肿瘤的免疫逃避

肿瘤的免疫逃避

正常机体每天有许多细胞可能发生突变，并产生有恶性表型的瘤细胞，但一般都不会发生肿瘤。对此，Burner提出了免疫监视学说，认为机体免疫系统通过细胞免疫机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除。但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。

然而，尽管机体有如此多样的抗肿瘤免疫效应，但肿瘤仍可在体内发生、发展，并且随着肿瘤的增长，肿瘤细胞能产生一些细胞因子。这些因子可以诱导机体产生一些抑制免疫的细胞，并诱导机体产生体液抑制因子，从而抑制抗肿瘤的免疫功能。肿瘤细胞自身也可以分泌一些具有免疫抑制作用的产物，侵犯局部转移的淋巴结，导致机体局部乃至全身的免疫功能低下。提示肿瘤具有一系列的免疫逃避机制来对抗机体的免疫系统。

1、肿瘤抗原调变作用

在肿瘤免疫过程中，T细胞的免疫功能起着关键性的作用。可溶性肿瘤抗原经抗原提呈细胞（APC）摄入后经加工处理，然后将处理后的抗原提呈给辅助性T细胞，后者通过分泌细胞因子促进杀伤性T细胞增殖，并产生特异杀伤作用。然而许多肿瘤细胞并没有死于机体的免疫杀伤，可以通过多种机制逃逸T细胞的免疫监视作用。

大多数肿瘤抗原的免疫原性很弱，不能诱发有效的抗肿瘤免疫应答。机体对肿瘤抗原的免疫应答导致肿瘤细胞表面抗原减少或丢失，从而肿瘤细胞不被免疫系统识别，逃避了机体的免疫攻击，这种现象称为“抗原调变”（Antigen Modulation）。这一理论在小鼠白血病细胞系中得到证实，该细胞系经抗体、补体处理后，丧失了细胞表面的胸腺白细胞抗原（TL抗原）。抗TL抗原的抗体与肿瘤细胞结合后，细胞表面出现斑点样的抗原分布改变，以后该抗原逐渐消失。在其他实验中也发现抗肿瘤抗体导致肿瘤抗原消失的类似现象。将肿瘤细胞与特异抗体或者细胞毒性淋巴细胞（CTLs）共同培养，也可以迅速诱导肿瘤抗原的丢失。抗原调变这一现象在生长快速的肿瘤普遍存在，抗原调变可由于细胞自身的机制或抗原抗体复合物脱落所致。这种肿瘤细胞表面抗原丢失仅反映肿瘤细胞表型的改变，经调变的细胞再次进入原宿主，抗原将再次出现，并重新诱发抗体产生。

已知病毒可以通过抗原调变逃避抗体和T细胞的识别，Bai XF等的研究发现，肿瘤细胞也能经此途径逃避T细胞的识别。他们用单克隆和多克隆的转基

因细胞毒性淋巴细胞与细胞表面存在特异识别天然肿瘤抗原（PIA）的肿瘤细胞共培养，发现在该CTL（细胞毒性淋巴细胞）的选择压力下，PIA抗原可发生突变，最后变得不易被CTL（细胞毒性淋巴细胞）识别。Makki A 等发现，一些

非主要肿瘤抗原发生调变，对于肿瘤的逃逸也起着重要作用。某些不能激活补体的抗肿瘤抗体，可保护肿瘤细胞不受杀肿瘤抗体的攻击，使肿瘤得到保护。实验证明，当CTL（细胞毒性淋巴细胞）识别的肿瘤抗原被封闭后，则有利于肿瘤

的生长和转移。目前对抗体诱发的抗原调变报道较多，但T细胞免疫应答引起

的细胞抗原调变尚未明确。

2、免疫选择作用

在肿瘤形成过程中，如果肿瘤细胞表面的抗原并非肿瘤细胞生长所必须，带有这种抗原的肿瘤细胞很容易遭到机体免疫系统的攻击，导致这些肿瘤细胞死亡，而不敏感的肿瘤细胞活下来，这种现象称为"免疫选择"（Immunoselection）。其

机制可能为肿瘤抗原发生调变或基因突变，经自然选择（Natural Selection）使得肿瘤的抗原性减弱或抗原性发生改变，适合生存的肿瘤细胞存活并增殖。这种变异使机体的免疫细胞对其难以识别，肿瘤细胞得以增殖。有些移植性肿瘤也存在抗原缺失的现象，同时伴有肿瘤生长加快，转移趋势增加的特点。

