临床药物动力学重点
药学专业知识药物的体内动力学过程知识点
药学专业知识药物的体内动力学过程知识点1.药动学参数及其临床意义：房室模型、药动学参数2.房室模型：单室模型、双室模型、多剂量给药、非线性动力学3.非房室模型：统计矩及矩量法4.给药方案设计与个体化给药：给药方案设计、个体化给药、治疗药物监测5.生物利用度：生物利用度的临床应用、生物利用度的研究方法及生物等效性药动学基本参数>>速率常数（h-1、min-1）——速度与浓度的关系，体内过程快慢吸收：k a尿排泄：k e消除（代谢+排泄）k=k b+k bi+k e + ……>>生物半衰期（t1/2）——消除快慢t1/2 =0.693/k>>表观分布容积（V）——亲脂性药物分布广、组织摄取量多>>清除率（Cl，体积/时间）——消除快慢 Cl=kV某药物按一级速率过程消除，消除速率常数k=0.095h-1，则该药物消除半衰期t1/2约为A.8.0hB.7.3hC.5.5hD.4.0hE.3.7h『正确答案』B静脉注射某药，X0=60mg，若初始血药浓度为15μg/ml，其表观分布容积V是A.0.25LB.2.5LC.4LD.15LE.40L『正确答案』C房室模型药物转运（吸收、分布、排泄）的速度过程药学动力学首要问题——浓度对反应速度的影响>>一级速度与药量或血药浓度成正比>>零级速度恒定，与血药浓度无关（恒速静滴、控释）>>受酶活力限制（Michaelis-Menten型、米氏方程）药物浓度高出现酶活力饱和稳态血药浓度（坪浓度、C SS）静滴时，血药浓度趋近于一个恒定水平，体内药物的消除速度等于药物的输入速度。
达稳态血药浓度的分数（达坪分数、f ss）f ss：t时间体内血药浓度与达稳态血药浓度之比值n=-3.32lg（1-f ss）n为半衰期的个数n=1 →50%n=3.32 →90%n=6.64 →99%n=10 →99.9%静滴负荷剂量： X0=C SS V单剂量静注QIAN：单剂静注是基础，e变对数找lg尿药排泄数据分析·血药浓度测定困难·大部分药物以原形从尿中排泄·经肾排泄过程符合一级速度过程·尿中原形药物出现的速度与体内的药量成正比单剂量-静滴K0-滴注速度稳态血药浓度（坪浓度、C SS）QIAN：静滴速度找K0，稳态浓度双SA：关于单室静脉滴注给药的错误表述是A.k0是零级滴注速度B.稳态血药浓度C ss与滴注速度k0成正比C.稳态时体内药量或血药浓度恒定不变D.欲滴注达稳态浓度的99%，需滴注3.32个半衰期E.静滴前同时静注一个负荷剂量，可使血药浓度一开始就达稳态『正确答案』D单剂量-血管外F ：吸收系数吸收量占给药剂量的分数QIAN：血管外需吸收，参数F是关键双室模型QIAN：双室模型AB杂，中央消除下标10 多剂量给药（重复给药）QIAN：多剂量需重复，间隔给药找τ值>>多剂量给药体内药量的蓄积蓄积系数：R1.τ越小，蓄积程度越大2.半衰期大易蓄积3.多剂量给药血药浓度的波动程度4.评价缓控释制剂质量重要指标这些年我们一直在追的公式QIAN：单剂静注是基础，e变对数找lg静滴速度找k0，稳态浓度双S血管外需吸收，参数F是关键双室模型AB杂，中央消除下标10多剂量需重复，间隔给药找τ值1.双室模型静脉注射给药血药浓度-时间关系式的方程为2.单室模型血管外重复给药血药浓度-时间关系式的方程为『正确答案』A、B以下单室模型血药浓度公式分别为1.单剂量静脉注射给药2.单剂量静脉滴注给药3.单剂量血管外给药4.多剂量静脉注射给药达稳态『正确答案』B、A、D、C非线性药动学（酶、载体参与时出现饱和，速度与浓度不成正比）非线性药动学的特点·消除动力学非线性·剂量增加，消除半衰期延长·AUC和平均稳态血药浓度与剂量不成正比·其他可能竞争酶或载体系统的药物，影响其动力学过程非房室模式——统计矩>>零阶矩：血药浓度-时间曲线下面积血药浓度随时间变化过程>>一阶矩：药物在体内的平均滞留时间（MRT）药物在体内滞留情况>>二阶矩：平均滞留时间的方差（VRT）药物在体内滞留时间的变异程度1.单室静脉滴注给药过程中，稳态血药浓度的计算公式是2.药物在体内的平均滞留时间的计算公式是『正确答案』B、A给药方案设计1.一般原则——安全有效2.方案内容：剂量、给药间隔时间、给药方法、疗程3.影响因素：药理活性、药动学特性、患者个体因素4.目的：靶部位治疗浓度最佳，疗效最佳，副作用最小5.根据半衰期、平均稳态血药浓度设计6.给药间隔τ=t1/2，5-7个达稳态，首剂加倍7.生物半衰期短、治疗指数小：静脉静脉滴注给药方案设计体重为75kg的患者用利多卡因治疗心律失常，利多卡因的表观分布容积V=1.7L/kg，消除速率常数k=0.46h-1，希望治疗一开始便达到2μg/ml的治疗浓度，请确定静滴速率及静注的负荷剂量。
