药物毒理学第三讲
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《药物毒理学》课件
药物剂量和个体差异：药物 剂量和个体差异可能导致毒 性反应不同
药物代谢和排泄：药物代谢 和排泄可能导致毒性反应不 同
药物耐药性：长期使用药物 可能导致耐药性，需要不断 更新药物和治疗方案
药物安全性评估：需要建立 完善的药物安全性评估体系， 确保药物的安全性和有效性
THANK YOU
汇报人：
汇报时间：20XX/01/01
实验结果：观察药物对实 验对象的影响，包括生理、 生化、病理等方面的变化
实验分析：对实验结果进 行统计分析，评估药物的 毒性和副作用
实验报告：撰写实验报告， 包括实验目的、方法、结 果、分析和结论等内容
药物毒性评价的指标和标准
• 急性毒性：评价药物在短时间内对机体产生的毒性反应 • 慢性毒性：评价药物在长期使用过程中对机体产生的毒性反应 • 遗传毒性：评价药物对遗传物质和生殖细胞的影响 • 致癌性：评价药物对肿瘤发生的影响 • 生殖毒性：评价药物对生殖系统、胚胎发育和后代健康的影响 • 免疫毒性：评价药物对免疫系统的影响 • 神经毒性：评价药物对神经系统的影响 • 心血管毒性：评价药物对心血管系统的影响 • 呼吸毒性：评价药物对呼吸系统的影响 • 肝毒性：评价药物对肝脏的影响 • 肾毒性：评价药物对肾脏的影响 • 皮肤毒性：评价药物对皮肤的影响 • 眼毒性：评价药物对眼睛的影响 • 胃肠道毒性：评价药物对胃肠道的影响 • 骨骼毒性：评价药物对骨骼的影响 • 内分泌毒性：评价药物对内分泌系统的影响 • 代谢毒性：评价药物对代谢系统的影响
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药物毒理学
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汇报人：
时间：20XX-XX-XX
目录
01
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06
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药物毒理学PPT课件
药物毒理学Drug Toxicology陈立峰研究员第一节药物的基本作用药物毒理学第一节毒理学概述第二节中药不良反应第三节急性毒性试验第四节长期毒性试验第五节特殊毒性试验第一节毒理学概述药物毒理学(drugtoxicology)：是研究药物对机体有害作用的科学。
主要研究药物不可避免地导致机体全身或局部发生病理学改变，甚至引起不可逆损伤或死亡；同时也研究药物对机体有害作用的发生、发展与转归，以及毒理机制与危险因素。
由于药品是专供人类防治疾病使用的特殊物质，具有两重性，需要正确评价其药理效应和不良反应，与其他各毒理学分支有所区别。
药物毒理学研究也包括新药上市前的安全性评价和危险性评估。
药物毒理学包括描述性毒理学(descriptive toxicology)、机制毒理学(mechanistic toxicology)和应用毒理学(ap-plied toxicology)。
描述性毒理学：通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息。
一般通过动物试验而获得毒性资料，评估药物使用时对人类的毒性作用。
通常在商业性或政府机构的毒性实验室进行研究，以获得药物基本毒性信息(数据库等)，用于确定大多数用药情况下对各种器官的毒性(危害)。
通常研究的内容有急性或长期毒性，包括遗传毒性、生殖毒性和致癌性；机体对毒物的代谢和清除，毒物的吸收、分布与蓄积；以及产生毒性作用的量效试验。
机制毒理学：通过研究药物对细胞或组织产生毒性的生理、生化改变，阐明药物对机体毒性作用的机制。
通常在细胞组织学、生物化学和分子生物学水平，明确药物产生毒性的生物学过程。
根据实验动物中所观察到的损害作用(癌症、出生缺陷等)，有效评估药物对人类可能存在的危险性。
