慢性乙型肝炎的治疗目标、终点和策略
慢性乙型肝炎的治疗目标、终点和策略
慢性乙型肝炎的治疗目标、终点和策略依据2002年全国HBV感染者血清流行病学调查[1]，乙型肝炎外表抗原(HBsAg)流行率为9.09%，约1.2亿人，其中慢性乙型肝炎患者约为3000万人，如无正确治疗，慢性乙型肝炎患者5年后约10%～20%可开展为肝硬化，20%～23%可开展为失代偿期肝硬化，6%～15%可开展为肝细胞性肝癌(HCC)。
而5年存活率，代偿期肝硬化为55%，失代偿期肝硬化为14%。
每年死于乙型肝炎相关性肝病者约30万人。
此外，母亲为HBV携带者可通过垂直传播使婴儿受染，婴儿时期感染HBV者90%以上将成为慢性HBV携带者，隨着年龄的增长，可反复发作肝炎，最后演变为慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和HCC，碍事下一代的健康，危害极大，已成为重大的公共卫生咨询题。
一、慢性乙型肝炎的治疗目标由于慢性乙肝的特别性，其治疗往往难以到达理想治疗终点；那么临床常用的治疗终点是如何样的呢？治疗目标应是长期、持续抑制和消除HBV复制，从而减轻和防止肝炎病变加重、复发和肝纤维化；减少和预防进展为肝功能失代偿、肝硬化、肝功能衰竭和HCC；提高患者的生活质量和生存期[2～4]。
二、慢性乙型肝炎的治疗终点治疗终点应符合治疗目标。
最终和理想的治疗终点应是HBsAg转阴或HBsAg血清转换(血清HBsAg阴性，抗HBs阳性)。
但目前抗HBV的药物和方法特很多能到达如此的治疗终点，可能需要特不长时期的有效治疗。
因此，目前抗病毒治疗，尤其是核苷类似物的治疗终点如下。
对乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性的慢性乙型肝炎患者，应是HBeAg血清转换，血清HBVDNA低于检测值下限、丙氨酸氨基转移酶(ALT)恢复正常，到达上述指标后，还应接着治疗至少半年，如仍维持上述指标者，可考虑停药瞧瞧[2～4]。
目前，多数学者认为HBeAg血清转换是HBV复制受抑制和肝组织病变好转的标志，并不等于病毒消除和肝脏病变恢复。
但亦有文献报道，在拉米夫定治疗出现HBeAg血清转换后，持久应答率差异特不大，为38%～77%。
慢性乙型肝炎的治疗目标与策略
高HBeAg血清学转换的药物。
医学PPT
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《2009年EASL乙肝指南》 治疗目标
乙肝治疗目标是阻止疾病向肝硬化、失代 偿性肝硬化、终末期肝病、HCC的进展， 提高患者生活质量，延长生存期。如果 HBV持久被抑制，同时伴慢性肝炎组织学 活动降低，肝硬化和HCC危险降低，该目 的可以达到。但由于ccc DNA即环状DNA （乙肝病毒前基因组RNA复制的原始模板）存在 于受感染的肝细胞核内，HBV感染不能完全被 清除。
六：HBeAg清除
以前HBeAg阳性的个体中HBeAg消失 七： HBeAg血浆置换
在HBeAg阳性而抗HBe阴性的个体中HBeAg消失而出现抗HBe
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3
全世界20多亿人口曾受乙肝病毒 (HBV)感染，大约有3.5亿呈明显慢性 感染者，每年大约有100万慢性乙肝 患者因肝衰竭、肝硬化、肝癌死亡。 我国有1亿多慢性感染者。目前对慢 性乙肝的长期抗病毒治疗已达成共识。 但迄今为止，任何抗病毒药物或治疗 都无法使所有患者达到并保持理想的
必进行肝活检。
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四： HBeAg(-) ，ALT水平持久≦1-2 倍ULN、HBVDNA﹥2000IU/ml,
应做肝活检，有中—重度的坏死Biblioteka 炎症或纤维化应治疗。医学PPT
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五：
非活动性HBV携带者【即HBsAg
阳性（至少6个月），HBeAg阴性，无 显著肝脏炎症（炎症评分小于4分）。
慢性乙型肝炎的治疗目 标与策略
向承忠
医学PPT
1
HBV感染的临床名词的定义和诊断标准
定义
诊断标准
一：慢性乙型肝炎
由HBV持续感染引起 的慢性炎症坏死性肝病。 分HBeAg(+)HBeAg(-)。
慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识
・指南・慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家委员会自2005年12月中国《慢性乙型肝炎防治指南》发布以来［1］，国内外对于乙型肝炎病毒（HBV）及其相关慢性肝病的研究不断深入。
