2020-2021生物标志物在消化道肿瘤免疫治疗的应用探索(完整版)

2020-2021生物标志物在消化道肿瘤免疫治疗的应用探

索（完整版）

2018年免疫元年的开始，正式拉开了免疫治疗在各个癌种的应用的大幕。目前免疫治疗的研究进展代表了多个肿瘤治疗的进展。随着免疫治疗在临床实践的应用开始广泛，各种临床试验的结果陆续公布，特别是今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上消化道领域公布的重磅结果，应该是彻底改变了食管和胃癌治疗的格局。但是临床试验中及真实世界中并不是所有的患者都能从免疫治疗中获益。通过生物标志物去筛选有效人群成为免疫后时代重要的研究方向。本文总结了消化道肿瘤中常用的生物标志物，供大家思考，以带来治疗过程中的启示。

PD-L1的表达在消化道肿瘤的探索

目前PD-L1的表达在食管癌和胃癌临床试验中用于分层最为多见。在KEYNOTE系列当中我们可以看到PD-L1的表达CPS评分越高，免疫治疗的总生存（OS）获益更为明显。

比如KEYNOTE-180研究[1]是第一个帕博利珠单抗三线治疗晚期食管癌/胃食管结合部癌的疗效和安全性的研究。在整体人群中中位OS 5.8个月，在CPS ≥10的患者中位OS更长[6.3个月（4.4~9.3个月）vs 5.4个月（3.9~6.3个月]。

二线治疗帕博利珠单抗对比化疗的KEYNOTE-181研究[2]中，在总体人群中的OS两组没有达到统计学上的差异（7.1个月vs 7.1个月），但是在PD-L1 CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗显著延长了患者总生存达2.6个月（P<0.05），而且客观缓解率（ORR）在帕博利珠单抗组高达化疗组的3倍（21.5% vs 6.1%）。在亚洲人群及中国人群当中同样重复了相同的趋势。

所以根据KEYNOTE-181的结果，2019 NCCN指南已将帕博利珠单抗推荐为PD-L1 CPS≥10的晚期食管癌患者二线治疗方案。今年ESMO报道的KEYNOTE-590研究[3]比较了帕博利珠单抗联合化疗与单纯化疗一线治疗晚期食管癌患者的疗效，总体人群中2组的OS达到了统计学差异[12.4个月vs 9.8个月，HR=0.73（0.62~0.86）]，而且在CPS≥10的患者中OS获益更好，死亡风险也下降明显（13.5个月vs 9.4个月，HR=0.62，P<0.001)。同样在胃癌的临床试验KEYNOTE-059队列1中[4]帕博利珠单抗单药用于胃癌三线及后线治疗，PD-L1阳性（CPS>1）的患者无论是无进展生存（PFS）、ORR 还是OS都高于PD-L1阴性组。

虽然KEYNOTE-061研究[5]帕博利珠单抗单抗对比紫杉醇化疗没有在PD-L1表达阳性患者中发现OS有差异，但是在CPS≥10的亚组中，帕博利珠单抗二线治疗相比紫杉醇可延长生存。

KEYNOTE-062研究[6]作为帕博利珠单抗单药或联合顺铂+5-FU一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部癌的随机、对照、多中心Ⅲ期临床研究，

帕博利珠单药组对比化疗组在CPS>1患者中达到非劣效终点，特别是CPS≥10亚组中帕博利珠单药组中位OS在数值上优于化疗组。但是联合治疗组无论是CPS≥1或≥10，帕博利珠单抗联合化疗组的OS 均未优于单纯化疗组。KEYNOTE-062研究的事后分析发现，对于PD-L1 CPS≥1和CPS≥10的患者，帕博利珠单抗单药治疗在亚洲人群较总体人群的生存期更长。

针对晚期肝癌的KEYNOTE-224[7]和KEYNOTE-240[8]研究结果都表明PD-L1阳性的肝细胞癌患者疗效明显较好。整体看来在食管癌治疗中，帕博利珠单抗单药在二、三线治疗中还有一线联合化疗中PD-L1 CPS≥10的患者是绝对获益的，胃癌中帕博利珠单抗单药在一、二、三线PD-L1 CPS≥10的人群中也是优效选择，肝癌二线治疗中PD-L1阳性患者也是生存延长的。

但是同样是PD-1抑制剂，纳武利由单抗大多数情况下不需要通过PD-L1表达来筛选优势人群。比如说纳武利尤单抗vs 化疗二线治疗晚期食管鳞癌的ATTRACTION-3研究[9]中，纳武利尤单抗组较化疗组具有更优的OS，死亡风险降低23%，中位OS改善2.5个月（10.9个月vs 8.4个月），无论PD-L1表达都存在OS的延长。在亚洲开展的胃癌三线纳武利由单抗对比安慰剂的多中心、双盲、随机对照、Ⅲ期ATTRACTION-2研究[10]中，纳武利由单抗的OS获益同样也不受PD-L1表达状态的影响。今年ESMO公布的CheckMate 649研究[11]，纳武利尤单抗联合化疗对比化疗在PD-L1 CPS≥5、PD-L1 CPS

≥1和所有随机的胃癌患者人群中都获得了统计学和临床意义的OS获益。ATTRACTION-4研究[12]中，纳武利尤单抗联合化疗组和化疗组的晚期胃癌患者PD-L1<1%的占84.0%，也可以看到中位PFS免疫联合化疗组显著优于对照组（10.45个月vs 8.34个月，P=0.0007）。肝癌治疗中，CheckMate 040是评估纳武利由单抗一线及二线治疗晚期肝癌的Ⅲ期研究[13]，结果显示PD-L1的表达状态与ORR的获益无关。但是并不是所有的关于纳武利由单抗的疗效和PD-L1表达都无关。比如肠癌当中，REGONIVO 研究[14]中结直肠癌（CRC）队列患者根据PD-L1 CPS的PFS 在PD-L1 CPS≤1（n=8）的患者中位值为6.0个月，而PD-L1 CPS>1（n=16）者中位PFS没有达到。虽然样本量较小，但是可以看到PD-L1 CPS评分高的似乎更能达到生存的获益。而在肝细胞癌中虽然PD-L1高表达的患者较少，但在CheckMate 459研究亚组分析也显示PD-L1阳性的患者疗效相对较好。

综上看来，PD-L1的表达和不同的PD-1抑制剂疗效之间的关系存在差异，而且PD-L1表达本身在技术层面也存在争议。目前PD-L1表达的CPS判读存在很多主观性, PD-L1免疫组化抗体众多，一致性不高。怎样读取PD-L1的表达还需进一步探索，CPS>1或5或10不一定是完美的筛选cut-off值。

肿瘤突变负荷（TMB）