此外在药物发现阶段，可用于指导设计或优化安全有效的化学药物。
应用毒理学：基于描述性毒理学和(或)机制毒理学提供的资料，并通过系统的毒性研究，明确受试药物的危险性是否足够低。
3、毒理学第三讲 长期毒性试验
•猕猴
•猕猴（Rhesus monkey；Macaca mulatta Zimmermann）属哺乳纲，灵长目，猴科，猕猴
属动物。
•猕猴是猕猴属猴的总称，共有 12 个种系，其中恒河猴分布最广，数量最多，应用最广，
猕猴作为灵长类动物，是人类的近属动物，在组织结构、生理和代谢功能等方面同人类
相似，最易解决人类相似的疾病及其发病机制，有些人类疾病只有用猕猴做实验才能成
高剂量组：足以引起明显的或严重的毒性反应，但又不能造成太多动物中毒死亡，死亡率应 控制在 10%以内的剂量； 低剂量组：不引起毒性作用的剂量； 中间剂量组：为表明毒性作用的量-效关系，在上述两个剂量之间按照一定的倍比关系至少 插入一个中间剂量组。 溶剂对照组：给予与高剂量组相同体积的溶剂。 在选择合适的剂量时还应考虑到：（p154）
蓄积毒性作用
药物进入机体后，经过生物转化以代谢产物或化学物原型排出体外。但是，当化学毒物
反复多次给动物染毒，化学毒物进入机体的速度(或总量)超过代谢转化的速度和排泄的速度
(或总量)时，化学毒物或其代谢产物就有可能在机体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学
毒物的蓄积作用 (accumulation) 。
慢性毒性试验 年龄：大鼠 50~70g
狗<8 月 小鼠初断乳 数量：小动物≥40 大动物≥8 性别：雌雄各半
4、动物的饲养管理 •温度：啮齿类动物 18～27℃（70～72°F） •湿度：相对湿度为 40～70％。空气中水分太少，动物的粘膜和眼睛易干燥，湿度太大，
又适宜细菌和真菌生长，容易造成动物呼吸道和皮肤等处感染，尿液和排泌物不易蒸发干， 增加饲养室内的异味；
•光照： 持续 12 小时明亮，12 小时黑暗，有利于刺激动物甲状腺激素、促肾上腺皮质 激素和生长激素的分泌；
北京大学药物毒理学-3药物毒理学-急性毒性和局部毒性-yao
局部毒性为受试物对机体接触部位的毒效应，不包括经 接触部位的吸收而引起的系统毒性。局部毒作用的研究 可以是受试物剂量与局部毒作用的剂量-反应研究，但对 于产品的安全性评价，经常是固定剂量以研究时间-效应 关系。
局部毒性又称耐受性试验
一、皮肤原发性刺激试验
皮肤原发性刺激试验（skin primary irritation test） 包括单次和多次皮肤刺激试验，完整皮肤和破损皮肤 刺激试验等。观察终点为皮肤刺激和皮肤腐蚀。
秒）冲洗，观察眼睛的变化. 于染毒后24、48、72小时、4天和7天时以肉眼或手提式
裂隙灯检查眼的反应，包括，结膜（发红、球结膜水肿 和分泌物）、角膜（混浊程度和范围）和虹膜（充血、 肿胀和角膜周围充血）的反应，按规定分级标准进行评 分。
其它局部刺激试验
根据实际人可能接触途径，如眼、耳、鼻、口腔、 呼吸道、关节腔、皮肤、直肠、阴道、静脉、动 脉、肌肉、皮下、静脉旁和鞘内等非口服途经给 药，观察用药局部产生的毒性（如刺激性和过敏 性）都应进行局部刺激性试验。
100%存活，毒性表 现明显 有毒
有害 LD50200-2000mg/kg LD502000mg/kg
100%存活， 无明显中毒表 现 用50 mg/kg试 验
用500 mg/kg试 验
用2000 mg/kg 试验
2000.0
用500 mg/kg试验 该化学物无严重急性中毒的危险性
上、下移动法（up/down method）
❖ ICH规定在新药的报批材料中，不必准确的测定LD50，只需了解其近 似致死量和详细观察记录中毒表现即可。
第二节 急性毒性替代试验
Alternative Methods for Acute Toxicity
局部毒性又称耐受性试验
一、皮肤原发性刺激试验
皮肤原发性刺激试验（skin primary irritation test） 包括单次和多次皮肤刺激试验，完整皮肤和破损皮肤 刺激试验等。观察终点为皮肤刺激和皮肤腐蚀。
