细胞因子及其与药物的关系1

集落刺激因子
集落刺激因子(colony-stimulating factor，CSF) 是指能够刺激多功能造血干细胞和不同发育分化 阶段的造血祖细胞增殖分化。在半固体培养基中 形成相应细胞集落的细胞因子。根据它们的作用 范围。分别命名为粒细胞CSF(G-CSF)、巨噬细 胞CSF(M-CSF)、粒细胞和巨噬细胞CSF(GMCSF)和多集落刺激因子(multi-CSF)、红细胞生 成素(EPO)、干细胞生长因子(SCF)等。
EP0
EP0能刺激骨髓内红细胞样前体细胞产生红 细胞样集落形成单位(CFU-E)和红细胞样爆 发形成单位(BFU-E)，使红细胞样前体细胞 增殖分化为成熟红细胞。EPO在人体内 90％由肾小球基膜外侧肾小管周围毛细血 管的内皮细胞产生．因此EPO在治疗肾性 贫血取得了非常显著的疗效。
干扰素
干扰素(imerfemn，IFN)是最先发现的细胞因子，可抵抗 病毒的感染。干扰病毒的复制，因而命名为干扰素。根据 来源和结构可将IFN分为IFN-α、IFN-β、IFN-γ。IFN主要 生物学作用是：抑制病毒复制、抗寄生虫；抑制多种细胞 增殖；参与免疫调节和抗肿瘤。不同型别的IFN各有其独 特的性质和生物学活性，其临床适应症和疗效有所不同。 IFN-α主要用于治疗病毒性感染和肿瘤。IFN-α对于病毒性 肝炎(主要是慢性活动性肝炎)、疱疹性角膜炎、带状疱疹、 慢性宫颈炎等有较好疗效。IFN-α对于血液系统恶性疾病， 如毛细胞白血病(有效率达80％以上)等疗效较显著，但对 实体肿瘤的疗效较差。虽然IFN-γ的免疫调节作用强于 IFN-α，但其治疗肿瘤的效果弱于IFN-α。目前应用IFN-γ 治疗类风湿关节炎、慢性肉芽肿瘤取得了一定疗效。IFNβ在复发型多发性硬化症的临床治疗方面取得了一定进展。
What are cytokines?
• A collection of polypeptides or protein used for communications between cells • Play role similar to hormones (messengers of the endocrine system)
细胞因子及其与药物和疾病间的 关系 cytokine , and the interactions in drugs and diseases
Introducer: Yuan Fahu , Xu Xu , Zhang Fei
主要内容
• 细胞因子的概念、分类及其生物学 细胞因子的概念、 功能 • 细胞因子药物 • 细胞因子与健康和疾病的关系
小结：
细胞因子的生物学功能 免疫应答的调节剂。 ①免疫应答的调节剂。 细胞凋零的诱导剂。 ②细胞凋零的诱导剂。 造血细胞刺激剂。 ③造血细胞刺激剂。 炎症反应的促进剂。 ④炎症反应的促进剂。 参与非免疫系统的一些功能。 ⑤参与非免疫系统的一些功能。如促进新生 血管形成；降低血胆固醇，刺激破骨细胞、 血管形成；降低血胆固醇，刺激破骨细胞、 软骨细胞的生长； 软骨细胞的生长；促进肝细胞产生急性期蛋 白等。 白等。
细胞因子的分类
（一）根据产生细胞因子的细胞种类不同分类
1.淋巴因子（lymphokine) 主要由淋巴细胞产生，包括T 淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞等。重要的淋巴因子有IL2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、 IL-14、IFN-γ、TNF-β、GM-CSF和神经白细胞素等。 2.单核因子（monokine） 主要由单核细胞或巨噬细胞 2. monokine 产生，如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、G-CSF和M-CSF等。 3.非淋巴细胞、非单核-巨噬细胞产生的细胞因子 主要 由骨髓和胸腺中的基质细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞 等细胞产生，如EPO、IL-7、IL-11、SCF、内皮细胞源性 IL-8和IFN-β等。
