-1,4
组6: d -5 ,4（1.2ug）
提前应用rhTPO用于肉瘤患者的研究
该研究最具吸引力的发现是以低单位剂量（1.2ug/Kg）的rhTPO，在 化疗前5天和化疗后第4天各一个单位剂量就能产生足够的血小板保护 效应。这表明为获得最佳效应而在化疗时合理安排rhTPO应用时间的 极度重要性。
白细胞介素（IL-11）
白介素-11(interleukin11，IL-11)是 由造血微环境基质细胞和部分间叶 细胞产生的多效性细胞因子：
成熟的IL-11编码178个氨基酸，分子 量为19.2kDa 为4-螺旋束型结构，每个功能域由7个 反平行的β折叠片层组成
位点III
IL-11通过与受体(IL-11R)结合促进 信号传导，从而促进造血干细胞和 巨核祖细胞的增殖，
提前应用rhTPO用于肉瘤患者的研究
目的：确定一个能最大程度减轻早期血小板减少的rhTPO应用方案。 AI方案（阿霉素/异环磷酰胺）
预试验阶段
试验阶段
1.2ug/Kg×4dose
治疗日期
治疗日期 Saroj Vadhan-Raj J Clin Oncol 21:3158-3167. 2003
预试验阶段结果
组2: d -5,-3,-1,4
组3: d -1,4,6,8,
预试验阶段的最优组
组 2： d-5,-3,-1,4
试验阶段：剂量优化
a）提前应用rhTPO的剂量优化; b）化疗后应用rhTPO的剂量最优化。
治疗日期
试验阶段的最优组
组6:
d-5,4(1.2ug)
提前应用rhTPO用于肉瘤患者的研究
位点II
位点I
N C
Dimitri HARMEGNIES, el. Characterization of a potent human interleukin-11 agonist. Biochem. J. (2003) 375, 23–32
白细胞介素11（ IL-11）
FDA于1997年底批准Genetics Institute公司的IL-11用于发生 3\4度CIT的恶性肿瘤病人 研究显示使用IL-11能使血小板恢复更快并减少血小板输注的 次数 起效慢 rhIL-11用药注意事项
Elting,et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137
哪些病人更容易出血？
对1262个化疗周期分析，在其中114个（9%）化 疗周期内发生出血，出血危险因素包括：
① 既往有出血史（P<0.0001） ② 化疗前血小板计数<75000/ul（P<0.0001） ③ 顺铂、卡铂、卡氮芥、洛莫司汀化疗（P=0.0002） ④ 骨髓转移（P=0.001） ⑤ 体能评分差（P=0.03） ⑥ 既往接受过放疗（P=0.03）
血小板生成减少： ① 遗传性
② 获得性：骨髓浸润（肿瘤、白血病、骨髓纤维化及结核等）、骨髓抑制药物、 辐射、巨核细胞再生障碍、病毒感染等。
血小板破坏增加： ① 非免疫性血小板破坏增强：血栓性血小板减少性紫癜、感染、药物引起、急 性呼吸窘迫综合征、严重烧伤等。 ② 免疫性血小板破坏增强：特发性血小板减少性紫癜、药物引起、肝素引起、 输血后紫癜等。 血小板分布异常： 脾肿大等。
STEPHEN, et al. 2001 Oncology Special Edition. Vo 4 .