亚太肝脏学会（APASL）、欧洲肝脏学会（EASL）及美国肝脏病学会（AASLD）陆续发布了各自更新的慢性乙型肝炎（CHB）临床指南及共识［2-4］。
因此，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》、《临床肝胆病杂志》与《中国肝脏病杂志（电子版）》编辑部组织国内部分专家，对CHB治疗进展进行总结，形成了《慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识》。
《共识》经专家委员会讨论，可作为当前CHB抗病毒治疗的指导。
然而CHB抗病毒治疗的疗效受多种因素影响，只有在规范化基础上进行个体化治疗才能达到最佳治疗效果。
随着相关临床证据的不断积累，专家委员会将对《共识》内容进行更新。
本《共识》基于目前CHB抗病毒治疗临床实践及研究的最新成果，遵照循证医学的原则编写，共识的循证医学证据等级见表2。
表!"文中出现的缩写对照中文名称缩写英文全称乙型肝炎病毒慢性乙型肝炎HBVCHBhepatitis B viruschronic hepatitis B乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg surface antigen of hepatitis B virus 乙型肝炎病毒e抗原HBeAg e antigen of hepatitis B virus丙氨酸氨基转移酶ALT aianine aminotransferase天门冬氨酸氨基转移酶AST aspartate aminotransferase肝细胞癌核苷（酸）类似物HCCNUCshepatoceiiuiar carcinomanucieos（t）ide anaiogue干扰素IFN interferon聚乙二醇化干扰素Peg-IFN pegyiated interferon表#"数据类型相应的循证医学证据等级注释标记证据分级高质量证据进一步研究，结果评估时不可能改变置信度A 中等质量证据进一步研究在评估结果时可能存在对置信度有影响的，可能改变评估B 低质量证据进一步研究在评估结果时极可能对置信度有影响，很可能改变评估，任何评估均不确定C 建议的分级强烈的建议影响建议力度的因子包括证据质量、推定患者重要的结果及花费1较弱的建议参数选择和值的变异性大或有更不确定性：认定是更弱的建议，确定建议的不可靠、高费用或资源消耗2一、背景HBV感染可引起肝脏炎症和纤维化，严重者可发展为肝硬化甚至肝癌，已经成为严重的社会和公共卫生问题。
乙型肝炎慢性患者的药物治疗策略
乙型肝炎慢性患者的药物治疗策略乙型肝炎是一种由乙型肝炎病毒（HBV）引起的肝脏疾病，全球范围内有数百万人感染。
乙型肝炎可分为急性和慢性两种类型，慢性感染可能导致肝硬化和肝癌等严重后果。
对于乙型肝炎慢性患者，药物治疗是一种重要的策略，能够有效地抑制病毒复制、改善肝功能和预防并发症的发生。
1. 药物治疗的目标乙型肝炎慢性患者的药物治疗目标是通过抑制病毒复制，减少病毒在体内的负荷，从而减缓肝脏损伤的进程。
此外，药物治疗还可以提高肝功能，减少肝炎相关的并发症，如肝硬化和肝癌的风险。
2. 常用的药物治疗方案目前，乙型肝炎慢性患者的药物治疗主要包括抗病毒治疗和免疫调节治疗两种方案。
抗病毒治疗是主要的治疗手段，常用的药物包括核苷酸类似物和干扰素。
核苷酸类似物（如阿德福韦、恩替卡韦）能够直接抑制病毒的复制过程，从而减少病毒在体内的负荷。
干扰素（如干扰素α）则通过增强机体的免疫反应，抑制病毒复制和扩散。
具体的治疗方案应根据患者的病情、病毒基因型和肝功能等因素进行个体化选择。
免疫调节治疗主要用于慢性乙型肝炎患者的免疫系统调节，以减轻肝脏炎症和纤维化。
常用的药物包括干扰素和抗病毒药物的联合应用，以及免疫调节剂，如替雷利珠单抗。
这些药物能够调节免疫系统的功能，减少肝脏炎症反应和纤维化的发生。
3. 药物治疗的注意事项在进行乙型肝炎慢性患者的药物治疗时，需要注意以下几个方面：首先，治疗前应进行全面的评估，包括检测病毒基因型、肝功能和肝纤维化程度等指标。
这些评估结果可以帮助医生选择最适合患者的治疗方案。
其次，患者在接受药物治疗期间需要进行定期的随访和监测。
这包括定期检测病毒载量和肝功能等指标，以评估治疗的效果和调整治疗方案。
另外，药物治疗期间应遵循医生的指导，按时按量服药。
同时，患者需要避免饮酒和使用对肝脏有损害的药物，以减轻肝脏负担。
最后，药物治疗并非一劳永逸，患者需要长期坚持治疗。
即使病毒载量下降或消失，患者仍需继续治疗一段时间，以避免病毒复发和肝炎的恶化。
《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》解读(最全版)
