布洛芬的合成
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医药的合成
布洛芬的合成设计
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某某
ppt制 作 论文撰写
某某
某某
合成工艺的目录
• • • • • 1.布洛芬的药理作用 2药理作用及临床应用 3.有关布洛芬的合成路线 4.确定的工艺路线 5.参考文献
布洛芬的药理作用Hale Waihona Puke Baidu
布洛芬(ibuprofen，IBu)是临床应用的第 一个烷基苯丙酸类非甾体抗炎药，广泛 用于消炎、镇痛、解热、抗风湿等。扎 托布洛芬(zaltoprofen)是其中一种强效消 炎、镇痛药，由日本Nippon Chemiphar 公司开发，1993年在日本首次上市，主 要用于治疗疼痛和类风湿关节炎等骨骼 肌肉系统病变。因其抗炎效果好，镇痛 作用强，副作用小而受到医药界好评
布洛芬的合成
二．药理作用及临床应用
1.镇痛
2.抗炎、抗风湿
3.治疗婴幼儿急性上呼吸道感染伴高热
4.治疗新生儿寒冷损伤综合征 5.治疗早产儿动脉导管未闭(PDA）
在对222名患者进行的一次随机、双 盲、多中心临床研中。以单剂量服用布 洛芬400mg或扑热息痛1000mg后的疼痛 强度评估为主要疗效评估指标，疗效持 续2周，布洛芬组显着性优于扑热息痛 组。结果可以看出，IPSO研究显示对于 治疗骨关节炎疼痛，布洛芬单剂量400 mg和多剂量(1200mg／d)治疗14天要比 扑热息痛单剂量1000mg~多剂量 (3000mg／d)都更加有效。因为布洛芬 和扑热息痛有相似的耐受性，该研究显 示治疗骨关节炎疼痛，疗程14天，布洛 芬的疗效/耐受性比优于扑热息痛[2]。
BHC工艺的缺点
关键步羰化反应的贵金属Pd催 化剂的分离回收和循环利用问题。 为此，以寻找简便、经济的催化 剂回收为核心，人们做了大量的 研究工作。
William等[7]报道了利用对异丁基苯 乙烯氰化再水解的方法合成布洛芬， 如图4所示。这条路线要使用新蒸馏 的毒性物HCN，易放热低聚，另外产 率也不高。
图5 丙二酸类衍生物的芳基取代法合成布洛芬
。所以，当我国1999年7月24日国家药品 监督管理局公布的国家非处方药目录时， 在第一批西药名单中，布洛芬赫然位列第 一，并且成为最早突破10亿美元的解热镇 痛药，具有广阔的应用前景。但其在发挥 布洛芬的合成有多种方法但目前已实现工 疗效的同时，也会产生一般非甾体抗炎药 业化的仅有Boots法和BHC法。BHC工艺是迄 所具有的胃肠道不良反应；另外由于IBu 今布洛芬生产中最为先进的技术，这一方 的生物半衰期较短，维持治疗浓度需频繁 法具有合成简单、原子经济性高、污染小 用药，因而进一步增加了该药的胃肠道反 的特点，是典型的环境友好清洁生产工艺。 如果能进一步解决BHC工艺中贵金属催化剂 应，如腹胀、消化不良、恶心、呕吐、腹 的分离回收问题，BHC工艺将更加完美。 泻、消化道溃疡等，甚至导致胃肠道出血 ，同时也增加了肾脏的损害作用。为此人 们一直致力于该药新制剂和制剂新技术等 方面进行研究，并取得了较大进展。尤其 是对关于纳米混悬剂、脂质纳米囊、电子 仿丝膜等新型制剂的研究[8]
二．药理作用及临床应用
1.镇痛
2.抗炎、抗风湿
3.治疗婴幼儿急性上呼吸道感染伴高热
4.治疗新生儿寒冷损伤综合征 5.治疗早产儿动脉导管未闭(PDA）
布洛芬对类风湿性关节炎、强 直性脊椎炎、髋关节炎、膝关 节炎、腰椎综合征、踝关节变 形有效[2] 。屈桂秋报道，布洛 芬缓释药绵能有效减轻牙龈炎 症，抑制牙周袋的形成和附着 水平的丧失，可作为成人牙周 炎的辅助治疗手段[3]。
二．药理作用及临床应用
1.镇痛
2.抗炎、抗风湿
3.治疗婴幼儿急性上呼吸道感染伴高热
4.治疗新生儿寒冷损伤综合征 5.治疗早产儿动脉导管未闭(PDA）