GM-CSF、M-CSF和G-CSF
GM-CSF的生物学作用是刺激造血祖细胞和急慢性髓样白 血病细胞增殖：促进粒细胞、单核细胞和嗜酸粒细胞增殖 和分化，增强其杀菌、抗寄生虫及抗肿瘤作用；增强粒细 胞吞噬活性，并上调其黏附分子表达；趋化粒细胞及单核 细胞。M-GSF的生物学作用是促使髓前体细胞发育为单核 一吞噬细胞；激活成熟单核一吞噬细胞；通过促进单核一 吞噬细胞增殖、活化而参与炎症反应。G-CSF可进入循环， 发挥全身作用，刺激骨髓内中性粒细胞前体细胞(如成髓 细胞、早幼粒细胞)增殖及分化：在外周促进成熟中性粒 细胞的功能。目前主要应用GM-CSF、G-CSF和M-CSF治 疗各种原因引起的白细胞和粒细胞低下患者。例如与化疗 药物合用治疗肿瘤可以降低化疗后粒细胞减少程度，使粒 细胞的数量和功能尽快回升并能提高机体对化疗药物的耐 受剂量，从而提高治疗肿瘤的效果。对再生障碍性贫血和 AIDS亦有肯定疗效，用于骨髓移植后可使中性粒细胞尽 快恢复，降低感染率。
细胞因子
• 细胞因子 细胞因子(cytokine)是由机体免疫细胞和非免疫细胞合成 和分泌的具有多种生物活性的小分子蛋白质或多肽的统称。 通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用。
• 免疫学定义：由免疫系统细胞以及其他类型细胞主动分泌的一类小分子量的 可溶性蛋白质。包括淋巴因子、干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、趋势化因 子和集落刺激因子等。是免疫系统细胞间，以及免疫系统细胞与其他类型细 胞间联络的核心，能改变分泌细胞自身或其他细胞的行为或性质，通过与细 胞特异的膜受体而起作用。
IL-11主要功能是刺激骨髓造血干细胞增殖、 成熟、形成集落；刺激依赖于T细胞的抗体 形成B细胞的发育；协同IL-3促进多系祖细 胞扩增和分化，刺激IL-6依赖的浆细胞瘤细 胞增殖；作为脂肪产生抑制因子，可抑制 脂肪细胞分化，重组IL-11主要用于多种情 况引起的血小板减少症；用于实体瘤、非 髓性白血病化疗后Ⅲ、Ⅳ度血小板减少症 的治疗，同时有白细胞减少症的病人必要 时可合并使用重组人粒细胞集落刺激因子 (rhG-CSF)。
（二）根据细胞因子主要的功能不同分类
1.白细胞介素（interleukin, IL) 由淋巴细胞、单核细胞或 其它非单个核细胞产生的细胞因子，在细胞间相互作用、 免疫调节、造血以及炎症过程中起重要调节作用。 2.集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF) 根据 不同细胞因子刺激造血干细胞或分化不同阶段的造血细胞 在半固体培养基中形成不同的细胞集落，分别命名为G （粒细胞）-CSF、M（巨噬细胞）-CSF、GM（粒细胞、 巨噬细胞）-CSF、Multi（多重）-CSF（IL-3）、SCF、 EPO等。不同CSF不仅可刺激不同发育阶段的造血干细胞 和祖细胞增殖的分化，还可促进成熟细胞的功能。
7.其它细胞因子 如表皮生长因子（EGF）、血 小板衍生的生长因子（PDGF）、成纤维细胞生 长因子（FGF）、肝细胞生长因子（HGF）、胰 岛素样生长因子-I（IGF-1）、IGF-Ⅱ、白血病抑 制因子（LIF）、神经生长因子（NGF）、抑瘤素 M（OSM）、血小板衍生的内皮细胞生长因子 （PDECGF）、转化生长因子-α（TGF-α）、血 管内皮细胞生长因子（VEGF）等。
I源自文库-3
IL-3的主要作用是促进多谱系造血干细胞增 殖、分化、成熟，并形成集落；增强不同 靶细胞的功能。在临床上对肿瘤患者的骨 髓功能低下、再障性贫血、骨髓增生不良 综合征及骨髓移植病人等具有较好的恢复 造血的功能。日前主要试用于原发性或继 发性骨髓造血功能衰竭患者的中性粒细胞 或血小板减少症。
IL-11