《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》解读（最全版）摘要《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》（《新指南》）赶在"新冠肺炎疫情暴发"之前，于2019年底正式发表了！面对《中华传染病杂志》上总共26页篇幅的《新指南》，如何在"抗疫"的同时快速领会要点、正确指导线上线下的抗乙肝病毒诊治，成为当务之急。
《新指南》的第三至第八部分，虽未产生任何推荐意见，却为临床诊断、治疗部分提供坚实支持，灵活、精准诠释这六部分内容是为患者提供精准诊治的依据。
《新指南》第二部分（流行病学和预防）产生了第1至5条推荐意见，为新生儿、无应答、意外暴露和未完成全程接种者的预防接种提供可靠依据。
《新指南》第十七部分则指明了今后的研究方向。
因篇幅所限，本文对上述部分不做详细讨论。
《新指南》第九部分（第7至9页）介绍"临床诊断"，第十部分明确抗病毒治疗的"治疗目标"，从第十一至第十五部分（第9至13页）则阐释了"临床诊断"各不相同患者的疗法、疗程、监测方法，产生了第6至15条推荐意见，为慢性HBV感染后各阶段患者的抗病毒治疗提供指导性建议；第十六部分（特殊人群抗病毒治疗的推荐意见，第13至17页）则关注于10类特殊患者群的抗乙肝病毒治疗药物选择、疗程、监测等，产生了第15至26条推荐意见，可谓"多学科会诊"时的必备"宝典"。
《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》（《新指南》）赶在"新冠肺炎疫情暴发"之前，于2019年底正式发表了！面对《中华传染病杂志》上总共26页篇幅的《新指南》，如何在"抗疫"的同时快速领会要点、正确指导线上线下的抗乙肝病毒诊治，成为当务之急。
《新指南》的第三至第八部分，虽未产生任何推荐意见，却为临床诊断、治疗部分提供坚实支持，灵活、精准诠释这六部分内容是为患者提供精准诊治的依据。
欧洲慢性乙型肝炎治疗指南解读
欧洲慢性乙型肝炎治疗指南解读慢性乙型肝炎是一种由乙型肝炎病毒引起的慢性疾病，该病毒可以通过血液传播和性传播。
在欧洲，慢性乙型肝炎的发病率较高，并且可能引起严重的肝脏疾病，如肝硬化和肝癌等。
因此，欧洲肝病学会（EASL）发布了一份慢性乙型肝炎治疗指南，以指导医生更好地治疗慢性乙型肝炎患者。
本文将介绍该指南的主要内容及其意义，并结合实际案例进行解读。
欧洲慢性乙型肝炎治疗指南主要包括以下内容：抗病毒治疗：抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的关键，其主要目标是抑制病毒的复制，减轻肝脏炎症，延缓疾病进展。
该指南推荐使用核苷类似物（如拉米夫定、恩曲他滨等）或干扰素类（如普通干扰素、聚乙二醇干扰素等）药物进行治疗。
免疫调节治疗：免疫调节治疗可以增强患者的免疫力，帮助患者更好地抵抗病毒的侵袭。
该指南推荐使用胸腺肽、免疫球蛋白等免疫调节药物进行治疗。
对症治疗：慢性乙型肝炎患者常常伴随着一些症状，如乏力、食欲不振、黄疸等。
该指南推荐针对患者的不同症状进行对症治疗。
让我们通过一个实际案例来解读欧洲慢性乙型肝炎治疗指南。
患者张先生是一位35岁的慢性乙型肝炎患者，他因为感到乏力、食欲不振和黄疸等症状到医院就诊。
经过检查，医生发现他的乙肝病毒DNA定量较高，肝功能异常。
在这种情况下，医生可以采取以下措施：抗病毒治疗：医生可以给张先生使用核苷类似物或干扰素类药物进行治疗，以抑制病毒的复制，减轻肝脏炎症，延缓疾病进展。
免疫调节治疗：同时，医生可以给张先生使用胸腺肽、免疫球蛋白等免疫调节药物进行治疗，以增强他的免疫力，更好地抵抗病毒的侵袭。
对症治疗：针对张先生的乏力、食欲不振和黄疸等症状，医生可以采取相应的对症治疗措施，如给予维生素、护肝药和降黄药等，以缓解他的不适症状。
在这个案例中，我们可以看到欧洲慢性乙型肝炎治疗指南的实际应用。
张先生通过接受抗病毒治疗、免疫调节治疗和对症治疗，有望控制住病情的发展，提高生活质量。
欧洲慢性乙型肝炎治疗指南对于指导医生治疗慢性乙型肝炎患者具有重要的意义。
慢性乙型肝炎
慢性乙型肝炎我国的乙型肝炎患者绝大多数系在新生儿和婴幼儿期感染，起病时无症状成为慢性非活动期病毒携带者，到青壮年起出现症状和肝功能异常，成为慢性肝炎，其中至少有20％的患者并发肝衰竭、肝硬化或肝细胞肝癌，因此应在适当时期进行积极抗病毒治疗。
慢乙肝的临床过程和自然病史取决于病毒复制周期和宿主免疫应答。
其病程一般可概括为：免疫耐受期，免疫激活期（病毒清除期）和病毒整合于宿主DNA三个阶段，但不能截然分开，有交叉。
治疗的目的是能持续抑制或中止病毒的复制，减少肝细胞的损伤，改变慢性肝炎的自然病史，阻止演变为肝硬化和肝癌。