血小板多次输注易导致输注无效
>10次
75%
输注无效
输 注 次 数
7-10次
60% 37% 11%
0% 20% 40% 60% 80% 100% 线性 (输注无 效)
4-6次
1-3次
输注无效发生率%
选择性低，对红系和粒系具有刺 激作用
易含内毒素，容易出现发热等不 良反应 冻干粉针剂，活性低，有效期24 个月 一般3周起效，起效慢，患者出 血风险更高 6-7小时，常规给药不易达到稳 态浓度，影响疗效
表达系统
剂型及效期
起效时间 半衰期
TPO 与IL-11的对比临床研究（一）
重组人血小板生成素治疗化疗相关 血小板减少的临床价值
CIT的治疗现状及进展
南昌大学第二附属医院
目 录
CIT对化疗的影响
CIT常用治疗方法
TPO用药时机的探讨
目录
CIT对化疗的影响
CIT常用治疗方法
TPO用药时机的探讨
CIT----化疗所致血小板减少 （Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia）
血小板减少的原因
结 论：把握用药时机至关重要
提前使用rhTPO的保护作用表现在以下方面：
增加储备：提前应用rhTPO（d-5）使得化疗前骨髓巨核细胞的数 量明显增加。因此增加了血小板前体细胞的储备，使得在化疗诱 导的血小板数量下降之前就增加了其数量。 巨核细胞保护作用：尽管化疗后总的细胞数有明显下降，但巨核 细胞数仍然显著高于基线值，表明rhTPO保护了巨核细胞不受化 疗的细胞凋亡的影响。 促进化疗后PLT恢复：化疗后成熟巨核细胞数的增加可以进一步 增加血小板产量，从而提高血小板的谷值，促进恢复。
多种化疗方案均可导致CIT
在接受化疗的患者中, 约20%的患者血小板减少程度达到III/ IV度， 严重影响化疗足量足程的进行。
Shipp MA et al. J Clin Oncol. 1995;13:2916-2923. Kabger Cj et al. Semin Oncol. 1999;26:12-18
对照组
组1: -3,-1,4,6
早期血小板增多Fra Baidu bibliotek
注：AI方案的化疗导致累积性血小板减少。（历史性对照） 相同剂量的AI 方案在Cycle2中导致的血小板最低值比Cycle1低 :51±10×103/μL 和80±14×103/μL；（P=0.001）
早期血小板增多 血小板最低值增高
早期血小板恢复
但血小板恢 复较慢，说 明化疗后用 药同样重要 组4: d 4,6,8,10 组5: d -7, -5,-3,-1
Qingdao Med J ,2007 ,Vol 39 No. 5
血小板生长因子的利弊
临床利益：
预防出血 减少血小板输注 维持化疗剂量强度，确保化疗效果 疗效持久，有利于度过出血危险期
临床不足：
1.挽救性用药不如输注血小板快速 2.某些血小板生长因子副作用较大
常见血小板生长因子
TPO与IL-11对比
项目 独创性 上市时间 作用部位 特比澳 一类新药，全球首家上市 2005年 调控巨核细胞分化、成熟及血小 板释放全过程 IL-11 国内仿制品 1997年 仅作用于巨核细胞分化的早期阶 段
选择性
选择性高，对红系和粒系几乎没 有影响
不含内毒素，不良反应少而轻 高稳定水剂，活性高，有效期36 个月 1周起效，2周到达高峰，快速升 高血小板，减少出血风险 40小时，药效持久，给药次数少， 省心
血小板生成素（TPO）与TPO-R（c-mpl）特异性结合 c-mpl表达于巨核细胞、血小板和原始干细胞表面 TPO刺激c-mpl后5-14天，骨髓中血小板数量增加
TPO调控血小板生成的各个阶段
诱导干细胞向巨核细胞分化 刺激巨核细胞增殖和核内复制 增加巨核胞浆物，形成碎片 促进血小板的生成 促进血小板释放
血小板输注的利弊
临床利益： 1.减少微小出血的发病率 2.降低大量出血的发病率/死亡率 3.起效快，迅速提高血小板 临床弊端： 1.来源困难，价格昂贵 2.产生抗体，输注无效 3.可能感染血源性疾病 4.迅速消耗，维持期短
血小板输注无效
血小板输注无效（refractoriness to platelet transfusion，RPT） 定义：把监控血小板输注校正计数增值（CCI） 和血小板回收率作为判别依据，当输注后1h CCI<7.5和20h CCI<4.5或1h回收率<20%，则认 为血小板输注无效。连续两次以上输PLT后未能 使PLT计数升高至预期值
反复化疗更容易导致血小板减少
随着化疗进程，血小板 呈下降趋势
CIT带来诸多临床问题
J Oncol Pharm Pract September 7, 2010
CIT对化疗的影响
609名实体瘤和淋巴瘤患者，1,262 个化疗周期
生存期缩短 III、IV度血小板减少病人增加输血， （P<0.0001）