第一章 药物效应动力学 知识点
第一章药物效应动力学1、药物效应动力学(pharmacodynamics，简称药效学)：研究药物对机体的作用及其作用机制。
2、药物作用(drug action)：是指药物与机体细胞间的初始作用，是分子反应机制。
3、药物效应(drug effect)：是指继发于药物作用之后所引起机体器官原有功能的变化。
药物作用为动因，药物效应为结果4、药物基本作用：兴奋作用、抑制作用5、药物作用方式：局部作用、全身作用(1)局部作用：指药物在吸收入血以前对其所接触组织的直接作用。
如：局麻药对感觉神经的麻醉作用、滴眼药水的扩瞳作用、口服硫酸镁的导泻和利胆作用、抗酸药氢氧化铝中和胃酸作用。
(2)全身作用：指药物吸收进入血循环后引起全身多种器官系统的反应，又称为吸收作用。
如：口服阿司匹林的退热作用、肌肉注射硫酸镁的降血压和抗惊厥作用。
6、药物作用的两重性：治疗作用、不良反应(1)治疗作用(therapeutic action)：指药物作用的结果符合用药目的，有利于防病、治病的作用。
①对因治疗(etiological treatment)：用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病称为对因治疗，或称治本。
如：抗生素对病原体的抑制和（或）杀灭作用。
②对症治疗(symptomatic treatment):用药目的在于改善症状，减轻病人痛苦称为对症治疗，或称治标。
如：高热时应用解热镇痛药阿司匹林解除发热给病人带来的痛苦。
(2)不良反应(adverse reaction)：指不符合用药目的或给病人带来痛苦与危害的反应。
①副反应(side reaction)：是指药物在治疗剂量时出现的与用药目的无关的作用，也称为副作用。
特点：➢可知性：是药物固有的药理作用，可预知；➢可变性：随着治疗目的不同而改变➢可逆性：停药后多可以自行恢复。
②毒性反应(toxin reaction)：指在剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应。
➢急性毒性：服用剂量过大，立即发生。
药物动力学知识点归纳总结
药物动力学药物动力学：研究药物在体内药量随时间变化规律的科学。
药量（或浓度）与时间的关系药物从体内消除途径有肾脏排泄、胆汁排泄、肝脏代谢及肺部呼吸排泄等，等于各速度常数之和。
半衰期：体内药量或血药浓度下降一半所需的时间，与消除速度一样可衡量消除速度的快慢。
清除率CL：指机体或机体的上述部位在单位时间内清除掉相当于多少体积的流经血液中的药物。
单室模型：药物在血液、组织与体液之间处于一个动态平衡的“均一”状态。
血浆中药物浓度只受消除速度影响。
生物利用度：衡量血管外给药用药量中进入体循环的相对数量与在大循环中出现的相对速率，包含药物吸收速度与吸收程度。
相对生物利用度、绝对生物利用度血药浓度-时间曲线下面积AUC：代表药物被吸收的程度达峰时间：代表药物吸速度。
表观分布容积V：体内药量与血药浓度之间相互关系的一个比例常数。
PH-分配学说Handerson-Hasselbalch方程溶出速率的影响：Noyes-Whitney方程滤过的影响因素：Poiseuile公式：浓缩与干燥重点一般在各种浓缩、干燥方法的特点等。
★★重点掌握，★熟悉第一节浓缩一、浓缩的基本原理与影响因素常考题型为A、C型题。
★（一）浓缩的基本原理蒸发浓缩可在沸点或低于沸点时进行，又可在减压或常压下进行。
为提高蒸发效率，生产上蒸发浓缩均采用沸腾蒸发。
沸腾蒸发浓空的效率常以蒸发器生产强度来衡量。
蒸发器生产强度是指单位时间内，单位传热面积上所蒸发的溶剂量。
★（二）影响浓缩的因素1•传热温度差（△"的影响提高加热蒸汽的压力和降低冷凝器中二次蒸汽的压力，都有利于提高传热温度差。
2•总传热系数学（K）的影响一般地说，增大总传热系数是提高蒸发浓缩效率的主要途径。
由传热原理可知，增大K的主要途径是减少各部分的热阻。
管内溶液侧的垢层热阻（RS）在许多情况下是影响K的重要因素，尤其是处理易结垢或结晶的物料时，往往很快就在传热面上形成垢层，致使传热速率降低。
临床药物代谢动力学
◆ 胎儿和新生儿药物代谢 酶 活性很低，常规剂量就可出 现很强毒性。
◆老年人的药物代谢功能会 降低。
n 性别: CYP2C19活性，女性＞男 性
o 3.病理因素 ：肝炎患者药物代谢减慢
o 4.药物相互作用
o 酶诱导剂：苯巴比妥、其他巴比妥类药物、苯妥英钠 、卡马西平、利福平等 o 酶抑制剂：氯霉素、异烟肼、西咪替丁等，
结合率＜20%，与血浆蛋 白结合低
o弱酸性药物主要与白蛋白结 合（水杨酸钠80-90%）
o②弱碱性药物主要与α1酸性 糖蛋白或脂蛋白结合（如奎尼 丁80%）
