抗糖尿病药物合成进展

抗糖尿病药物合成进展摘要：糖尿病是一种病因复杂的慢性疾病，严重威胁着人体健康，其患病率呈逐年上升趋势，治疗糖尿病已成为全球性的重大公共卫生问题。

研究者不断开发研制新型、有效、安全的治疗药物，现研究的抗糖尿病化合物主要分为化学合成类药物包括胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌素、肠促胰岛素、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛淀粉样多肽类似物，以及一些对天然活性物质改性的药物。

本文就目前开发的抗糖尿病化合物进行了分类，简单阐述了其作用机制与合成方法，并提出今后抗糖尿病药物研究发展趋势。

关键词：糖尿病；降糖药；合成；机理Synthesis and Advances in Anti-diabetes Drugs Abstract:As a chronic disease, diabetes threatens human health seriously. The prevalence of diabetes is increasing annually, and the treatment of diabetes has become a major global public health problem.Researchers develop new, effective and safe therapeutic drugs constantly, the synthetic antidiabetic drugs includes insulin sensitizers, insulin secretagogues, incretins,sodium - glucose co-transporter 2 inhibitors, á-glucosidase inhibitors, amylin analogs and some of the natural active substances modified drugs. In this paper, the current study of anti-diabetic compounds were classified, and briefly described its mechanism of action and synthesis methods, put forward the development trend of the future anti-diabetic drug research .Keywords: diabetes; hypoglycemic drugs; syntheses；mechanism1.引言糖尿病是一种内分泌代谢性型疾病，由体内胰岛素绝对或相对不足所致。

近年来，糖尿病的患病率逐年增加，2015年全球患糖尿病的人口约为4.15亿，预计2040年将会增至6.42亿[1]。

如果不能积极有效地对糖尿病进行治疗，极易引发诸多威胁糖尿病病人的生命安全的并发症，因此，研制出安全、高效抗糖尿病药物来维持正常人体血糖水平对于预防糖尿病及其并发症意义重大。

1.1糖尿病分类临床上将糖尿病划分为两类，一类是I型糖尿病，另一类Ⅱ型糖尿病。

前者为胰岛素依赖型，是胰岛β细胞受到破坏，血浆胰岛素水平低于正常值从而导致高血糖的疾病类型。

这类糖尿病约占所有糖尿病患者10%，其治疗只能依赖于外源性胰岛素，抗病药物研究方向是研发给药方便、安全有效的胰岛素制剂及替代品[2]；后者为非胰岛素依赖型，是由于胰岛素分泌相对缺乏及胰岛素作用环节不健全所致血糖升高的疾病类型[3]。

这类疾病的特征是胰岛β细胞功能恶化，肝脏、骨骼肌、脂肪组织对胰岛素的敏感性逐渐降低。

目前，大部分糖尿病患者为Ⅱ型糖尿病，占全世界总糖尿病病例的90％以上[4]。

对于II 型糖尿病，治疗关键在于开发促使胰岛β细胞分泌更多胰岛素，改善机体对胰岛素敏感性的化学药物。

1.2糖尿病发病机理I型糖尿病的病因相对简单，是由于胰岛β细胞受到破坏，不能合成和分泌足够胰岛素引起。

致病原因可能有下列因素：遗传因素，自身免疫，胰岛素拮抗激素，病毒感染等[5]。

与Ⅰ型糖尿病不同，Ⅱ型糖尿病的发病机制更为复杂，具体病因可主要归纳成以下两个方面：（1）胰岛素抵抗：胰岛素抵抗指是指胰岛素针对其靶组织的效应降低，同时促进骨骼肌、脂肪组织摄取葡萄糖并加以利用或储存的效力减弱，以及胰岛素抑制肝葡萄糖输出的作用减退。

