注射剂风险评估报告1

小容量注射剂风险评估报告公司依据《药品生产质量管理规范》2010年修订版及《小容量注射剂风险评估方案》组织以下：人员：序号姓名学历/职称部门/职务签名时间：2011年10月10日部门：小容量注射剂车间风险评估报告如下：风险分析：(人流与物流)编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D 起始RPN风险水平验证活动1人流进入车间未经批准的人员进入车间未进行正确更衣厂房使用不当产品污染来自于外部环境的活粒子及非活性粒子污染厂房3进入控制设计不当不符合SOP缺乏培训2人工控制记录设计上只有经过更衣室才能进入车间SOP 到位培训到位2 12 中检查车间的进入控制及人流检查车间的进入控制及人流SOP（卫生及更衣）以及培训情况2物流进入车间非预期物料进入车间物料未经清洁进入车间物料进入车间的程序不当物料包装的污染导致厂房与产品污染4进入控制设计不当不符合 SOP缺乏培训3物料进入控制SOP 到位2 24 高检查物料进入车间的控制检查SOP（卫生及更衣）以及培训到位，1.人流、物流进入车间都存在污染的高风险，通过对操作人员的培训和控制（比如采用监控的方式），风险已经降至可接受水平。

工艺设备循环设施编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D 起始RPN风险水平验证活动3 纯化水用于安瓿的预清洗纯化水质量不当有颗粒和化学残留 3设施污染 1周期性取样在线监测（电导率、酸碱度） 3 9 中仪表校准检查纯化水的质量4注射用水安瓿的最后清洗注射用水质量不当存在颗粒化学污染微生物污染4 设施污染 1周期性取样在线监测（电导率、温度） 2 8 中仪表校准检查注射用水质量5 用于配料和配料罐、过滤器、灌装机的清洗6 压缩空气用于过滤器完整性测试、配料罐压空药液压缩空气质量不当存在颗粒微生物污染4 设施污染使用点过滤器损坏1周期性取样按规程对过滤器进行完整性测试3 12 高检查压缩空气质量执行及记录过滤器完整性测试的规程到位7 纯蒸汽用于配料罐、、灌装机、的消毒压力温度不够目标消毒不成功 3操作不当1规程规定操作 3 9 中---第 2 页共 13 页2.工艺设备循环系统的纯化水、注射用水、压缩空气和纯蒸汽存在中风险和高风险，通过采用校验仪表、完善操作规程、对过滤器进行完整性检查，风险已经降至可接受水平，但生产过程中须加强水质监控，如：微生物和细菌内毒素监测。

洗瓶机、隧道烘箱编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D 起始RPN风险水平验证活动8 安瓿清洗清洗周期安瓿未完全浸入超声波水中安瓿位臵错误未根据所建立清洗程序进行清洗参数的调整安瓿不洁净/存在颗粒/微生物负载/内毒素交叉污染3不当的设备操作/设计不当的工艺参数2使用控制系统调整设备控制一些参数(注射用水温度及压力、设备速度)2 12 中根据要求检查设备的关键组件确认设施连接及关键仪表的校准确认清洁程序的正确操作工艺参数的恰当调节确认清洁程序及清除颗粒的效率安瓿烘干烘干周期灭菌温度、时间和降温温度达不到要求灭菌不彻底降温达不到要求影响产品质量4不当的设备操作/设计不当的工艺参数3使用控制系统调整设备控制参数(温度及设备速度)3 36 高根据要求检查设备的关键组件确认设施关键仪表的校准确认设备的正确操作工艺参数的恰当调节3.洗瓶机清洗安瓿过程存在中风险，通过调整设备控制参数(注射用水温度及压力、设备速度)来降低风险。

隧道烘箱在烘干灭菌安瓿过程中存在高风险，通过加强检查和周期性监测来降低风险至可接受水平，正常生产中做为质量监控的重点，如：水温、水压、不溶性微粒、细菌内毒素检查、烘干温度、时间等。

配料罐与过滤系统清洁工艺编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D 起始RPN风险水平验证活动9 设备清洁配料罐、过滤系统清洁方法未能清洁整个内表面不当的清洁规程未遵循清洁顺序设备污染，交叉污染 4清洁规程的设计不当员工使用方法的不当3清洁工艺完成后进行目检批准清洁方法周期性清洁监测记录并在工艺结束时审核工艺参数2 24高制定清洁规程，规定清洁步骤和时间确认清洁方法经过批准并且培训到位确认清洁方法能够清洁整个内表面验证清洁方法第 3 页共 13 页配料系统生产工艺编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D 起始RPN风险水平验证活动10 称量投料原料活性炭原料称量、投料操作不规范或未遵循顺序粉尘、颗粒污染环境 4排风系统操作不当未按SOP操作2配料区的排风系统及压差监控、记录。