高霞对儿科上呼吸道感染高热患 儿100例的治疗结果显示，布洛芬 混悬液组51例显效28例(54．90％)， 有效16例(31．37%)，无效7例 (13．73%)，总有效率86．27％。 布洛芬起效快，1h后体温明显下降， 持续8h退热；还具有抗感染作用， 可使机体的炎性反应和抗炎性反应 取得平衡，体温恢复正常，且不良 反应小[4]。
三.合成路线
经典的布洛芬合成路线（Boots法） 早期的布洛芬合成路线足以异丁基 苯(1)为原料，经傅克反应生成对异 丁基苯乙酮(2)，再经达村缩合 (Darzens condensation)生成1-(4-异 丁基苯基)丙醛(3)，最后或经氧化 得布洛芬(4)，或是通过3的肟化反 应，再经水解制得。合成反应式如 图l所示。 我国常州药厂和新华药厂分别用上 述路线生产过布洛芬。
BHC工艺的优点
与经典的Boots工艺相比，BHC工艺是一 个典型的原子经济性反应，不但合成简 单，原料利用率高，而且无需使用大量 溶剂和避免产生大量废物，对环境造成 的污染小。Boots工艺肟化法从原料到产 物要经过六步反应，每步反应中的底物 只有一部分进入产物，所用原料中的原 子只有40.03％进入最后产品中。而BHC 工艺只需三步反应即可得到产品布洛芬， 其原子经济性达到77.44％，也就是说新 方法可少产废物37％。如果考虑副产物 乙酸的回收，BHC合成布洛芬工艺的原 子有效利用率则高达99％
二．药理作用及临床应用
1.镇痛
2.抗炎、抗风湿
3.治疗婴幼儿急性上呼吸道感染伴高热
4.治疗新生儿寒冷损伤综合征 5.治疗早产儿动脉导管未闭(PDA）
近年来，国内、外使用布洛芬 治疗早产儿PDA的试验结果表明， 它不影响脑、肠系膜和肾脏血流。 沈颖等观察口服布洛芬治疗早产 儿PDA的疗效，21例均为超低或 极低体重儿，结果总有效率为 61.90%，闭管失败8例(38.10%)， 发生PDA重新开放3例(23.08%)[6]。
l-(4-异丁基苯基)乙醇羰化法 (BHC法)
近十余年来，对化学工业的“清洁生 产”呼声日益高涨，期望不论是原料、 助剂、合成路线的选择还是生产工艺的 确定，尽可能满足原子经济性高、零排 放的要求，以确保减少或消除对人类健 康或环境的危害。
图2 BHC法合成布洛芬
1992年，美国Hoechst-Celanese公 司与Boots公司联合开发实现了通 过1-(4-异丁基苯基)乙醇(5)(IBPE) 的羰化反应合成布洛芬的工业化 生产(称作BHC法)，并建成一套年 产布洛芬3500吨的装置[4]，因此 而获得1997年度美国“总统绿色 化学挑战奖”的变更合成路线奖。
二．药理作用及临床应用
1.镇痛
2.抗炎、抗风湿
3.治疗婴幼儿急性上呼吸道感染伴高热
4.治疗新生儿寒冷损伤综合征 5.治疗早产儿动脉导管未闭(PDA）
新生儿寒冷损伤综合征由低温、 感染、饥饿和早产等多种因素引 起，主要表现为低体温，皮肤和 皮下脂肪变硬、水肿，重者合并 多脏器功能损害，病死率高。孙 金枝证实，布洛芬治疗新生儿寒 冷损伤综合征疗效显着，不良反 应少[5]。
effects of intravenous paracetarnol vs． ibuprofen after cesarean section:A706[J].European Journal of Anaesthesiology,2006,23:83 [3]屈桂秋,杨偶爱,刘桦.布洛芬的临床镇痛 抗风湿作用[J].首都医药,1999.20(1):634. [4]高霞.布洛芬混悬滴剂治疗婴幼儿急性 上呼吸道感染伴高热疗效观察[J].实用儿科 临床杂志,2008,23(9):718. [5]孙金枝.口服布洛芬治疗新生儿寒冷损 伤综合征[J].实用儿科临床杂志 ,2008,23(10):784. [6]沈颖,孙艳.口服布洛芬治疗早产儿动脉 导管未闭21例[J].河北医药 ,2008,23(10):784.