秒）冲洗，观察眼睛的变化. 于染毒后24、48、72小时、4天和7天时以肉眼或手提式
裂隙灯检查眼的反应，包括，结膜（发红、球结膜水肿 和分泌物）、角膜（混浊程度和范围）和虹膜（充血、 肿胀和角膜周围充血）的反应，按规定分级标准进行评 分。
其它局部刺激试验
根据实际人可能接触途径，如眼、耳、鼻、口腔、 呼吸道、关节腔、皮肤、直肠、阴道、静脉、动 脉、肌肉、皮下、静脉旁和鞘内等非口服途经给 药，观察用药局部产生的毒性（如刺激性和过敏 性）都应进行局部刺激性试验。
100%存活，毒性表 现明显 有毒
有害 LD50200-2000mg/kg LD502000mg/kg
100%存活， 无明显中毒表 现 用50 mg/kg试 验
用500 mg/kg试 验
用2000 mg/kg 试验
2000.0
用500 mg/kg试验 该化学物无严重急性中毒的危险性
上、下移动法（up/down method）
❖ ICH规定在新药的报批材料中，不必准确的测定LD50，只需了解其近 似致死量和详细观察记录中毒表现即可。
第二节 急性毒性替代试验
Alternative Methods for Acute Toxicity
《药物毒理学》PPT课件
药物毒理学与生物学
01
研究药物对生物体的毒性作用及其机制，探讨药物对生物大分
子、细胞和器官的损害。
药物毒理学与化学
02
研究药物分子的结构与毒性之间的关系，为新药设计和安全性
评估提供依据。
药物毒理学与环境科学
03
研究药物对环境的影响，探讨药物在环境中的降解、转化和归
趋。
药物毒理学在药物研发中的应用
01
或染色体异常。
药物毒性评估方法
动物实验
通过动物模型来评估药物的毒 性作用和剂量-反应关系。
体外实验
利用离体组织、细胞或生物分 子进行药物毒性研究。
临床研究
通过观察患者用药后的反应和 安全性数据进行药物毒性评估 。
流行病学研究
通过大规模人群调查和数据分 析来评估药物的危害性。
药物毒性评价指标
半数致死量（LD50）
体外研究方法
细胞毒性试验
遗传毒性试验
通过培养细胞，观察药物对细胞生长、存 活和功能的影响。
检测药物对细胞或细菌DNA的损伤作用， 预测潜在的致癌性。
膜渗透性试验
酶活性抑制试验
研究药物对细胞膜的通透性和作用机制。
检测药物对特定酶活性的抑制作用，了解 药物的代谢和作用机制。
计算毒理学方法
药代动力学模拟
药物不良反应的监测与报告
不良反应报告制度
建立药品不良反应报告制度，要求医疗机构、药品生产企业和药品 经营企业等及时报告药品不良反应事件，以便及时采取应对措施。
监测技术与方法
采用现代信息技术和统计学方法，对药品不良反应进行监测、分析 和评估，为药品监管提供科学依据。
不良反应预警与应对
对可能存在安全隐患的药品进行预警，并采取有效措施及时处理，防 止药品安全事故的发生。
药物毒理学最新版 第3章 药物对肝脏的毒性作用ppt课件
1） 肝细胞死亡
死亡模式：
A 凋亡（apoptosis）,B 坏死（necrosis)
A 凋亡（apoptosis） 概念： 机体用于清除不再需要或 不再有正常功能细胞的正 常生理过程。
B
坏死（necrosis)
概念： 是细胞受到化学因素（如强 酸、强碱、有毒物质）、物 理因素（如热、辐射）和生 物因素（如病原体）等的伤 害，引起细胞死亡的现象。 形态学标志（与“坏死细胞”区别） 形态学标志： 细胞萎缩、核染色质密集、 细胞肿胀、渗漏、核崩解、质 质膜保持完整、形成凋亡 膜碎裂及炎症细胞迁入。 小体及无炎症反应
3 脂肪变性部位: 与药物引起坏死相似。脂肪变性可单独出现，也
可与肝细胞坏死共同出现。
2）脂肪肝
分 类：
• 大泡性脂肪变性 （药物：乙醇、嘌罗霉素 甲氨蝶呤等）
•
微泡性脂肪变性： （药物：四环素、丙戊酸钠 抗病毒核苷、等）
氧浓度： 1带>2带>3带 胆盐浓度：1带>2带>3带
2）蛋白质水平沿腺泡区带呈异质性分布
1带谷胱甘肽（GSH）含量高，该区主要作用是脂肪 酸氧化、 糖原异生以及尿素生成 3带细胞色素P450蛋白含量高，该区具有最强的解毒作用，是 肝中毒的最初靶位.