o③许多内源性物质及维生素 等主要与球蛋白结合
（糖皮质激素-CBG 80%，10%结合白 蛋白）
o这种结合是可逆的，结合与解离 处于动态平衡。
血浆蛋白结合率 临床意义：
2）主要经胆汁排泄而非肾脏排泄的药物，当肾功能 不全时，可不必调整剂量 3）药物从胆汁排出量大时，有肝肠循环的药作用时 间延长
肝肠循环（hepatoenteral circulation） 由胆汁排入十二指肠的部分药物可再经肠 黏膜上皮细胞吸收，经门静脉到肝脏后重 新进入体循环。
如洋地黄毒苷
o 肝肠循环延迟药物排泄（半衰期延长 ），延长作用时间
影响药物分布的因素：
o血浆蛋白结合率： o器官血流量 o细胞膜屏障：
n 血脑屏障 n 胎盘屏障
o体液PH
n 细胞内液PH7.0，细胞外液7.4 n 弱酸性药在细胞外液浓度高，不易进入细胞内
o药物与组织亲和力 o药物转运体
血浆蛋白结合率
药物血浆蛋白结合率%= 【结合药物的浓度】/【 总浓度】
结合率＞90%，表示高度 结合；
老年人血浆蛋白含量减少
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则化学药物临床药代动力学研究技术指导原则一、概述新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。
对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。
在药物临床试验阶段，新药的临床药代动力学研究主要涉及如下内容:1、健康志愿者药代动力学研究包括单次给药的药代动力学研究、多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物,药物的药代动力学相互作用研究。
2、目标适应症患者的药代动力学研究3、特殊人群药代动力学研究包括肝功能损害患者的药代动力学研究、肾功能损害患者的药代动力学研究、老年患者的药代动力学研究和儿童患者的药代动力学研究。
上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基本要求。
在新药研发实践中，可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施，以期阐明临床实践所关注的该药药代动力学的基本特征，为临床合理用药奠定基础。
鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同，故应根据所研究品种的实际情况进行综合分析，确定不同阶段所拟研究的具体内容，合理设计试验方案，采用科学可行的试验技术，实施相关研究，并作出综合性1评价，为临床合理用药提供科学依据。
二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证由于生物样品一般来自全血、血清、血浆、尿液或其他临床生物样品，具有取样量少、药物浓度低、干扰物质多(如激素、维生素、胆汁以及可能同服的其他药物)以及个体差异大等特点，因此必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立灵敏、专一、精确、可靠的生物样品定量分析方法，并对方法进行确证。
(一)常用分析方法目前常用的分析方法有:(1)色谱法:气相色谱法GC、高效液相色谱法HPLC、色谱,质谱联用法(LC,MS、LC-MS-MS，GC-MS，GC-MS-MS)等，可用于大多数药物的检测;(2)免疫学方法:放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等，多用于蛋白质多肽类物质检测;(3)微生物学方法，可用于抗生素药物的测定。
药动学笔记
第一章：绪论●掌握临床药动学的概念●熟悉临床药动学的基本任务与研究内容1.药物动力学（药动学，Pharmacokinetics, PK）应用动力学原理，定量研究药物在体内的吸收(Absorption)、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）和排泄（Excretion）过程的动态变化规律的一门学科。
2.临床药物动力学（临床药动学，Clinical Pharmacokinetics）是研究药物在人体内的ADME动态变化规律，并应用于临床给药方案制定和药物临床评价的应用性技术学科。
3.临床药动学的主要任务：揭示药物在人体体内的动态变化规律，并把研究结果应用于药物临床评价和给药方案制定。
4.主要任务：(1) 学科自身建设与完善的任务：针对不同研究对象与目的，不断地完善自身学科体系，这是临床药动学的首要任务。
(2) 新药研究开发的任务：临床前研究与临床研究。