3.干扰素（interferon, IFN) 1957年发现的细胞因子，最初发现某一 种病毒感染的细胞能产生一种物质可干扰另一种病毒的感染和复制， 因此而得名。根据干扰素产生的来源和结构不同，可分为IFN-α、 IFN-β和IFN-γ，他们分别由白细胞、成纤维细胞和活化T细胞所产生。 各种不同的IFN生物学活性基本相同，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调 节等作用。 4.肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF) 最初发现这种物质能 造成肿瘤组织坏死而得名。根据其产生来源和结构不同，可分为TNFα和TNF-β两类，前者由单核-巨噬细胞产生，后者由活化T细胞产生， 又名淋巴毒素（lymphotoxin, LT)。两类TNF基本的生物学活性相似， 除具有杀伤肿瘤细胞外，还有免疫调节、参与发热和炎症的发生。大 剂量TNF-α可引起恶液质，因而TNF-α又称恶液质素（cachectin)。
IL-2
在体内，IL-2是参与免疫应答的重要细胞因 子。并参与炎症反应、抗肿瘤反应和移植 排斥反应。IL-2是临床应用最成熟的一种白 介素。目前多将IL-2与LAD/TIL合用治疗实 体肿瘤，对肾细胞癌、黑色素瘤、非霍奇 金淋巴瘤、结肠直肠癌有显著的疗效，应 用IL-2(或与干扰素合用)治疗感染疾病亦取 得了一定疗效。
白细胞介素
白细胞介素(IL)最初指由白细胞产生又在白 细胞间发挥作用的一些细胞因子。并以阿 拉伯数字排列，如IL-1。IL-2，IL-3，后来 发现IL亦可由其他细胞产生，也可作用于其 他细胞。迄今已正式命名到IL-34。IL已开 始用于临床的有： IL-2、IL-3、IL-11、IL-18、IL-21
– Hormones usually act at a distance – Cytokines act locally
• Differ from growth factors that are produced constitutively, while cytokine production is carefully regulated • Play an important role in both innate and adaptive immunity
IL-18
IL-18具有多样生物学活性：参与机体抗感 染免疫，参与炎症反应。参与抗瘤效应及 缓解慢性移植抗宿主病。目前IL-18正在进 行抗肿瘤、抗过敏、抗病毒、抗结核分枝 杆菌及抗自身免疫等疾病的临床试验。
IL-21
IL-21是IL-2细胞因子家族成员之一，通过 诱导或增强自然免疫与适应性免疫反 应．在机体防御肿瘤机制中发挥重要作用。 美国以进展肾细胞癌患者和恶性黑色素瘤 患者作为研究对象进行了I期临床试验研究。 提示IL-21用于人体肿瘤疾患的治疗可能是 安全的。
5.转化生长因子-β家族（transforming growth factor-βfamily, TGF-β family) 由多种细胞产生，主要包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、 TGFβ1β2以及骨形成蛋白（BMP）等。 6.趋化因子家族（chemokine family) 包括两个亚族： （1）C-X-C/α亚族，主要趋化中性粒细胞，主要的成员有IL-8、黑素瘤 细胞生长刺激活性(GRO/MGSA）、血小板因子-4（PF-4）、血小板 碱性蛋白、蛋白水解来源的产物CTAP-Ⅲ和β-thromboglobulin、炎症 蛋白10（IP-10）、ENA-78； （2）C-C/β亚族，主要趋化单核细胞，这个亚族的成员包括巨噬细胞炎 症蛋白1α（MIP-1α）、MIP-1β、RANTES、单核细胞趋化蛋白-1 （MCP-1/MCAF）、MCP-2、MCP-3和I-309。
肿瘤坏死因子
肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF) 是一类能直接造成肿瘤细胞凋亡的细胞因 子。根据其来源和结构分为两种，即TNF-α 和TNF-β。TNF具有广泛生物学活性。例如： 参与炎性反应和免疫应答；抗肿瘤；参与 内毒索性休克、动脉硬化、静脉血栓形成 和脉管炎等病理过程。TNF由于其全身应用 副作用严重且疗效差．目前多倾向于将其 局部应用，如瘤灶内注射治疗某些肿瘤和 直肠癌，其确切疗效尚待进一步评价。