为克服胰岛素抵抗，胰岛β细胞会代偿性分泌更多胰岛素以维持糖代谢，当β细胞的胰岛素分泌功能受到损害，血糖水平持续高于正常范围，就会引起Ⅱ型糖尿病[6]。

(2)胰岛素分泌缺陷：胰岛素分泌是双相的。

第一时相胰岛素分泌，又称第一高峰，是指人体接受葡萄糖注射后前10 min的胰岛素分泌，在肝脏发挥作用，促进内源性葡萄糖生成的抑制作用。

第一相胰岛素分泌减弱，血浆葡萄糖水平将不断增加，导致胰岛素持续释放，血糖恢复至极限水平，为第二峰[7]。

患糖尿病前的状态之一就是第一时相胰岛素分泌减弱，Ⅱ型糖尿病患者几乎没有第一时相胰岛素分泌[8]。

糖尿病不能根治，患者只能终生依赖药物。

随着对糖尿病基础理论研究的深入，目前对于治疗糖尿病的常规药物以及天然活性物质改性药物的合成生产已有报道。

本文就已见报道的抗糖尿病药物作用机理及其合成综述如下。

2.抗糖尿病化学合成药物2.1胰岛素增敏剂2.1.1双胍类双胍类药物最早出现在中世纪欧洲，人们发现山羊豆可用于治疗糖尿病，随后分离纯化出山羊豆中的活性物质胍。

在此基础上，一系列双胍化合物被合成出来。

双胍类药物包括苯乙双胍、二甲双胍和丁福明等，可作为口服抗高血糖剂用于治疗Ⅱ型糖尿病。

2.1.1.1二甲双胍二甲双胍，别名甲福明，适用于节制饮食和从事运动不能控制血糖的II 型糖尿病。

二甲双胍因其降糖和降糖基化血红蛋白能力较强而作为Ⅱ型糖尿病的一线用药，它既能单独，又能与其他抗高血糖药物联合使用。

此外，二甲双胍还可以作为抗肿瘤剂和心脏保护剂，适用性很广。

其作用机制可能如下：（1）二甲双胍能增强肝细胞胰岛素受体的酪氨酸激酶活力，增加脂肪细胞胰岛素受体与胰岛素的结合力。

（2）二甲双胍可以抑制糖异生，促进消化道对糖的利用。

（3）二甲双胍能改善胰岛素抵抗，促进葡萄糖转运蛋白-4的表达以及胰岛素的信号传递，提高胰岛素敏感性[10]。

工业上以氰胺与盐酸二甲胺为原料，在145~150 ℃条件下反应2 h，经冷却、抽滤后得到二甲双胍粗制品，最后用不同比率乙醇进行重结晶，获得白色晶体即为盐酸二甲双胍，产品总收率为93.1%[11]。

2.1.1.2苯乙双胍苯乙双胍又叫降糖灵，可用于治疗II 型糖尿病及部分I型糖尿病。

苯乙双胍能促进肌肉细胞摄取葡萄糖并对其进行糖酵解，并能抑制糖异生。

它与胰岛素联合使用时能减少胰岛素的用量，起到很好的降血糖作用。

苯乙双胍盐酸盐为苯乙双胍药用形式，有两种合成方法：1）利用无水乙醇和金属钠与苯乙睛反应得到β-苯乙胺，以β-苯乙胺盐酸盐与双腈胺进行缩合，通过乙醇重结晶后，获得苯乙双胍盐酸盐成品[12]。

2）将苯甲醛和酸酐缩合后在碱液中常压氢化后，再经酸化即得β-苯丙酸，β-苯丙酸与尿素反应生成β-苯丙酰胺，然后与次溴酸钠进行霍夫曼反应获得β-苯乙胺。

β-苯乙胺盐酸盐与双腈胺缩合即可得到苯乙双胍盐酸盐[13]。

2.1.2噻唑烷二酮类（TZDs）药物噻唑烷二酮类是一种抗II 型糖尿病的药物，对改善胰岛素抵抗，纠正糖代谢和脂肪代谢异常十分有效。

它还具有治疗其它代谢综合症的能力，可以调节脂质代谢、降血压、抗动脉粥样硬化、抑制炎症反应等。

噻唑烷二酮类的主要代表药物为吡格列酮和罗格列酮。

2.1.2.1吡格列酮吡格列酮又叫安可妥，可改善外周组织及肝脏的胰岛素抵抗，减少肝糖的输出。

其合成工艺如下：在KOH存在的条件，先将5-乙基-2-羟乙基吡啶与对氟苯甲醛反应，可得4-｛2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基｝苯甲醛，再与2,4-噻唑烷二酮进行缩合，以Ni-Cu-Fe 为催化剂加氢还原经盐酸酸化即得盐酸吡格列酮[14]。