(3) 药物治疗方案制定的任务：给药方案制定、给药方案调整、给药方案个体化。
5.临床药物治疗方案制定方法研究：最佳给药方案：安全性、有效性和经济性。
6.临床药动学研究为新药临床试验的给药方案拟订提供实验基础，为新药上市后的临床药物治疗方案制定提供理论依据。
7.特殊人群：药物与胆红素竞争血浆蛋白结合位点可使游离胆红素浓度增高，而引发核黄疸，故1周内新生儿禁用磺胺类药物、阿司匹林和维生素K等。
妊娠后期孕妇使用双香豆素类抗凝药，大剂量苯巴比妥或长期服用阿司匹林治疗，可导致胎儿严重出血，甚至死胎。
8药物制剂生物利用度研究：生物利用度(bioavailability,BA），制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。
BA研究方法：血药浓度法、尿药浓度法和药理效应法。
生物等效性（bioequivalency , BE ）:一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同剂量，其吸收速度与程度没有明显差别(临床效应一致)。
9.群体药动学（population pharmacokinetics, PPK）: 将经典的药动学原理与统计学方法相结合，研究药物体内过程的群体规律和药动学参数的统计学分布及其影响因素的方法。
临床药代动力学
• 1979年瑞典发现一批癫痫病人中，使用不同批号 苯妥英钠后，发生严重中毒。
原因：苯妥英钠的晶体颗粒大小差异甚大，造成生 物利用度从低于50%到高于98%。
• 卡托普利：进食服药，吸收减少，宜餐前1小时服用。 • 福善美:必须在每天第一次进食前至少半小时
清晨用一满杯白水送服
服药避免躺卧
• 有些药物和食物同服又能促进其吸收，如维生素B2、螺内 酯等。
• 原因：卡马西平为肝药酶诱导剂，西咪替丁为 肝药酶抑制剂，多潘立酮为CYP3A4强效抑制 剂，三者合用有待商榷.
泄
✓药物原形或代谢产物通过排泄器官或 分泌器官排出体外的过程
排泄途径
肾脏
消化道 肺脏 汗腺 乳汁
罗盖全说明书（部分）
• 【药代动力学】 a)活性成分的一般性质 吸收 骨化三醇在肠道内被迅速吸收。口服单剂本品0.25-1.0μg，3-6小时内达血药峰浓
在血液转动过程中，骨化三醇和其他维生素D代谢产物同特异血浆蛋白结合。 可以设想，外源性骨化三醇能通过母体血液进入到胎儿的血和乳汁中。 代谢 已鉴别出数种骨化三醇的代谢产物，各有不同的维生素D活性。1α，25-二羟-24氧代-维生素D3,1α，23，25-三羟-24-氧代-维生素D3，1α，24R，25-三羟基维生素 D3,1α，25R-二羟基维生素D3-26，23S-内酯，1α，25S-26-三羟维生素D3,1α，25-二 羟-23-氧代-维生素D3,1α，25R-26-三羟-23-氧代-维生素D3和1α-羟基-23-羧基-24，25 ，26，37-四去甲维生素D3。 排泄 血中骨化三醇的清除半衰期为3-6小时，但单剂量骨化三醇的药理学作用大约可持 续3-5天。骨化三醇被分泌进入胆汁并参与肝肠循环。健康志愿者静脉使用放谢标记的 骨化三醇后，24小时内，大约27%的放射活性在粪便中发现，大约7%的放射活性在尿 中发现。健康志愿者口服1μg放射标记的骨化三醇，24小时内大约10%的放射活性在 尿中发现。静脉使用放射标记的骨化三醇后第6天，尿中和粪便中平均累积排泄量分别 是16%和49%。 b)病人的特性 肾病综合征或接受血液透析的病人中，骨化三醇血药浓度降低，达峰时间延长。
临床执业医师考点：药物效应动力学
临床执业医师考点：药物效应动力学药物效应动力学简称药效学，主要研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制，其内容包括药物与作用靶位之间相互作用所引起的生物化学、生理学和形态学变化，药物作用的全过程和分子机制。
药物的基本作用一，药物作用性质和方式药物作用是指药物与机体生物大分子相互作用所引起的初始作用。
药理效应是药物引起机体生理，生化功能的继发性改变，是机体反应的具体表现。
通常药理效应与药物作用互相通用，但当二者并用时，应体现先后顺序。
药理效应是机体器官原有功能水平的改变，功能增强称为兴奋;功能减弱称为抑制。
药物作用的方式，根据药物作用部位分为局部作用和吸收作用。
局部作用指在用药部分发生作用，几无药物吸收。
吸收作用又称全身作用，指药物经吸收入血，分布到机体有关部位后再发挥作用。
二，药物的治疗作用药物的治疗作用指患者用药后所引起的符合用药目的的作用，有利于改变病人的生理，生化功能或病理过程，使机体恢复正常。
根据药物所达到的治疗效果分为对因治疗和对症治疗。