治疗效果评估的终点，可分为：①替代性终点：使肝功能复常，病毒学转阴，肝组织学改善等；②较后的终点：改变自然病程，防止或减少肝硬化和肝癌，提高生存质量。
目前国际上公认和正式批准的抗乙肝病毒药为：α-干扰素（IFN－α）和拉米夫定，其他一些新药在积极开发中。
国内常用的免疫调节剂如：胸腺肽、免疫核糖核酸、胎盘肽、胎盘转移因子、左旋咪唑、卡介苗等，中草药制剂如：甘草酸、苦参素（氧化苦参碱）、苦参碱、猪苓多糖、云芝多糖等，均未能证实有确切的抗乙肝病毒的效果，需作进一步严格的双盲随机对照临床试验（RCT）,应用循证医学（EBM）的原则进行考核。
(一) 抗乙肝病毒药的现况理想的抗乙型肝炎病毒药，至少应具有下列特点：（1）具有很强抑制HBV 复制的效力。
服药后病人血清内病毒载量至少下降2log10～3log10以上。
（2）安全性好，长期服用毒性低，药物相关严重不良反应发生率很低，无致癌或致畸作用。
（3）作用持久，停药后发生反跳少。
（4）耐药性低，HBV发生耐药性变异株的机率低。
（5）同时具有激活宿主抗病毒的免疫应答的作用。
（6）较终清除体内病毒，特别是能清除肝细胞和单核细胞内HBV的cccDNA。
目前开发的几种核苷类新药与理想的药物尚有相当差距，但如能合理联合应用，包括与其他免疫调节剂的配合，仍可能取得较好的疗效。
慢性乙肝治疗的策略分析
慢性乙肝治疗的策略分析夏书奇（2006-1-12）慢性乙型肝炎（CHB）在全球有3.5亿感染者，每年发生与慢性乙肝相关的肝硬化和肝癌，导致的死亡人数在一百万以上。
在中国约有1.2亿慢性乙型肝炎感染者，这严重威胁着我国人民的生命健康和生活质量。
经过几年来的临床治疗和实验室研究，作者结合国内国外研究人员的研究成果和自己的实践经验，对慢性乙肝的发病机理进行了分析，初步认识了慢性乙肝的发生和发展规律，并提出慢性乙肝的治疗策略和方案，希望对攻克这一顽疾有所帮助。
免疫双向选择学说为了更深入地理解疾病，特别是对慢性肝炎、艾滋病和肿瘤等病原体和病原细胞已知的疾病的理解，作者提出免疫双向选择学说：一、生物体对进入体内的抗原、微生物、病原细胞或其他异体细胞生物体等的选择性排斥作用称为顺向选择;进入生物体的抗原、微生物、病原细胞或其他异体细胞等对生物体的选择性排斥作用称为反向选择；二、人体中各种细胞和各种成分之间的双向选择作用中主动方的选择性排斥作用为反向选择，被动方的选择性排斥作用为顺向选择。
相互的选择性排斥作用将使对方的数量和结构（结构决定功能、性状等）发生改变，使二者组成的体系趋向于稳定。
双方对对方的选择性排斥作用由各自的数量和结构决定，这种双向作用都将导致适者存在，不适者被淘汰或被改造适应，最终趋向于实现免疫双向选择平衡。
由于各自的数量和结构均能被二者组成的体系之外的因素所改变，所以二者组成的体系所需要达到的稳定是发展变化的。
即以数量和结构决定的双向选择，适者存在，不适者被改造或被淘汰。
亦即以数量和结构决定的阴阳，平衡，相生相克。
结构相似的物体称为相似体。
结构的组成包括其内所含的相似体的种类和数量，以及它们之间的相对位置和相对运动。
结构内部的相似体之间的相对运动可导致相对位置的改变，从而使结构发生改变，也使其内部的相似体内部结构发生改变，超过一定界限时，生成新的相似体，发生数量改变。
免疫双向选择的选择性免疫可广泛地分类为固有免疫和适应性免疫。
慢性乙型肝炎抗病毒治疗的用药策略
慢性乙型肝炎抗病毒治疗的用药策略作者：孟庆华来源：《中国社区医师》2010年第25期目前全球约有20亿人感染乙型肝炎病毒(HBV),3.5亿为病毒携带者,其中5%～40%死于肝硬化,病死率男性50%,女性15%。
2009年欧洲肝脏研究学会(EASL)慢性乙肝治疗指南指出,慢性乙型肝炎(简称乙肝)治疗目标是:阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展,提高患者生活质量,延长生存期。
用药前要做到“三要点”接诊患者,首先要详细询问病史,特别是对曾经多家医院就诊的患者,在询问病史过程中医生要梳理诊疗思路,做到“三要点”:①为患者的疾病定位,在临床诊断基础上尽可能完成病理检查诊断。
②解决现存问题:如肝功异常、腹腔积液等症状。
③为患者制定长期治疗计划,在解决现有问题时即开始实施长期治疗用药,长期治疗计划要做到个体化,根据患者的疾病程度、病毒量、经济承受能力等因素,要建立在与患者良好沟通的基础上,这样可以获得最佳的依从性和疗效。
抗病毒治疗时机的选择抗病毒治疗在乙肝治疗中占有重要地位,但是并非所有乙肝患者均适合抗病毒治疗。
2009 年欧洲肝脏研究学会指南提出的抗病毒治疗原则较以往的指南更为积极,且同样适用于HBeAg 阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者,即当患者HBV-DNA 水平>2000 IU/ml 和(或)血清ALT 水平>1×ULN,肝活检或其他有效非创伤性标志物显示为中度至重度活动性坏死炎症和(或)纤维化(METAVIR 评分至少A2 级或F2 期)时,应考虑治疗。