图4 异丁基苯乙烯氰化法合成布洛芬
John等[8]发现丙二酸类衍生物(7)和三醋 酸芳基铅(8)可迅速发生芳基取代应，并 有很高的产率。他们把这一反应应用到 合成布洛芬中，上述芳基取代产物(9)经 水解、脱羧后即得布洛芬，合成路线如 图5所示。所需三醋酸芳基铅的制备已有 报道[9]，但需多步反应，并且，这条布 洛芬合成路线使用到对人体有害和对环 境有污染的铅化物，不利于工业生产。
布洛芬的合成设计
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某某
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合成工艺的目录
• • • • • 1.布洛芬的药理作用 2药理作用及临床应用 3.有关布洛芬的合成路线 4.确定的工艺路线 5.参考文献
布洛芬的药理作用Hale Waihona Puke Baidu
布洛芬(ibuprofen，IBu)是临床应用的第 一个烷基苯丙酸类非甾体抗炎药，广泛 用于消炎、镇痛、解热、抗风湿等。扎 托布洛芬(zaltoprofen)是其中一种强效消 炎、镇痛药，由日本Nippon Chemiphar 公司开发，1993年在日本首次上市，主 要用于治疗疼痛和类风湿关节炎等骨骼 肌肉系统病变。因其抗炎效果好，镇痛 作用强，副作用小而受到医药界好评
布洛芬的合成
二．药理作用及临床应用
1.镇痛
2.抗炎、抗风湿
3.治疗婴幼儿急性上呼吸道感染伴高热
4.治疗新生儿寒冷损伤综合征 5.治疗早产儿动脉导管未闭(PDA）
在对222名患者进行的一次随机、双 盲、多中心临床研中。以单剂量服用布 洛芬400mg或扑热息痛1000mg后的疼痛 强度评估为主要疗效评估指标，疗效持 续2周，布洛芬组显着性优于扑热息痛 组。结果可以看出，IPSO研究显示对于 治疗骨关节炎疼痛，布洛芬单剂量400 mg和多剂量(1200mg／d)治疗14天要比 扑热息痛单剂量1000mg~多剂量 (3000mg／d)都更加有效。因为布洛芬 和扑热息痛有相似的耐受性，该研究显 示治疗骨关节炎疼痛，疗程14天，布洛 芬的疗效/耐受性比优于扑热息痛[2]。
BHC工艺的缺点
关键步羰化反应的贵金属Pd催 化剂的分离回收和循环利用问题。 为此，以寻找简便、经济的催化 剂回收为核心，人们做了大量的 研究工作。
William等[7]报道了利用对异丁基苯 乙烯氰化再水解的方法合成布洛芬， 如图4所示。这条路线要使用新蒸馏 的毒性物HCN，易放热低聚，另外产 率也不高。
图5 丙二酸类衍生物的芳基取代法合成布洛芬
。所以，当我国1999年7月24日国家药品 监督管理局公布的国家非处方药目录时， 在第一批西药名单中，布洛芬赫然位列第 一，并且成为最早突破10亿美元的解热镇 痛药，具有广阔的应用前景。但其在发挥 布洛芬的合成有多种方法但目前已实现工 疗效的同时，也会产生一般非甾体抗炎药 业化的仅有Boots法和BHC法。BHC工艺是迄 所具有的胃肠道不良反应；另外由于IBu 今布洛芬生产中最为先进的技术，这一方 的生物半衰期较短，维持治疗浓度需频繁 法具有合成简单、原子经济性高、污染小 用药，因而进一步增加了该药的胃肠道反 的特点，是典型的环境友好清洁生产工艺。 如果能进一步解决BHC工艺中贵金属催化剂 应，如腹胀、消化不良、恶心、呕吐、腹 的分离回收问题，BHC工艺将更加完美。 泻、消化道溃疡等，甚至导致胃肠道出血 ，同时也增加了肾脏的损害作用。为此人 们一直致力于该药新制剂和制剂新技术等 方面进行研究，并取得了较大进展。尤其 是对关于纳米混悬剂、脂质纳米囊、电子 仿丝膜等新型制剂的研究[8]
二．药理作用及临床应用
1.镇痛
2.抗炎、抗风湿
3.治疗婴幼儿急性上呼吸道感染伴高热
4.治疗新生儿寒冷损伤综合征 5.治疗早产儿动脉导管未闭(PDA）
布洛芬对类风湿性关节炎、强 直性脊椎炎、髋关节炎、膝关 节炎、腰椎综合征、踝关节变 形有效[2] 。屈桂秋报道，布洛 芬缓释药绵能有效减轻牙龈炎 症，抑制牙周袋的形成和附着 水平的丧失，可作为成人牙周 炎的辅助治疗手段[3]。
二．药理作用及临床应用
1.镇痛
2.抗炎、抗风湿
3.治疗婴幼儿急性上呼吸道感染伴高热
4.治疗新生儿寒冷损伤综合征 5.治疗早产儿动脉导管未闭(PDA）