三，药物的不良反应凡是不符合用药目的的并给患者带来不适或痛苦的反应统称为药物的不良反应。
根据治疗目的，用药剂量大小或不良反应严重程度，分为：1.副作用：指药物在治疗剂量时，出现的与治疗目的无关的不适反应。
2.毒性反应：在药物剂量过大或体内蓄积过多时发生的危害机体的反应，一般较为严重。
又分为急性毒性反应和慢性毒性反应。
3.变态反应：指机体受药物刺激所发生的异常免疫反应，可引起机体生理功能障碍或组织损伤，又称过敏反应。
4.后遗效应：在停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时仍残存的药理效应。
5.继发反应：指由于药物的治疗作用引起的不良后果。
6.停药反应：指长期服用某些药物，突然停药后原有疾病的加剧，又称反跳反应。
7.特异质反应：指某些药物可使少数病人出现特异质的不良反应，与遗传有关，属于遗传性生化缺陷。
药物的量效关系一，剂量的概念药物所用的分量称为剂量。
出现疗效所需的最小剂量称为最小有效量;开始出现中毒性反应的最小剂量称为最小中毒量;在最小有效量和最小中毒量之间可产生期望的疗效而又不易中毒的剂量称为治疗量;极量是达到最大治疗作用，但尚未引起毒性反应的剂量;超过最小中毒量引起毒性反应的剂量称为中毒量;引起半数动物中毒的剂量称为半数中毒量;引起半数动物死亡的剂量称为半数致死量。
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1.生物药剂学：是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄的过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药物效应三者之间相互关系的学科。
2.药物跨膜转运：药物通过生物膜（或细胞膜）的现象。
3.被动扩散：存在于膜两侧的药物服从浓度梯度，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程，分为单纯扩散和膜孔转运两种形式。
4.膜孔转运：在胃肠道上皮细胞膜上有0.4-0.8nm大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的微孔是水溶性小分子药物的吸收途径。
5.易化扩散：某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。
6.主动转运：借助载体或酶促系统的作用，药物从较低浓度向高浓度侧的转运。
7.胃排空：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空。
8.吸收：物质通过细胞膜或其它膜状物而到达细胞内部的过程。
9.药物分布：药物在血液和组织之间的转运过程。
10.表观分布容积V：用来描述药物在体内分布状况的重要参数，是将血浆中的药物浓度与体内药量联系起来的比例常数。
11.蓄积：当长期连续用药时，在机体的某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势。
12.血药蛋白结合：进入血液的药物，一部分在血液中呈非结合的游离状态存在，一部分与血浆蛋白结合成结合型药物，暂时失去活性，“储存”于血液中，不能向组织器官内转运。
13.血脑屏障：脑毛细血管阻止某些物质由血液进入脑组织的结构。
14.前体药物：有一些药物本身没有药理活性，在体内经过代谢后产生有活性的代谢产物。
15.药物代谢：药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变。
16.酶诱导作用：药物代谢被酶促进的现象。
17.酶抑制作用：药物代谢被酶减慢的现象。
18.首过效应：吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原型药物量减少的现象。
19.肝肠循环：由肝脏排泄的药物，随胆汁进入肠道再吸收而重新经肝脏进入全身循环的过程。
第一章 药物动力学要点
第一章生物药剂学生物药剂学(biopharmaceutics；biopharmacy)主要研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、用药对象的生物因素与药效三者之间的关系。
为正确评价药物制剂质量、设计合理的剂型和制备工艺以及指导临床合理用药提供科学依据，以确保用药的有效性和安全性。
它对指导给药方案的设计，探讨人体生理及病理状态对药物体内过程的影响，疾病状态时的剂量调整，剂量与药理效应间的相互关系及对药物相互作用的评价等有着重要的作用。
药物使用后，除了血管内给药没有吸收过程外，其它途径的给药通常都经过吸收、分布与消除过程。