人类的MHC（主要组织相容性复合体）从功能上都分有I、Ⅱ、Ⅲ类分子，在免疫应答过程中具有控制同种移植排斥反应、免疫应答、补体生成等复杂的功能。特别是MHC-Ⅰ类分子是CTL（细胞毒性淋巴细胞）细胞功能所依赖的。在多数肿瘤中，MHC-Ⅰ类分子表达明显减少或丢失，致使CTL（细胞毒性淋巴细胞）对肿瘤细胞上的抗原不能识别，从而肿瘤细胞得以逃避宿主的免疫攻击。特别是那些维持某种肿瘤恶性表型肿瘤特异抗原。在小鼠和人类肿瘤均已发现有MHC-Ⅰ类抗原缺失的例子，若将MHC-Ⅰ型基因转染细胞株，则后者的成瘤性

及转移率即减低或消失。

病毒可以下调（减少）MHC-Ⅰ类抗原的表达，并且病毒抗原可与一些肽链组装，从而阻断其向CTL（细胞毒性淋巴细胞）的抗原呈递。如12型腺病毒在体内致瘤的同时，可导致机体细胞的MHC-Ⅰ类分子表达减弱，这种现象可以看

做是肿瘤细胞在免疫选择压力下的演变。而EIA基因缺陷型腺病毒，则不出现

这种现象。将12型腺病毒转化的细胞用IFN-γ（干扰素-γ）处理，以上调（增加）MHC-Ⅰ类分子表达，或转染适当的MHC-Ⅰ类基因，可以减弱其致癌作用。Gross 用白血病病毒感染小鼠诱发胸腺瘤的研究表明，虽然这种高度恶性的胸腺瘤

H-2D基因表达正常，然而缺乏H-2K基因。将H-2K基因人工转染该细胞后，可明显降低其在正常小鼠体内的致瘤性，但对其在裸鼠体内的生长和转移能力无影响。由此可以认为，向肿瘤细胞转染MHC-Ⅰ分子是通过影响宿主的T细胞免疫反应而杀伤肿瘤，而不是直接改变肿瘤的生物学行为。

通过研究转移性黑色素瘤、乳腺癌及结肠癌的HLA-Ⅰ类抗原的表达时发现，这些肿瘤均有HLA-Ⅰ类抗原减少的现象。在恶性黑色素瘤、结直肠癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、绒毛膜细胞癌、前列腺癌和膀胱癌等许多肿瘤细胞系中检测出异常HLA抗原（人类白细胞抗原，也属于组织相容性抗原）表达。Hawmerling首先提出HLA-Ⅰ型抗原减少或消失的肿瘤患者预后较差，而且转移率较高。然而

不同的肿瘤有各自特定的HLA-Ⅰ类分子等位基因的丢失，而不是所有的HLA-Ⅰ基因缺失。由于MHC-Ⅰ分子在抗原呈递和NK细胞功能调节中的作用，所以认为这种抗原的变化与肿瘤免疫逃逸有着密切的关系。Garcia-Lora A等的研究表明，MHC-Ⅰ分子表达下调普遍存在于人类的各种肿瘤，该变化是T细胞对肿瘤细胞的免疫选择的结果；动物实验表明，在进展期的肿瘤细胞，MHC-Ⅰ分子表型和免疫原性变得不易被免疫系统识别，这种变化非常明显。

值得重视的是体外肿瘤细胞表达的MHC-Ⅰ类抗原的量低于体内相应的肿瘤细胞所表达的量，因为MHC-Ⅰ类抗原的表达水平可以通过细胞因子如IFN-γ（干扰素-γ）、TNF（肿瘤坏死因子）进行调节。体外由病毒转化的肿瘤细胞，可以

显示出MHC-Ⅰ型分子持久降低或丢失。MHC-Ⅰ类抗原表达减少或消失与肿瘤

细胞去分化（逆向分化）有关，使T细胞识别肿瘤抗原受阻，不能引起有效的

杀肿瘤效应。

3、抗原覆盖作用

除了抗原表达减弱之外，肿瘤细胞可以通过其细胞表面“抗原覆盖”或被封闭而达到免疫逃逸的作用。

“抗原覆盖”是指肿瘤细胞表面抗原被某些物质所覆盖，如肿瘤细胞可以产