SOP详细规定称量操作3 24高验证HVAC（IQ、OQ）确认维护到位配方不当 3工艺参数不当加料操作控制不当上料顺序不正确2 在批记录中记录步骤及关键参数1 6中确认控制系统的正确运行验证生产工艺11 药液配制---不当的操作参数（时间、搅拌速度、温度、pH 值等）成品不符合质量参数 3参数不当控制系统不当仪表测量不当2控制系统在批记录中记录步骤及关键参数1 6中仪表校准确认设备基本操作（上料、加热、冷却等）工艺参数的适当控制与记录验证生产工艺12 溶液过滤过滤器过滤器完整性不当过滤参数不当（压力等）产品不溶性微粒或微生物不合格 4过滤器不到位或位臵不正确过滤器阻塞或不适合的过滤器完整性缺乏参数不当2确认设备附近是否安装过滤器过滤步骤前进行过滤器完整性测试记录并审核批记录中的工艺参数1 8高确认过滤器使用规程到位过滤器完整性测试验证生产工艺13 存放时间配料罐缺乏所建立的保留条件（时间等）颗粒或微生物污染溶液 4配料罐呼吸器维护不当 1呼吸器的周期性维护 3 12高仪表校准确认呼吸器使用规程到位呼吸器完整性测试溶液降解（缺乏批均一性 3溶液保留时间长于所规定的时间保留条件错误1根据规程记录关键时间控制并记录保留参数1 3低仪表校准建立并验证每种溶液的最长保留时间4.配料罐及管道、过滤器清洁消毒方面存在高风险，通过采用批准的清洁方法和清洁完成后的检查、周期性清洁监测来降低风险水平。

注射剂的配料是关键操作步骤存在高风险，通过采取一系列控制措施来降低风险至可接受水平，但在正常生产过程中应做为质量监控的重点。

第 4 页共 13 页灌装机清洁消毒编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D 起始RPN风险水平验证活动14 设备清洁灌装机、管道系统清洁方法未包括清洁所有药液接触的部位不当的清洁规程未遵循清洁顺序设备污染，交叉污染 4清洁规程的设计不当员工使用方法的不当3清洁工艺完成后进行目检批准清洁方法周期性清洁监测、记录2 24高制定清洁规程，规定清洁步骤和时间确认清洁方法经过批准并且培训到位确认清洁方法能够清洁整个内表面验证清洁方法生产工艺编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D 起始RPN风险水平验证活动15 灌封装量装量不足或装量过多产品超出规格 4参数不当药液泵性能不当在线控制不当2工艺中控制并调整灌装量灌装点探测液位的传感器检测1 8高控制系统控制定量及灌装操作验证生产工艺封口封口不严或外观不合格颗粒或微生物污染溶液外观质量不合格4设计缺陷设备调整不当未按规程操作2调整设备，控制设备运行速度规程规定操作1 8高验证生产工艺人员操作在A级区操作颗粒或微生物污染溶液 4设备运行不正常，破瓶、卡瓶，人手进入A级区操作1调整设备SOP到位培训到位312高设备验证A级区验证5.灌装机清洁消毒和灌装工艺存在高风险，发生的可能性高，通过采用批准的清洁方法和清洁完成后的检查、周期性清洁监测及生产中的检查来降低风险水平。

第 5 页共 13 页灭菌柜编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D 起始RPN风险水平验证活动16 适用性控制系统不准各参数的控制不准确温度传感器布臵不合理部分产品灭菌不彻底4控制温度传感器显示不准确未能监测到冷点的温度、FO值3校验仪表系统维护合理布臵探头3 36 高验证灭菌柜半年校验一次关键参数传感器，每年进行一次灭菌设备再确认17性能装载量与配料罐、生产线能力不匹配超量装载影响灭菌效果2未按文件规定装载1按灭菌柜验证最大装载量配制药品SOP规定装载方式和装载量2 4 低验证灭菌柜18 升降温介质什降温介质对产品造成污染微生物污染 3 纯化水污染 2按文件规定更换纯化水定期清洁灭菌柜3 18 中--19 安全柜体压力显示、泄压系统开关门安全系统安全事故 3压力超过规定限度开门安全装臵失灵2校验仪表系统维护SOP规定详细注意事项1 6 低验证灭菌柜灭菌工艺编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D 起始RPN风险水平验证活动20 灭菌显示记录系统1.温度传感器准确度漂移，记录数据与真实值不符合2.意外事件导致灭菌中断和数据丢失记录的数据不能反映真实情况，灭菌不彻底4传感器失灵线路干扰2校验仪表系统维护1 8 低验证灭菌工艺未灭菌和已灭菌区分产品混淆未灭菌产品流出 4硬件措施缺失未按规定执行4制定详细的管理规程和操作规程3 36 高---第 6 页共 13 页6.灭菌柜和灭菌工艺方面灭菌控制系统和已灭菌、未灭菌混淆存在高风险，通过采用校验仪表、验证和生产过程中的检查监控来降低风险至可接受水平。