吸收(absorption)是指药物从给药部位进入血液循环的过程，药物在此过程中的迁移变动称为转运（transport）。
除局部作用外，药物只有吸收进入体循环，在血中达到一定的浓度，才会出现生理效应，因此，吸收是药物发挥作用的前提。
由于药物剂型及给药方式的不同，药物吸收的途径及影响因素也不同，药物的吸收是生物药剂学研究的重点。
药物吸收后随即在体内的各过程总称为配置（disposition），它由分布（distribution）和消除（elimination）组成。
分布是指药物由血液循环运送至各个脏器和组织的过程。
由于药物理化性质及生理因素的差异，药物在体内的分布是不均匀的，仅有一小部分到达靶组织及产生药理作用。
消除是指药物从体内的不可逆消失，包括代谢与排泄过程。
代谢(metabolism)是指药物在体内发生化学结构变化的过程，通常是在酶参与下的生物转化过程。
排泄(excretion)是指体内药物或代谢物通过排泄器官排出体外的过程，主要的排泄途径为尿液、胆汁和粪便，有些药物还可以通过呼吸道、唾液、乳汁和汗液排泄。
生物药剂学的研究内容主要有：1. 剂型因素的研究研究药物剂型因素和药效之间的关系，这里所指的剂型不仅是指片剂、注射剂、软膏剂等剂型概念，还包括跟剂型有关的各种因素，如药物的理化性质(粒径、晶型、溶解度、溶解速度、化学稳定性等)、制剂处方(原料、辅料、附加剂的性质及用量)、制备工艺（操作条件）以及处方中药物配伍及体内相互作用等。
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药物代谢动力学影响药物吸收的主要因素给药部位与途径，药物的理化性质，药物及制剂（本身性质如溶解度晶型等，剂型），疾病（生理病理因素），药物相互作用第二章药物体内转运一、药物跨膜转运的方式及特点1. 被动扩散脂溶性大小和通透性系数特点：①顺浓度梯度转运，不需要能量②无选择性，与药物的油/水分配系数有关③无饱和现象④无竞争性抑制作用⑤无载体参与2. 特殊转运包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运特点：①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱和现象④有竞争性抑制作用⑤有选择性（立体和化学）3. 易化扩散载体转运过程，但不需要能量4. 其他转运方式：孔道转运、胞吞、胞饮特点：①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织的血流速度及膜的性质有关二、影响药物胃肠吸收的因素：①药物和剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作用三、研究药物在胃肠道吸收的方法有哪些，各有何特点？1. 整体动物实验法能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。
缺点：①不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制；②生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立；③由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大；④整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。
2. 在体肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。
3. 离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。
4. Caco-2细胞模型法Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。
优点：①作为研究体外药物吸收的快速筛选模型；②在细胞水平上研究药物在小肠黏膜中的吸收、转运和代谢；③研究药物对肠黏膜的毒性；④由于Caco2细胞来源于人，不存在种属的差异性药物与血浆蛋白或者组织成分的结合血浆蛋白：白蛋白， a 酸性糖蛋白，脂蛋白组织蛋白：Y 蛋白通常酸性药物与白蛋白结合，而碱性药物与α1—糖蛋白结合，中性蛋白和酯蛋白结合；有些药物还可以和组织蛋白结合如Y 蛋白。
临床药物代谢动力学
七、多次给药时的时量曲线和稳态血药浓度
1.按照一级消除动力学的规律，连续给药5个t1/2血浆 中药物浓度达到稳态浓度（ CSS ）。 2.达到CSS时，给药速度与消除速度相等。 3. CSS可用单次给药的AUC (g •h /L )计算：