二 肝脏损伤的形态学基础
肝内细胞
肝细胞：毒性化学物的主要靶点 内皮细胞：
(细胞毒药物或活性代谢物)
肝脏损伤
影响典型肝毒物部位特异性损伤因素
部 位 典型肝毒物 部位特异性的解释
优先摄取及氧含量高
氧依赖性活化，氧含量高 P450同工酶浓度高 P450同工酶浓度高
１带肝细胞
３带肝细胞
铁（超载）
丙烯醇 CCl4 对乙酰氨基酚
中药毒理学
---预先采用遗传毒理学试验来筛检易感个体
---根据个体的遗传性状制定药物治疗方案
3、管理毒理学
• 根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策， 协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付 诸实施．以确保中药及其制剂等进入市场足够安 全，达到保护人体健康的目的。
例如：决定一种药品或其他化学物是否许可按规定 的使用目的生产上市，以及生产销售后是否存在 一定的危险性 药品、食品和化妆品法，农药杀虫剂、杀真菌 剂和灭鼠剂法，有害物质控制法和环境资源保护 法等 大气、职业环境和饮用水中化学物的卫生标准
易感性标志(biomarker of susceptbility)：是关于
个体对中药及其成分的生物易感性的指标，即反映 机体先天具有或后天获得的对接触中药及其成分产 生反应能力的指标。
反
应
正常人群
率
剂量 图2-4 高危人群和一般人群对有毒中药的剂量-反应关系
五、生物学标志(biomarker)
• 目的：早期预防、早期诊断、早期治疗
• 生物学标志：是指中药及其成分通过生物 学屏障并进入组织或体液后，对该中药或 其生物学后果的测定指标，可分为暴露标 志、效应标志和易感性标志。
• 暴露生物学标志(biomarker of exposure)：是测 定组织、体液或排泄物中吸收的中药成分、其代 谢物或内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或 靶剂量的指标，提供关于接触中药的信息。包括 内剂量和生物效应剂量
1、机体对中药的负荷增加(量及分布量) 2、意义不明的生理、生化改变 3、亚临床改变 4、临床中毒 损害作用(毒效应) 5、甚至死亡 (三致)
三、中药毒性作用分类
1、速发或迟发性作用 immediate toxic effect：一次接触后短时间内
---根据个体的遗传性状制定药物治疗方案
3、管理毒理学
• 根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策， 协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付 诸实施．以确保中药及其制剂等进入市场足够安 全，达到保护人体健康的目的。
例如：决定一种药品或其他化学物是否许可按规定 的使用目的生产上市，以及生产销售后是否存在 一定的危险性 药品、食品和化妆品法，农药杀虫剂、杀真菌 剂和灭鼠剂法，有害物质控制法和环境资源保护 法等 大气、职业环境和饮用水中化学物的卫生标准
易感性标志(biomarker of susceptbility)：是关于
个体对中药及其成分的生物易感性的指标，即反映 机体先天具有或后天获得的对接触中药及其成分产 生反应能力的指标。
反
应
正常人群
率
剂量 图2-4 高危人群和一般人群对有毒中药的剂量-反应关系
五、生物学标志(biomarker)
• 目的：早期预防、早期诊断、早期治疗
• 生物学标志：是指中药及其成分通过生物 学屏障并进入组织或体液后，对该中药或 其生物学后果的测定指标，可分为暴露标 志、效应标志和易感性标志。
• 暴露生物学标志(biomarker of exposure)：是测 定组织、体液或排泄物中吸收的中药成分、其代 谢物或内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或 靶剂量的指标，提供关于接触中药的信息。包括 内剂量和生物效应剂量