在正常生产中做为检查监控的重点。

外包线编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D 起始RPN风险水平验证活动21 灯检产品漏检不合格品流入市场影响患者健康 4灯检员视力不合格，培训不到位1选择视力合格，责任心强的灯检员，加强岗前培训和生产过程中的抽查1 4 高---22 印字--- 信息（批号、有效期）不清晰或错误缺乏生产批次的可跟踪性4 设备性能不当 2批次生产前进行目检以确认批号及有效期在线控制2 16 高验证生产工艺23 包装---使用其他产品的说明书产品或说明书缺失产品标识不当缺乏病患所需信息产品缺失4使用错误说明书的人为失误 2包装操作开始时进行目检包装工艺中进行在线控制1 8 中------ 产品混批影响患者健康 4 清场不彻底 2 严格清场SOP加强检查3 24 高--7.外包线存在高风险，主要是发生的可能性高，通过采用检查和核对来降低了风险，使风险可控。

纯化水编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D 起始RPN风险水平验证活动24设计-- 材质不适与材质相互作用或材质有利于微生物活动而污染3制备及配送系统的设计不当 1使用规定的材质（304不锈钢）3 9 中确认与水接触组件使用恰当材质确认水质量25 -- 安装中存在盲管生物膜滋生导致的水污染 3制备及配送系统的设计不当 1按GMP和设计要求进行安装3 9 中确认制备中心及回路中不存在死体积确认排水系统的安装及管道坡度确认水质量第 7 页共 13 页26 -- 水与非控制环境接触颗粒或微生物引起的水污染 3制备及配送系统的设计不当 1密封罐口、安装呼吸器并定期检测完整性3 9 中确认每个储罐通气阀均装有绝对过滤器确认水质量33 工艺参数流量流量不足生物膜滋生导致的水污染 3制备及配送系统的设计不当工艺参数不当2安装流量计和压力计采用变频控制系统规程规定取样方案2 12 中确认关键仪表的校准确认控制系统性能确认水质量27 消毒工艺消毒工艺不当消毒温度不当消毒效率低，微生物污染水3消毒工艺设计不当工艺参数不当2制定消毒规程定期用纯蒸汽消毒系统系统装有UV 灯规程规定取样方案2 12 中确认UV 灯的安装确认纯蒸汽温度、压力，水质量注射用水编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D 起始RPN风险水平验证活动28设计--材质不适于注射用水材质相互作用或材质有利于微生物活动而导致的水污染4制备及配送系统的设计不当 1 使用316l低碳不锈钢 3 12 高确认与水接触组件适当物料的使用确认水质量29 --安装中存在盲管生物膜滋生导致的水污染 4制备及配送系统的设计不当 1按GMP和设计要求进行安装3 12 高确认制备及回路中不存在死体积确认排水系统的安装及管道坡度确认水质量30 --水与非控制环境接触颗粒或微生物引起的水污染4制备及配送系统的设计不当 1密封罐口、安装呼吸器并定期检测完整性3 12 高确认每个储罐的通气阀均装有绝对过滤器确认水质量31 工艺参数流量流量不足生物膜滋生导致的水污染 4制备及配送系统的设计不当工艺参数不当2安装流量计和压力计采用变频控制系统规程规定取样方案2 16 高确认关键仪表的校准确认控制系统性能确认水质量第 8 页共 13 页32 温度水温不当生物膜滋生导致的水污染 4制备及配送系统的设计不当工艺参数不当2温度计到位控制系统监测温度规程规定取样方案2 16 高确认关键仪表的校准（IQ）确认控制系统性能及警报激活（OQ）确认水质量（OQ）33 消毒工艺-- 消毒工艺不当消毒温度不当消毒效率低；微生物污染水 3消毒工艺设计不当工艺参数不当2消毒规程规程规定取样方案2 12 中确认水质量（OQ）34 贮存方法-- 贮存时间过长循环温度达不到要求微生物引起的水污染 3设计的控制系统不当未按规定贮存2制定循环贮存规程按规定循环、监测、记录3 18 高验证工艺纯蒸汽编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D 起始RPN风险水平验证活动35设计--材质不适于纯蒸汽材质相互作用或材质有利于微生物活动而导致的纯蒸汽污染4制备及配送系统的设计不当1 使用316l低碳不锈钢 3 12 高确认与纯蒸汽接触组件使用材质36 --安装中存在盲管生物膜滋生导致的纯蒸汽污染 4制备及配送系统的设计不当 1按GMP和设计方案进行安装 3 12高确认纯蒸汽站及回路中不存在死体积确认排气系统的安装及管道坡度确认纯蒸汽温度、压力37 工艺参数压力、温度、流量等纯蒸汽压力/ 温度/ 流量不适生物膜滋生导致的纯蒸汽污染纯蒸汽的物理属性（干燥度、过热蒸汽、不可冷凝气体）不当4制备及配送系统的设计不当工艺参数不当2安装压力表控制系统规程规定取样方案2 16 高确认关键仪表的校准确认控制系统性能确认纯蒸汽温度、压力第 9 页共 13 页压缩空气编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D 起始RPN风险水平验证活动38设计--材质不适于压缩空气产品污染 4制备及配送系统的设计不当 1管路系统使用304不锈钢管关键使用点前安装阻截颗粒及微生物的过滤器3 12 高确认与压缩空气接触组件使用材质确认过滤器维护方案到位确认压缩空气质量39 -- 非无油压缩机油含量超出规格。