对于特殊人群,如HBV感染者在应用免疫抑制药物、化疗药物、抗结核药物治疗中应积极、早期应用抗HBV药物。
免疫耐受患者,如107 IU/ml)、没有肝脏疾病的任何疑点,也没有肝癌或肝硬化家族史的患者,不要求即刻行肝活检或治疗,但必须进行随访。
轻度慢性肝炎患者,对于ALT轻度升高(临床用药选择要点目前国内外公认有效的抗HBV药物包括干扰素类和核苷(酸)类似物(NA)。
慢性乙肝的治疗进展
精选ppt
5
婴幼儿感染乙肝病毒的自然史
HBsAg慢乙肝
HBV隐性感染
1-5%
1-5%
急性乙肝
HBsAg 阴性 阶段
慢性HBV 感染HBV潜
伏状态
痊愈
非活动
1-5%
婴幼儿
95%
性HBV
感染HBV
携带者
慢性HBV 携带者
HBeAg-慢乙肝
HBeAg+慢乙肝
乙肝相 关肝癌
精选ppt
乙肝 肝硬化
乙肝相 关肝癌
精选ppt
中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》2010.12 9
(1) HBV DNA≥105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为≥104 拷贝/ml)；
(2) ALT ≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血 总胆红素水平应<2×ULN；
(3) 如ALT <2 ×ULN， 但肝组织学显示Knodell HAI ≥4， 或≥G2炎症坏死，或≥ S2 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗
每6个月检测HBV DNA及五项
继续评估精神状态
定义 分类 作用机理 疗效的预测 不良反应 治疗过程监测 禁忌症
精选ppt
36
绝对禁忌证
相对禁忌证
妊娠
甲状腺疾病
精神病史 (如严重抑郁症)
视网膜病
未能控制的癫痫
银屑病
未戒断的酗酒/吸毒者
既往抑郁症史
未经控制的自身免疫性疾病
未控制的糖尿病
失代偿期肝硬化
未控制的高血压
有症状的心脏病
总胆红素51
治疗前中性粒细胞计数 <1.0 109/L mol/L，特别是以
慢性乙型肝炎治疗目标及策略解析
慢性乙型肝炎治疗目标及策略解析
窦晓光;李智伟
【期刊名称】《医学与哲学》
【年(卷),期】2005(026)09X
【摘要】慢性乙型肝炎治疗的目标是最大限度地长期持续抑制或清除乙肝病毒，减轻肝细胞炎症坏死及其所致的肝纤维化．延缓疾病进展，减少肝硬化、原发性肝细胞癌及其并发症的发生。
治疗措施包括核苷类似物抗病毒治疗；干扰素抗病毒治疗；免疫调节治疗；抗炎治疗和抗纤维化治疗，其中抗病毒治疗是关键。
【总页数】2页(P49-50)
【作者】窦晓光;李智伟
【作者单位】中国医科大学附属第二医院暨盛京医院感染科,辽宁沈阳110004【正文语种】中文
【中图分类】R-02
【相关文献】
1.《2015年世界卫生组织慢性乙型肝炎病毒感染预防、关怀和治疗指南》解读:慢性乙型肝炎的抗病毒治疗策略比较 [J], 戴明佳;冷雪君;颜学兵
2.2010版《慢性乙型肝炎防治指南》解读——慢性乙型肝炎治疗目标和适应证[J], 李海;贾继东
3.合理抗病毒治疗在实现慢性乙型肝炎指南治疗目标中的应用 [J], 张元山
4.慢性乙型肝炎的治疗目标、终点和策略 [J], 斯崇文
5.慢性乙型肝炎治疗目标及策略解析 [J], 窦晓光;李智伟
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慢性乙型肝炎防治指南治疗篇
(GCP) 进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组 织学检查结果，以进一步确认各种中药方剂的抗肝纤维 化疗效。
体会：预防的效果优于复发后治疗，相应科室的宣传 教育也非常重要！
儿童患者
• 12岁以上慢性乙型肝炎患儿，IFN-a 治疗的适 应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为3－ 6 MU/m2，最大剂量不超过10 MU/m2
• 在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗 程用拉米夫定治疗
慢性乙型肝炎抗病毒治疗流程图
注意：对HBeAg+ 和HBeAg-患者HBV DNA定量要求不同
•
•
抗病毒治疗应答的分类
单项应答
病毒学应答 (virological response) 血清学应答 (serological response) 生化学应答 (biochemical response) 组织学应答 (histological response)