2.1.2.2罗格列酮罗格列酮是一种新型的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，其药物形式为马来酸罗格列酮，适用于II 型糖尿病。

马来酸罗格列酮与过氧化物酶体增殖物激活受体特异性结合，减少生成游离脂肪酸，提高机体胰岛素的敏感性[15]。

其合成工艺如下：将2-氯吡啶与2-(甲氨基)乙醇反应得2-(甲基-2-吡啶氨基)乙醇，再以氢化钠为催化剂与4-氟苯甲醛缩合分离得到4-[ 2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基] 苯甲醛，最后在镁和甲醇作用下，与2 , 4-噻唑烷二酮缩合制得罗格列酮，产率为17.7%[16]。

2.2胰岛素分泌促进剂胰岛素分泌促进剂是通过促进胰岛β细胞释放胰岛素，从而增加β细胞对血糖刺激的敏感性来治疗糖尿病。

胰岛素分泌促进剂可分为磺胺类降糖药和非磺胺类降糖药。

2.2.1磺胺类降糖药物磺胺类降糖药是在研究磺胺类抗菌药构效关系的过程中发现的，目前已在临床上应用近40年。

它既是有效治疗Ⅱ型糖尿病的重要药物，也能在Ⅰ型糖尿病的治疗起作用。

磺胺类药物因结构式中都含有R1-SONHCONH-R2 基本结构而得名[17]。

第一代磺酰脲类药物如甲苯磺丁脲，其侧链为苯和脂肪链，第二代磺酰脲类药物的侧链多为酰胺基团和环己烷衍生物，如格列苯脲、格列美脲等[18]。

2.2.1.1甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲一般用于治疗Ⅱ型糖尿病，它是通过刺激胰岛分泌胰岛素，从而起到降血糖的作用。

金永君等用甲基苯磺酰胺与氯甲酸乙酯进行N-甲酰化反应，生成对甲苯磺酰胺甲酸乙酯，然后与正丁胺发生胺解反应制得甲苯磺丁脲。

该方法原料来源广泛、操作简便、收率高[19]。

其合成工艺见图1。

S ONH 2ONH O O 2S OO NHNH图1甲苯磺丁脲的合成路线[19]2.2.1.1格列美脲 格力美脲别名格列美吡拉、贺普丁，适用于Ⅱ型糖尿病的治疗。

格列美脲是目前临床评价较好的磺酰脲类降糖药，其优点主要表现在疗效好、作用时间久、用药量少、副作用小等方面。

格列美脲的合成相对容易。

首先从乙酰乙酸乙酯出发，制备关键中间体3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮后，再与β-苯乙基异氰酸酯缩合，最后经过磺化氨解等反应制得格列美脲，产率为13.39%[19]。

2.2.2非磺胺类降糖药物非磺酰脲类的代表药物是格列奈类化合物，其作用机理与磺酰脲类降糖药物相似。

格列奈类药物与β细胞上的受体特异性结合后，胰岛β细胞膜上的A TP-依赖性钾离子通道被关闭，β细胞去极化，钙离子通道打开，钙的流入增加，最终诱导β细胞分泌胰岛素。

非磺胺类降糖药物包括瑞格列奈、那格列奈等。

2.2.2.1瑞格列奈瑞格列奈用于饮食控制和体育锻炼不能控制血糖的II 型糖尿病患者，须餐前服用，能够快速地促进胰岛素分泌。