5-HT1A受体及其与抑郁症相关性的研究进展
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5-HT1A受体及其与抑郁症相关性的研究进展
[摘要] 血清素1A(5-HT1A)受体是5-羟色胺受体家族中的一个亚型,是广泛分布于整个大脑中的一类重要神经递质,现研究表明,5-羟色胺(5-HT)与抑郁症的关系密切,但5-HT1A与抑郁症的相关性报道不一。本文就5-HT1A受体及其相关性基因对抑郁症产生机制及抗抑郁药研究进展作一综述。
[关键词] 5-HT1A受体;抑郁症;抗抑郁药
[Abstract] 5-HT1A receptor is a subtype of 5-hydroxytryptamine receptor family and which is an important widely distributed neurotransmitters throughout the brain. Present study have showed that 5-HT and depression are closely related, but the reports of 5-HT1A associated with depression are mixed. In this paper, 5-HT1A receptor gene and its associated mechanism of depression and antidepressant drug research is to do a review.
[Key words] 5-HT1A receptor; Depression; Antidepressant
抑郁症是由各种原因引起的以抑郁为主要症状的一组心境障碍或情感性障碍。据世界卫生组织统计,该病目前已经成为世界第四大疾患,到2020年可能成为仅次于心脏病的第二大疾患。但抑郁症表现多样,病因病理机制迄今尚不十分清楚。伴随神经递质假说和受体假说的提出,目前抑郁症在涉及5-羟色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)等系统的功能紊乱及细胞因子水平变化的研究方面取得了较大的进展。针对5-HT受体功能失调研究了一些治疗药物,但是这些治疗药物治疗效果并不确切。新近的研究发现,血清素1A(5-HT1A)受体与焦虑情绪关系更为密切,针对5-HT1A受体的药物起效更快、疗效更确切[1-2]。本文就5-HT1A受体与抑郁症的相关性及其研究进展作一综述。
1 5-HT1A受体
5-HT又称血清素,由色氨酸脱羧和羟化而成,主要分布于松果体和下丘脑,5-HT1A 受体含量最为丰富,广泛分布在大脑中,表明5-羟色胺神经元起着至关重要的作用[3]。目前已知5-HT受体至少存在7种类型,即5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7。5-HT1受体又分为5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C、5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F等亚型[4]。
5-HT1A受体属G蛋白偶联受体,含有421个氨基酸,分子量为44 000 D的蛋白质,由1 309个碱基对组成其基因编码,是克隆最早的5-HT亚型。5-HT1A受体主要分布于额叶皮层、海马、外侧隔、中缝背核等部位,尤其在边缘系统额叶皮层的含量最高,其次是海马、纹状体后侧和缝核等。5-HT1A受体在脑内除作为突触后受体广泛分布于海马、皮层、连接皮层与海马的中间神经元、杏仁核和下丘脑外,还是中缝核神经元最重要的胞体自身受体。突触前后5-HT1A受体信号转导都是通过与G蛋白偶联,抑制第二信使环腺苷酸单磷酸酯(cAMP)的生成,激活K+通道,形成抑制性突触后电位进而启动细胞效应[5]。
2 5-HT1A受体与抑郁症