AUC（单剂量）
CSS =
τ
HA
2
3
高pH
二、主动转运（active transport）
是药物以载体及需要能量的跨膜运动，不 依赖于膜两侧药物的浓度差，药物可以从低浓 度的一侧向高浓度的一侧跨膜转运。
载体对药物有特异的选择性，且转运能力 有饱和性。
三、膜动转运
1.胞饮（pinocytosis） 2.胞吐（exocytosis）
Non-CYP enzymes
CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9
CYP3A4/5/7
CYP2C19 CYP 2D6 CYP2E1
（五）药物代谢酶的特点：
1.专一性低 2.个体差异较大 3. 可被某些药物诱导或抑制
药物代谢酶的诱导与抑制
酶诱导剂(enzyme inducer)
能够增强酶活性的药物
2.主动转运速率
dC = Vmax • C
dt
Km+C
当 Km＞＞C 时，则
dC = dt
Vmax Km • C
dC／dt=- kC
当 C ＞＞ Km 时，则
dC = Vmax dt
dC／dt=- k
Ct=C0- kt
C0
血 药 浓 度
01
logC
血 药 浓 度
2
3 4t
0
t
零级动力学的时量曲线
生物药剂学和药物动力学重点总结
1.生物药剂学（biopharmaceutics，biopharmacy）——研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。
2．生物药剂学的剂型因素和生物因素.1剂型因素：化学性质、物理性质、剂型及服法、辅料、药物配伍、工艺条件等。
2生物因素3.口服药物消化道吸收的因素、解离度、脂溶性和分子量2、溶出速率3、药物4.影响体内药物分布的主要因素:体内循环与血管透过性的影响、药物与血浆蛋白结合的能力、药物的的理化性质与透过生物膜的能力、药物与组织的亲和力、药物相互作用对分制的影响。
5.影响药物代谢的因素给药途径对药物代谢的影响、给药剂量和剂型对药物代谢的影响、药物光学异构性对药物代谢的影响、、酶抑制和诱导对药物代谢的影响、生理因素对药物入体循环的过程。
分布（Distribution）：药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程。
代谢（Motabolism）:药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。
排泄（Excretion）：药物或其代谢产物排出体外的过程。
转运（transport）：分布和排泄过程统称为转运。
处置（disposition）：分布、代谢和排泄过程称为处置。
消除（elimination）：代谢与排泄过程药物被清除，合称为消除。
5片剂口服后的体内过程有：片剂崩解、药物的溶出、吸收、分布、代谢、排泄。
7生物膜的结构：细胞膜的组成：①膜脂：磷脂、胆固醇、糖脂②少量糖③蛋白质。
生物膜性质：膜的流动性；膜结构的不对称性；膜结构的半透性。
8膜转运途径。
细胞通道转运：药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，透过细胞而被是小分子水溶性的药物转运吸收的通道。
细胞旁路通道转运：是指一些小分子物质通过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。
是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道。
9药物通过生物膜的几种转运机制及特点：(一)、被动转运(passive transport)是指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高①.单纯扩散(passive diffusion) 又称脂溶扩散，脂溶性药物可溶于脂质而通过生物膜.绝大多数有机弱酸或有机弱碱药物在消化道内吸收.1）药物的油/水分配系数愈大，在脂质层的溶解愈大，就愈容易扩散。
临床药动学
第五章：临床药物代谢动力学药动学：是研究药物在机体的影响下所发生变化极其变化规律的科学。
即研究药物在体内转运及代谢变化过程和药物浓度随时间变化规律的科学。
一.药物的体内过程㈠吸收：吸收是指药物未经化学变化而进入血流的过程。
吸收速率受诸多因素影响，包括药物转运的类型、药物的理化性质(如药物脂溶性、解离度)、药物剂型、吸收部位的血流及药物浓度等。
⒈药物跨膜转运的类型(1)被动转运：是药物从浓度高的一侧向对侧扩散渗透，当细胞膜两侧药物浓度达到平衡状态时即刻停止的一种转运。