10 8
6
4 RR = 9.6 HBsAg(+), HBeAg(-) HBsAg(-), HBeAg(-)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
2
0
年 限
Yang HI, et al. N Engl J Med, 2002
为什么要抗病毒治疗？
HBV病毒载量预示肝癌的死亡率: Fox Chase癌症中心的队列研究(江苏海门)
水平2－10×ULN者 ALT<2×ULN但肝穿刺检查显示G2和/或 S2以上病变者 对HBV DNA阳性但低于1 105拷贝/ml 者，经监测病情3个月，HBV DNA仍未 转阴，且ALT异常
（二）HBeAg阳性慢性乙肝的抗病毒治疗
IFNa500 MU，tiw／qod, sc／im，一般疗程为6个月。 如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长 PegIFN a-2a 180g，qw，sc，疗程1年。
慢性乙型肝炎治疗的策略
慢性乙型肝炎治疗的策略姚光弼作者单位 上海静安区中心医院 最近10余年来对慢性乙型肝炎(简称:慢乙肝)的治疗发生了重大的进展,主要归纳为二个方面:(1)对乙肝病毒(H BV)复制与疾病进展,H BV 载量及H BV 的变异(前C 和C 区启动子)与疾病活动性和慢性化的关系。
(2)以各种干扰素、免疫调节剂和直接抑制病毒的核苷(酸)类药物的开发。
迄今为止至少有数以百万计的慢乙肝病人通过有效的抗H BV 治疗获益。
这个重要的进展,彻底改变了长期以来对慢乙肝病人以降酶和“保肝”为主的治疗策略。
事实上,降酶仅是治表的、消极的手段;而所谓“保肝”药物,虽然品种很多,但没有一种保肝药能真正改变慢乙肝的坏死、炎症和纤维化等病理变化。
但不幸的是,在中国有相当多的临床全科、内科或传染科医师,仍将宝贵的医疗资源浪费在无明确疗效的降酶和保肝药上面。
根据调查,在全国范围内用在治疗慢乙肝的药物中,销量最多的并不是核苷类药物,而是硫普罗宁(凯西莱)、甘草酸制剂(甘利欣、强力宁、甘草甜素、美能)、还原型谷胱甘肽(古拉定、泰特、阿拓莫兰)和苦参素等。
迄今为止:这些“保肝药”没有经过符合循证医学的研究证明能有效抑制H BV 复制、减低血清H BV D NA 载量(>102拷贝Πml 以上)或改善肝脏组织病理学。
至于降酶药如联苯双酯和双环醇,含五味子酯或垂盆草等中草药制剂,基本上没有显著抗病毒的作用。
因此,需指出,对于有活动性H BV 复制的慢乙肝病人强调以有效的抗H BV 治疗为中心,其他药物仅为辅助治疗,特别要避免应用有降酶作用的中西药物,以干扰对药物疗效的评估。
目前抗H BV 药物有各型常规干扰素、聚乙二醇干扰素和核苷(酸)类二大类,特别是核苷类药物的发展很快,迄今已有:拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定4种,其他的几种核苷类药物和新型干扰素正在进临床试验评价阶段。
鉴于慢乙肝的病情复杂,可用的药物有多种,为了给临床医师指导,一些地区和国家(包括中国)的肝病学会制定了治疗指南或共识,帮助各级医师实践。
《2023年EASL乙肝诊治指南》
《2023 EASL 乙肝诊治指南》欧洲肝脏争论学会〔EASL〕于今年 2 月推出版乙肝防治指南。
《指南》登载于其官方杂志《肝脏病学杂志》〔J Hepatol〕2023 年第 2 期。
版指南在乙肝治疗终点、治疗选择以及疗效推想等方面均有所更。
我们特别邀请吉林大学第一医院金清龙教授摘译《指南》中的重要内容，吉林大学第一医院牛俊奇教授进行审校，并请两位教授对《指南》内容进展简要点评。
我们将分期摘登《指南》主要内容，敬请关注。
慢性乙肝的发病率和死亡率与病毒持续复制和疾病进展为肝硬化或肝癌亲热相关。
对慢性乙肝患者的纵向争论说明，患者被确诊后，肝硬化累积5 年发生率为 8%～20%，肝脏失代偿 5 年累积发生率约为 20%。
代偿性肝硬化患者 5 年生存率约为 80％～86%，失代偿性肝硬化患者预后不好，5 年生存率为 14％～35%。
在慢性乙肝患者中，每年 HBV 相关肝细胞癌的发生率较高，在已经确定的肝硬化患者中其发生率为2%～5%，不过，HBV 相关肝细胞癌的发生率与地域以及肝病分期均相关。
版指南阐述了慢性乙肝诊治中的10 个重要问题：1.治疗前如何对肝病进展评价？2.治疗目标和治疗终点是什么？3.如何定义治疗应答？4.一线治疗的最抱负选择是什么？5.疗效的推想因素是什么？6.耐药相关的定义是什么，如何处理耐药？7.如何进展治疗监测？8.何时停药？9.特别人群如何治疗？10.目前尚未解决的问题是什么？1 治疗前评估首要一步，应确定肝病与HBV 感染的的因果关系并评价肝病的严峻性。
