药物毒理学第三讲

图3-1 血液形成 5
一、血液的生成
白细胞
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吞噬细胞
粒细胞
中性粒细胞 (95%) （4.3×109/L） 嗜酸性粒细胞(4%) （0.2×109/L） 嗜碱性粒细胞(1%) （0.07×109/L）
单核细胞 （血液）
淋巴细胞
巨噬细胞
T细胞
B细胞
（肝、脾、骨髓（）胸腺，细胞免疫（）骨髓，体液免疫）
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白细胞形成同样有赖于各种生长因子的刺激和调节，这些因子也称为造血 生长因子(hematopoietic growth factor, HGF)，是由淋巴细胞、单核-巨噬细胞、 内皮细胞和成纤维母细胞生成并分泌的一类糖蛋白。由于有些造血生长因子在 体外可刺激造血细胞生成集落，故又称为集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)
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二、对红细胞的直接毒性作用
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❖（二）组织毒低氧症（histotxic hypoxia) 是化学物质间接引起的红细胞毒性。 氰化物和硫化物中毒 机制：氰化物和硫化物通过抑制线粒体血红素氧 化酶，阻断细胞进行有氧代谢能量产生。
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二、对红细胞的直接毒性作用
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氰化物中毒的解毒药物
❖ 1.高铁血红蛋白形成剂：亚硝酸钠、甲苯胺蓝等。 高铁Hb夺取与细胞色素氧化酶结合的氰离子 （CN－），形成氰化高铁Hb，使细胞色素氧化 酶活性恢复。
❖ 3.药物所致的高铁血红蛋白血症
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二、对红细胞的直接毒性作用
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❖ 一些药物能直接氧化血红蛋白使其中的二价铁 变成三价铁而转变成正铁血红蛋白。
❖ 代表药物：伯氨喹、非那西丁
❖ 作用机理（非那西丁）：其代谢产物对氨苯乙醚 通过羟化，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导 致高铁血红蛋白血症，出现发绀等缺氧症状。
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二、对红细胞的直接毒性作用
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❖ 1.先天性酶缺陷所致的高铁血红蛋白血症 由于红细胞内二磷酸吡啶核苷酸黄递酶缺乏，致红 细胞内高铁血红蛋白还原为血红蛋白的速度减慢， 高铁血红蛋白的含量可高达50％以上。
❖ 2.先天性高铁血红蛋白血症合并血红蛋白M病 是一种先天性家族性高铁血红蛋白血症，病人血红 蛋白肽链中的一个组氨酸被酪氨酸所取代。
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一、血液的生成
❖ 血细胞的生成 1.造血器官：骨髓、 (肝、脾） 2.造血过程（图3-1、图3-2）
多能干细胞库
淋巴细胞库
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原巨核细胞 原红细胞 原粒细胞
从骨髓中释放
血小板
网织红细胞
白细胞
（200×109/L~ 400×109/L）
（4～10×109/L）
红细胞
（♂4.5～5.5×1012/L ♀3.8～4.6×1012/L）
血液系统的主要功能：
1）运输功能（O2、CO2、营养物质、代谢产物、 激素等）
2）免疫功能 3）防御功能：生理性止血和血液凝固 4）缓冲与调节功能
3Байду номын сангаас
一、血液的生成
➢ 血液毒性（hematotoxicity) ❖ 1.概念
药物对血液的形成和功能的影响 ❖ 2.内容
对红细胞的毒性作用 对白细胞的毒性作用 对血小板的毒性作用 骨髓抑制
高浓度CO可与还原型细胞色素氧化酶的二价铁结 合，抑制酶活性，影响细胞呼吸和氧化过程，阻碍 氧的利用。
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二、对红细胞的直接毒性作用
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2.高铁血红蛋白血症(Methemoglobinemia， MHb)
❖ 高铁血红蛋白血症是一组比较少见的代谢性疾 病，其特点为红细胞中高铁血红蛋白的含量超过 正常以致发生紫绀。正常氧合与脱氧血红蛋白含 二价铁，才能起到转运氧的作用，若血红蛋白中 的二价铁氧化成三价铁，则失去转运氧的作用， 血液呈巧克力颜色。
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二、对红细胞的直接毒性作用
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❖ 基本类型： 1）血红蛋白氧结合的竞争性抑制 2）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血
❖ 结果：红细胞运输氧功能降低
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二、对红细胞的直接毒性作用
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❖（一）化学源性低氧症
1.一氧化碳中毒
竞争性地抑制O2和血红蛋白的结合
中毒机理是一氧化碳与血红蛋白的亲合力比氧与血 红蛋白的亲合力高200～300倍，所以一氧化碳极 易与血红蛋白结合，形成碳氧血红蛋白，失去携氧 能力，造成组织窒息。
药物毒理学
杨芳
2021/3/10
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第二讲
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第三章 药物对血液系统的毒性作用 一、血液的生成
二、红细胞的毒性作用 三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤 第四章 药物对免疫系统的影响
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概述
血液系统由血液与造血器官组成。药物可影响血液 的形成和功能，导致药物血液毒性 (hematotoxicity) 通常药物对血液毒性主要涉 及到血细胞的功能和血细胞的生成两个方面。也要 考虑药物对骨髓、肾脏、脾、淋巴等的毒性。
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二、对红细胞的直接毒性作用
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❖ 3.氧化溶血 原因：
1）服用“氧化性”药物如非那西丁 2）出现异常血红蛋白M或H 3）有G-6-PD缺乏的病人应用某些药物如伯氨 喹、磺胺类、亚甲蓝等最终产生硫血红素珠蛋白
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二、对红细胞的直接毒性作用
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❖机制：
葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏，红细胞 不能维持足够量还原型谷胱甘肽(GSH)，所以氧 化型药物得以在红细胞内形成过氧化氢，氧化谷 胱甘肽，使血红蛋白发生氧化及变性，在细胞内 沉淀成海因小体(Heinz bodies)。
❖ 治疗：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二 巯基丙醇等。
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三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤
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❖（一）骨髓抑制(bone marrow suppression)
❖ 2.供硫基： Na2S2O3+ CN－ SCN－+ Na2SO3
❖ 3.氰化物络合剂：羟钴胺、氯钴胺，这类药物与 CN－结合成无毒的氰钴胺。
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二、对红细胞的直接毒性作用
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❖ （三）药物等对血液的其它毒性
铅中毒
❖ 机制：铅可抑制亚铁血红蛋白生物合成酶，影响 肝脏中血红素合成，从而引起贫血，导致血液中 原卟啉积聚。
图3-2 血液形成
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一、血液的生成
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骨髓产生血细胞的过程高度依赖许多生长因子， 也同时受这些因子的控制。促红细胞生成素(EPO) 主要与红细胞的分化与成熟有关。主要促进晚期红 系祖细胞的增殖并向形态可识别的前体细胞分化， 也能加速前体细胞的增殖、分化并促进骨髓释放网 织红细胞。
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一、血液的生成