其特点：不消耗能量；不须载体，不受饱和限速和竞争抑制的影响：无饱和性，当细胞膜两侧的药物浓度达到平衡状态时转运停止。
被动转运的形式有三种：单纯扩散、过滤、易化扩散。
绝大多数药物经单纯扩散方式转运。
影响被动转运的因素有：分子大小、药物脂溶性高低、解离度的大小。
(2)主动转运：即逆浓度或电位梯度的转运。
其特点c消耗能量；需要载体，受饱和限速的影响，存在竞争性抑制现象。
⒉药物跨膜转运单纯扩散的规律。
绝大多数药物都是经过单纯扩散方式进行转运。
而药物按其化学性质有分为两类：弱酸性药物和弱碱性药物。
两类药物在体液中都有解离现象，均以解离型和非解离型两种形式存在于体液中。
非解离型药物脂溶性高，容易通过单纯扩散进行跨膜转运；而解离型药物脂溶性低，不容易进行单纯扩散。
弱酸性和弱碱性药物的解离度大小取决于两个因素：体液的PH、各药自身的Pka。
Pka：是弱酸性或弱碱性药物溶液在50％解离是PH值。
每个药物都有其固定的Pka值。
转运规律：(1)弱酸性药物在酸性体液中解离度小；弱碱性药物在碱性体液中解离度小，因此容易跨膜进行单纯扩散。
所以弱酸性药物在胃粘膜吸收入血，弱碱性药物在肠粘膜吸收入血。
(2)细胞膜两侧PH不等时，弱酸类药物容易由较酸性一侧转运到较碱性一侧，弱碱类药物容易由较碱性一侧转运到较酸性一侧。
细胞外液PH=7.4，细胞内侧PH=7.0，细胞外液偏碱，所以弱酸性药物分布在细胞外液中的浓度较高。
临床药物代谢动力学
P-糖蛋白的作用是将药物（包括其他化学物质）从细胞内转运到细胞外，降低细胞内的药物浓度。P-糖蛋白在药物吸收、分布、代谢等过程介导了重要的外排作用 。
药物转运体（举例）
P-糖蛋白在ADME过程介导的外排作用 引自：Lemahieu W, Maes B. Current Enzyme Inhibition, 2007; 3: 217-241.
t1/2的计算
一室模ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 二室模型 当药物在体内符合一级动力学过程时，其消除半衰期与血药浓度水平无关。
指单位时间内机体清除药物的速率，其单位有：L/h，mL/min等 。
总清除率 CL总 = CL肾 +CL肾外
01
02
清除率（CL）
CL的计算
根据静注剂量与药-时曲线下面积的比值计算 静脉给药： 血管外给药：
多次静脉注射负荷剂量的确定
多次给药方案的确定
求D,τ
多次血管外给药
给药方案的调整
T为滴注持续时间
多次静脉滴注给药 维持剂量 滴注速率
多次静脉滴注给药
01
给药间隔时间
02
负荷剂量 如果负荷剂量不是首次给予，给予时的血药浓度为Cb，那么
03
给药方案的调整
当t1/2 > 24 h，一般每日给药一次，给药间隔时间小于t1/2，初始剂量高于2倍的维持剂量。
09
K12
10
K21
11
K代表消除速率常数
12
一室模型与二室模型的比较（静脉注射）
一室模型与二室模型的比较
一房室模型 （血管外给药）
二房室模型 （血管外给药）
C，V
X0
K
中央室 XC，VC
临床药代动力学基本概念
一房室模型示意图
Ka D
DD kel
D
一房室模型药时曲线（静脉给药）
C
logC
T
T
一房室模型的药时曲线（血管外给药 ）
logC
T
2、二室模型
三、房室模型(compartment model) 一级药动学部分参数间的关系式 微分方程：dC/dt＝-KCn 1.
静注时药－时半对数曲线由二段不同的直线构成的。 药代动力学的计算,一般是指血浆半衰期
封闭系统与开放系统
封闭系统：
药物进入机体后，仅在各个室间运转，不再从 机体排出和代谢转化者，称为“封闭系统”。
开放系统：
药物以不同速度，不同途径不可逆的从机体排 泄或转化着，称为开放系统。
1、一室模型
最简单的药物代谢动力学模型 假设静脉给药后，药物立即均匀地分布在可到达的体液 与组织中 机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡 实际上这种情况比较少
4. AUC0-t ：不加上Cn/Ke ∞
c3 c4
C c2
c5
c1
c6
cn
T t1 t2 t3 t4 t5 来自6 tn计算AUC的其它方法：
积分法 求积仪 称量法
程序法
AUC=A/α+B/ β
三、房室模型(compartment model)
模拟分析药物在体内转运的动态规律的较常用模型
将身体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干室 (compartment)
t1/20/Ｋ
可见 ：按零级动力学消除的药物，血浆半衰期随C0 降低 而缩短，不是固定值。
零级动力学药-时曲线
• 药-时曲线
• 药-时半对数曲线
C logC