并非全部的慢性乙型肝炎患者丙氨酸氨基转移酶〔ALT〕都持续增高。
免疫耐受期患者ALT 可持续正常，一局部HBeAg 阴性的慢性乙肝患者 ALT 可连续正常。
因此，适当的、纵向长期随访是重要的。
（1）对肝病严峻性进展评估的生化指标包括：天冬氨酸氨基转移酶〔AST〕和 ALT、γ谷氨酰胺转移酶〔GGT〕、碱性磷酸酶〔ALP〕、凝血酶原时间〔PT〕、血清白蛋白、血细胞计数。
于乐成：慢性乙型肝炎抗病毒治疗的目标、停药时机和相关问题漫谈
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的 患 者 。 可 见 ， 血 清 HBV p g R N A有 助 于 判 断 患 者 是 否 能 够 安 全 地 停 药 。 这 种 经NA治 疗 后 血 清 HBV DNA和 HBV pgRNA均 能 保 持 检 测 不 出 但HBsAg仍 阳 性 的状态，因被认为接近“临床治 愈”或“功能性治愈”的状态而被 称为“准临床治愈”或“准功能治 愈 ” 。 我 们 期 待HBV pgRNA商 业检测试剂盒能够及早推向市场， 以 帮 助 指 导 安 全 地 停 用NA。 但 另 一方面也应注意，毕竟一小部分血 清HBV pgRNA阴 性 的 患 者 最 终 也出现了病情复发，因此还需继 续 探 讨 诸 如 HBV共 价 闭 合 环 状 DNA（cccDNA）和 HBV核 心
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记者：于教授，您好！随着医
综合国内外乙型肝炎相关防治 调的影响因素是患者的治疗依从
疗水平的进步和互联网的发展，现 指 南 或 共 识 ， 普 通CHB人 群 的 治 性，亦即患者能否坚持规范的治疗
在很多肝病临床医生和患者都已经 疗 目 标 可 分 为 ： （1）短 期 目 标 是 和随访。
能 够 更 深 刻 地 理 解 慢 性 乙 型 肝 炎 最 大 限 度 抑 制HBV复 制 ， 减 轻 肝
视，接受抗病毒治疗的患者也越来 以 ，CHB患 者 不 必 因 为 难 以 彻 底 不论治疗效果如何，达到1～1.5年
越多，达到抗病毒治疗的目标、从 清 除 体 内 的HBV而 耿 耿 于 怀 、 犹 后都可以考虑直接停药，但停药后
中受益的患者也越来越多。但在临 豫不决。
应注意监测肝功能、病毒定量等指
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慢性乙型肝炎的治疗目标、终点和策略根据2002年全国HBV感染者血清流行病学调查[1]，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)流行率为 9.09%，约1.2亿人，其中慢性乙型肝炎患者约为3000万人，如无正确治疗，慢性乙型肝炎患者 5 年后约 10%～20% 可发展为肝硬化，20%～23%可发展为失代偿期肝硬化，6%～15%可发展为肝细胞性肝癌(HCC)。
而5年存活率，代偿期肝硬化为 55%，失代偿期肝硬化为 14%。
每年死于乙型肝炎相关性肝病者约 30 万人。
此外，母亲为HBV携带者可通过垂直传播使婴儿受染，婴儿时期感染HBV者90%以上将成为慢性HBV携带者，隨着年龄的增长，可反复发作肝炎，最后演变为慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和HCC，影响下一代的健康，危害极大，已成为重大的公共卫生问题。
一、慢性乙型肝炎的治疗目标由于慢性乙肝的特殊性，其治疗往往难以达到理想治疗终点；那么临床常用的治疗终点是怎样的呢？治疗目标应是长期、持续抑制和消除HBV 复制，从而减轻和防止肝炎病变加重、复发和肝纤维化；减少和预防进展为肝功能失代偿、肝硬化、肝功能衰竭和HCC；提高患者的生活质量和生存期[2～4]。
二、慢性乙型肝炎的治疗终点治疗终点应符合治疗目标。
最终和理想的治疗终点应是HBsAg 转阴或 HBsAg 血清转换( 血清HBsAg 阴性，抗 HBs阳性) 。
但目前抗 HBV 的药物和方法很少能达到这样的治疗终点，可能需要很长时期的有效治疗。
因此，目前抗病毒治疗，尤其是核苷类似物的治疗终点如下。
对乙型肝炎e抗原(HBeAg) 阳性的慢性乙型肝炎患者，应是 HBeAg 血清转换，血清 HBV DNA低于检测值下限、丙氨酸氨基转移酶(ALT) 恢复正常，达到上述指标后，还应继续治疗至少半年，如仍保持上述指标者，可考虑停药观察[2～4]。
目前，多数学者认为HBeAg血清转换是HBV复制受抑制和肝组织病变好转的标志，并不等于病毒消除和肝脏病变恢复。
但亦有文献报道，在拉米夫定治疗出现HBeAg血清转换后，持久应答率差别很大，为38%～77%。