1、机体对中药的负荷增加(量及分布量) 2、意义不明的生理、生化改变 3、亚临床改变 4、临床中毒 损害作用(毒效应) 5、甚至死亡 (三致)
三、中药毒性作用分类
1、速发或迟发性作用 immediate toxic effect：一次接触后短时间内
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对全部高中资料试卷电气设备，在安装过程中以及安装结束后进行高中资料试卷调整试验；通电检查所有设备高中资料电试力卷保相护互装作置用调与试相技互术关，系电，力根通保据过护生管高产线中工敷资艺设料高技试中术卷资，配料不置试仅技卷可术要以是求解指，决机对吊组电顶在气层进设配行备置继进不电行规保空范护载高与中带资负料荷试下卷高问总中题体资，配料而置试且时卷可，调保需控障要试各在验类最；管大对路限设习度备题内进到来行位确调。保整在机使管组其路高在敷中正设资常过料工程试况中卷下，安与要全过加，度强并工看且作护尽下关可都于能可管地以路缩正高小常中故工资障作料高；试中对卷资于连料继接试电管卷保口破护处坏进理范行高围整中，核资或对料者定试对值卷某，弯些审扁异核度常与固高校定中对盒资图位料纸置试，.卷保编工护写况层复进防杂行腐设自跨备动接与处地装理线置，弯高尤曲中其半资要径料避标试免高卷错等调误，试高要方中求案资技，料术编试交写5、卷底重电保。要气护管设设装线备备置敷4高、调动设中电试作技资气高，术料课中并3中试、件资且包卷管中料拒含试路调试绝线验敷试卷动槽方设技作、案技术，管以术来架及避等系免多统不项启必方动要式方高，案中为；资解对料决整试高套卷中启突语动然文过停电程机气中。课高因件中此中资，管料电壁试力薄卷高、电中接气资口设料不备试严进卷等行保问调护题试装，工置合作调理并试利且技用进术管行，线过要敷关求设运电技行力术高保。中护线资装缆料置敷试做设卷到原技准则术确：指灵在导活分。。线对对盒于于处调差，试动当过保不程护同中装电高置压中高回资中路料资交试料叉卷试时技卷，术调应问试采题技用，术金作是属为指隔调发板试电进人机行员一隔，变开需压处要器理在组；事在同前发一掌生线握内槽图部内 纸故，资障强料时电、，回设需路备要须制进同造行时厂外切家部断出电习具源题高高电中中源资资，料料线试试缆卷卷敷试切设验除完报从毕告而，与采要相用进关高行技中检术资查资料和料试检，卷测并主处且要理了保。解护现装场置设。备高中资料试卷布置情况与有关高中资料试卷电气系统接线等情况，然后根据规范与规程规定，制定设备调试高中资料试 一、药物因素 二、生物因素 第四节药物引起的神经系统损害的类型 第五节药物对神经系统的毒性作用 第六节药物引起神经系统损害的机理 一、脑损害 二、颅神经损害 三、神经肌肉损害 四、精神症状 第七节药物对神经系统毒性研究的方法 一、神经学检查 二、形态学检查 三、电生理学检查 四、生化检查 五、神经细胞培养 六、神经毒理学的动物模型
药物毒理学 第三讲
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三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤
（二）化学源性白血病 引起的主要白血病：AML（急性骨髓性白血病）、 MDS（骨髓增生异常综合征） 致白血病物质：烷化剂、苯 可能机制：母体化合物生物转化为活性中间体的 活化代谢，骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑 制、DNA加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、 抑制基因灭活等