大量实验研究认为,过度表达5-HT1A神经递质减少是目前普遍认可的抑郁症发病机制之一[6]。而传统抗抑郁药通过增加5-HT的数量发挥抗抑郁作用,也从侧面支持了这一理论。现研究表明,抑郁情绪会影响5-HT1A受体活性。孙世光等[7]研究发现,肝气郁型组大鼠额叶皮层和海马5-HT1A受体结合活性显著下降,从而初步证明方药经前舒颗粒治疗PMS 肝气郁证与其结合活性密切相关。王凤等[8]研究发现,PMS肝气郁证大鼠5-HT1A受体蛋白和mRNA基因表达水平下调。有研究认为抑郁症可能与5-HT1A自身受体超敏有关,采用电子发射断层扫描(PET)技术检测脑中5-HT1A受体,发现重症抑郁自杀患者海马5-HT1A 受体结合幅度广泛下降,脑干中缝核区结合的突触前膜5-HT1A受体蛋白表达异常升高,而皮质、海马等前回区域的突触后膜受体则无此现象[9]。这些研究表明,抑郁症发病时突触前膜的5-HT1A受体高敏,而突触后膜5-HT1A受体低敏,进一步论证了5-HT能神经传递功能下降是典型的抑郁症发病因素。此外,5-HT1A自身受体表达下调,不是简单的受体信号脱敏,而是需要加强和加快抗抑郁行动。
也有学者从基因层面探讨了5-HT1A受体和抑郁症的关系。Benedetti等[10]利用分子生物学聚合酶链反应(PCR)技术分析研究抑郁症患者及正常对照血清样本中提取的DNA中的5-HT1A基因抑制区域,研究发现C(-1019)G多态性的5-HT1A基因启动子伴随着较高的5-HT1A受体的表达,从而增加抑郁症患病率,自杀患者中更高达4倍。
3 5-HT1A受体与雌激素受体的关系
5-HT发挥情绪调节作用与雌激素密切相关,研究证明雌激素通过调节5-HT1A受体信号发挥情绪调节的作用[11]。雌激素受体的两种亚型中,ERα主要分布于杏仁核和下丘脑,ERβ主要分布于海马、额皮质与丘脑,且ERβ比ERa的分布更为普遍。研究表明PMS肝气
郁证模型大鼠血清干预的大鼠海马神经元ERβ蛋白和基因表达水平异常升高[12]。国外学者研究发现雌二醇的抗抑郁作用离不开5-HT1A受体[13]。下丘脑室旁核G蛋白介导的5-HT1A 受体刺激激素的释放增加,突触后5-HT1A受体的脱敏可能是抑郁症临床症状改善的基础,因此确定由雌激素受体诱导下丘脑室旁核的5-HT1A受体信号脱敏可能有助于更好的治疗抑郁症发病。动物实验表明,雌激素降低摘除卵巢大鼠下丘脑中的5-HT1A受体介导的催产素的释放和G蛋白水平表达而发挥抗抑郁作用[14]。以上资料表明,在参与情绪调节方面,高等哺乳类动物的神经中枢内5-HT神经递质和雌激素之间存在着密切联系。
4 与5-HT1A受体相关的抗抑郁药
焦虑和抑郁等情绪障碍新疗法的发展是基于识别的神经基础和潜在的病因和病理生理机制。情绪障碍的异质性表明,它的起源可能源于杏仁核、伏隔核、海马、前额叶皮层和扣带皮层等多个大脑区域的功能障碍。抑郁症患者显示海马迹象的萎缩和神经元的损失,在心理辅助治疗的基础上药物治疗是必不可少的。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂即SSRIs类药物、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)和三环类(TCA)缓解抑郁症症状都具有很好的疗效。
4.1 5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)
SSRIs是一类广泛用于治疗情绪障碍,包括抑郁症和心血管疾病的药物。由于具有疗效好、副作用低的特点,因此是最常用的处方抗抑郁药。SSRIs的作用机制是选择性抑制中枢神经突触前膜对5-HT的再摄取,增加突出间隙5-HT的浓度而达到治疗目的,主要代表药为为氟西汀、帕罗西汀等。氟西汀发挥抗抑郁作用可能与海马胞体树突5-HT1A自身受体脱敏,中缝核区5-HT1A受体G蛋白偶联减少有关。目前认为抗抑郁药起效的关键是突触前膜5-HT1A自主受体的逐步内化即脱敏作用,但同时也是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂疗效有限和行动迟发即服用药物2~4周后方能见效的原因。部分原因是由于体树突激活海马的中缝核5-HT1A受体自动受体过剩产生使得突触间隙的5-HT减少,同时5-HT1A受体基因多态性的高表达增加了抑郁症的易感性和降低了治疗的反应[15]。在这方面,应集中实验模型的神经发生和神经可塑性过程,特别是情绪障碍的病理生理的认识,定义不同的策略,以便进一步开发创新的治疗方法。
4.2 5-HT1A受体激动剂
推迟效应是目前临床上大多数抗抑郁药的最大缺点,5-HT1A受体激动剂则能克服这一缺陷。5-HT1A受体激动剂通过完全激动突触后膜的5-HT1A受体,负反馈抑制海马5-HT