3年累积复发率为36%～54% [5，6]。
因此，出现HBeAg 血清转换后，还应继续治疗更长时间。
对HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者，不能用HBeAg血清转换作为治疗终点，而是 HBV DNA水平达到检测值下限、ALT恢复正常。
疗程至少1年，最好能达到 HBsAg阴性或血清转换[2，7，8] 。
停止抗病毒治疗后，须密切随访观察血清 HBV DNA 水平的变化。
如有回升趋势，应立即应用有效的抗病毒治疗，使之达到长期持续抑制HBV 复制的目的。
三、慢性乙型肝炎的治疗策略综合治疗的方法仍是乙肝治疗的主导。
包括不同方法的联合应用以及同种方法中不同药物的联合等。
慢性乙型肝炎应采用综合治疗方法：抗病毒、免疫调节、抗炎、改善肝功能和抗肝纤维化治疗。
而抗病毒是主要和关键的治疗。
目前公认，有效的抗病毒药物是α -干扰素，包括聚乙二醇化α -干扰素(pegylated interferon- α，Peg-α 干扰素) 和核苷类似物。
但目前抗HBV 治疗的疗效尚不滿意，只能抑制而不能彻底清除病毒。
其原因很多，如 HBVcccDNA 难以消除；产生免疫耐受； HBV 可发生耐药突变而对核苷( 酸) 类似物产生耐药；以及 HBVDNA可与宿主细胞的 DNA 整合难以消除等。
但目前认为主要因素：一是 HBV 复制的原始模板—— HBV cccDNA 半衰期长，不易降解；目前的抗病毒药不能消除 HBV cccDNA。
HBV cccDNA 是 HBV持续复制和抗病毒治疗复发的原因。
二是患者存在不同程度对 HBV 的免疫耐受，使 HBV不易被免疫清除，长期甚至终身在体内存留和复制。
如何清除HBV cccDNA？目前认为有两种策略：①通过有效、长疗程的抗 HBV 药物治疗：可长期、明显抑制HBV外源性感染和内源性复制，持续减少和阻断对HBV cccDNA 库的补充，最后达到使其耗竭的目的。
因此，必须强调长期、有效的抗 HBV 治疗。
②打破免疫耐受，提高特异性免疫功能：消除免疫耐受，提高人体免疫功能，尤其是特异性细胞免疫功能，通过细胞溶解机制和非细胞溶解机制，消除细胞内、外的 HBV，包括 HBV cccDNA，这是根治 HBV 关键的治疗措施。
但由于免疫耐受的机制迄今尚不清楚，目前尚无有效治疗方法。
而免疫耐受机制和程度，个体差异很大，治疗效果亦不同。
到目前为止，尚无针对免疫耐受有效的特异性免疫治疗，各种治疗性疫苗尚在研究中。
研究 HBV 感染的免疫耐受机制和治疗，虽然难度很大，但这是治疗 HBV感染的根本措施，应加强研究。
如何进行长期有效的抗病毒治疗？近年来，高效、低毒的抗 HBV 药不断出现，为有效治疗慢性乙型肝炎创造了条件。
单一抗病毒药如α -干扰素，尤其是 Peg- α 干扰素疗效优于α -干扰素，每周注射1次，使用方便，因其有免疫调节作用，常有治疗后效应，易获得持续疗效，不产生耐药性。
但不良反应较多且大，不宜用于肝功能失代偿的患者，且须注射治疗。
新的核苷类似物不断出现，抗 HBV 疗效快而强，适应证较广，不良反应少，可以口服，使用方便，但须长期治疗；停药后易出现病情恶化；长期治疗易发生病毒耐药突变，可产生耐药而使病情反弹。
近年来，国内、外学者采用以下治疗方法：①联合治疗：是否可以提高抗 HBV 的疗效？到目前为止，尚无肯定有效的联合治疗方法。
但联合应用抗 HBV不同作用靶位和机制的药物，可能会产生抗 HBV的协同作用。
应选用何种药物联合？如何联合？其耐药性和不良反应如何？尚须进一步研究。
且联合治疗药费较贵，是否符合药物经济学原则，有待进一步研究。
②序贯治疗：将有效的抗 HBV 药连续、交替和顺序应用于治疗。
其可长疗程并有效地抗HBV，防止病毒耐药突变和减少药物不良反应。
新的有效抗 HBV 药的不断研制和临床应用，为序贯治疗创造了更多可供选择的有效药物和良好的治疗条件，符合长期、有效抗 HBV 治疗的原则。
但应选择哪些有效的抗 HBV 药物？如何进行有效的序贯治疗？还须进一步研究。
③个体治疗：根据病毒的特点(如 HBV 的基因型、病毒变异情况等)、患者的个体因素( 如年龄、肥胖等) 和免疫状态；对抗 HBV治疗的应答和耐受性等。
个体治疗是减少抗 HBV治疗个体差异，提高抗 HBV 疗效的有效治疗方法。
但影响因素很多而且复杂，尚须进一步研究。
慢性乙型肝炎是一种难治性疾病，目前要彻底清除 HBV，达到疾病治愈的目标，还有很大的难度。
如何打破患者的免疫耐受？如何清除 HBVcccDNA？如何监测和防止病毒的耐药突变？合理的抗病毒药物的治疗终点是什么？适宜的疗程应该多长？均有待进一步的研究和解决。
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