高霞对儿科上呼吸道感染高热患 儿100例的治疗结果显示，布洛芬 混悬液组51例显效28例(54．90％)， 有效16例(31．37%)，无效7例 (13．73%)，总有效率86．27％。 布洛芬起效快，1h后体温明显下降， 持续8h退热；还具有抗感染作用， 可使机体的炎性反应和抗炎性反应 取得平衡，体温恢复正常，且不良 反应小[4]。
三.合成路线
经典的布洛芬合成路线（Boots法） 早期的布洛芬合成路线足以异丁基 苯(1)为原料，经傅克反应生成对异 丁基苯乙酮(2)，再经达村缩合 (Darzens condensation)生成1-(4-异 丁基苯基)丙醛(3)，最后或经氧化 得布洛芬(4)，或是通过3的肟化反 应，再经水解制得。合成反应式如 图l所示。 我国常州药厂和新华药厂分别用上 述路线生产过布洛芬。
BHC工艺的优点
与经典的Boots工艺相比，BHC工艺是一 个典型的原子经济性反应，不但合成简 单，原料利用率高，而且无需使用大量 溶剂和避免产生大量废物，对环境造成 的污染小。Boots工艺肟化法从原料到产 物要经过六步反应，每步反应中的底物 只有一部分进入产物，所用原料中的原 子只有40.03％进入最后产品中。而BHC 工艺只需三步反应即可得到产品布洛芬， 其原子经济性达到77.44％，也就是说新 方法可少产废物37％。如果考虑副产物 乙酸的回收，BHC合成布洛芬工艺的原 子有效利用率则高达99％
二．药理作用及临床应用
1.镇痛
2.抗炎、抗风湿
3.治疗婴幼儿急性上呼吸道感染伴高热
4.治疗新生儿寒冷损伤综合征 5.治疗早产儿动脉导管未闭(PDA）
近年来，国内、外使用布洛芬 治疗早产儿PDA的试验结果表明， 它不影响脑、肠系膜和肾脏血流。 沈颖等观察口服布洛芬治疗早产 儿PDA的疗效，21例均为超低或 极低体重儿，结果总有效率为 61.90%，闭管失败8例(38.10%)， 发生PDA重新开放3例(23.08%)[6]。
l-(4-异丁基苯基)乙醇羰化法 (BHC法)
近十余年来，对化学工业的“清洁生 产”呼声日益高涨，期望不论是原料、 助剂、合成路线的选择还是生产工艺的 确定，尽可能满足原子经济性高、零排 放的要求，以确保减少或消除对人类健 康或环境的危害。
图2 BHC法合成布洛芬
1992年，美国Hoechst-Celanese公 司与Boots公司联合开发实现了通 过1-(4-异丁基苯基)乙醇(5)(IBPE) 的羰化反应合成布洛芬的工业化 生产(称作BHC法)，并建成一套年 产布洛芬3500吨的装置[4]，因此 而获得1997年度美国“总统绿色 化学挑战奖”的变更合成路线奖。
二．药理作用及临床应用
1.镇痛
2.抗炎、抗风湿
3.治疗婴幼儿急性上呼吸道感染伴高热
4.治疗新生儿寒冷损伤综合征 5.治疗早产儿动脉导管未闭(PDA）
新生儿寒冷损伤综合征由低温、 感染、饥饿和早产等多种因素引 起，主要表现为低体温，皮肤和 皮下脂肪变硬、水肿，重者合并 多脏器功能损害，病死率高。孙 金枝证实，布洛芬治疗新生儿寒 冷损伤综合征疗效显着，不良反 应少[5]。
effects of intravenous paracetarnol vs． ibuprofen after cesarean section:A706[J].European Journal of Anaesthesiology,2006,23:83 [3]屈桂秋,杨偶爱,刘桦.布洛芬的临床镇痛 抗风湿作用[J].首都医药,1999.20(1):634. [4]高霞.布洛芬混悬滴剂治疗婴幼儿急性 上呼吸道感染伴高热疗效观察[J].实用儿科 临床杂志,2008,23(9):718. [5]孙金枝.口服布洛芬治疗新生儿寒冷损 伤综合征[J].实用儿科临床杂志 ,2008,23(10):784. [6]沈颖,孙艳.口服布洛芬治疗早产儿动脉 导管未闭21例[J].河北医药 ,2008,23(10):784.
图4 异丁基苯乙烯氰化法合成布洛芬
John等[8]发现丙二酸类衍生物(7)和三醋 酸芳基铅(8)可迅速发生芳基取代应，并 有很高的产率。他们把这一反应应用到 合成布洛芬中，上述芳基取代产物(9)经 水解、脱羧后即得布洛芬，合成路线如 图5所示。所需三醋酸芳基铅的制备已有 报道[9]，但需多步反应，并且，这条布 洛芬合成路线使用到对人体有害和对环 境有污染的铅化物，不利于工业生产。