血小板减少症 1）血小板生成减少：骨髓抑制——肿瘤化疗药 2）血小板破坏增多：免疫介导——青霉素、奎尼丁、血小 板抑制剂 再生障碍性贫血 最初表现皮肤粘膜出血，是继发于血小板减少引起的。 引起药物：氯霉素、苯等
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三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤
粒细胞减少症 1）对增殖的影响：烷化剂、氯霉素、保泰松 2）对功能的影响：少见，如糖皮质激素
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二、药源性免疫介导疾病 二、药源性免疫介导疾病 （drug-induced immune-mediateddisease） 1.实质 药物对免疫系统的毒性作用 2.三种情况 免疫抑制（immunosuppression） 超敏反应（hypersensitivity） 自身免疫（autoimmunity）
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一、免疫反应生物学 2、B细胞 骨髓依赖性淋巴细胞 功能：产生抗体、主导体液免疫 3、NK细胞：来源于骨髓前体细胞 功能：非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞 （三）免疫辅佐细胞（accessory cell） 帮助淋巴细胞活化的细胞 特点：（1）表达MHC II类分子； （2）具有吞噬作用 功能：递呈抗原，活化T细胞
3.氧化溶血 原因： 1）服用“氧化性”药物如非那西丁 2）出现异常血红蛋白M或H 3）有G-6-PD缺乏的病人应用某些药物如伯氨喹、 磺胺类、亚甲蓝等最终产生硫血红素珠蛋白
药物毒理学课件第三章药物效应动力学
药物毒理学课件第三章药物效应动力 学
第一节 药物的基本作用
NE 药物作用的性质
药物作用（drug action）:药物与机
体靶细胞作用点的结合;
药理效应（drug effect）：这种结
合所产生的结果;
通常均指药物作用与效应的总合， 一般通用；
-R
血管收缩 心率加快 血压升高
兴奋 (Excitation)：功能增强 抑制 (Inhibition)：功能降低 化学治疗药物对微生物和肿瘤细胞的和杀伤作用 补充机体的不足：维生素、微量元素、激素等
（downregulation）
向上：普萘洛尔
向下：酪氨酸、可乐定、
（2）同种调节（homospecific regulation）和异种 调节（heterospecific regulation）：
烟碱调节烟碱受体的脱敏现象
甲状腺素调节belta受体的儿茶酚胺敏感性增强作用
部分激动药 (Partial agonist) 0% < < 100%
拮抗药 （Antagonist）： = 0％
反向激动药(Inverse agonist) ： - 100% < < 0%
受体类型（根据存在部位） 细胞膜受体： ① 酶偶联受体:胰岛素受体 ② 配体门控离子通道偶联受体：烟碱受体 ③ G蛋白偶联受体：肾上腺素受体 细胞质受体：甾体激素受体 细胞核受体：甲状腺素受体、维生素D受体
式中，D、R分别代表游离的药物与受体； DR代表药物受体复合物；E代表效应； Konset代表药物结合速率；Koffset代表药物解离速率 Kd代表药物的解离常数。
受体结合量与效应的关系：
D+R
DR
E
反应平衡时：
第一节 药物的基本作用
NE 药物作用的性质
药物作用（drug action）:药物与机
体靶细胞作用点的结合;
药理效应（drug effect）：这种结
合所产生的结果;
通常均指药物作用与效应的总合， 一般通用；
-R
血管收缩 心率加快 血压升高
兴奋 (Excitation)：功能增强 抑制 (Inhibition)：功能降低 化学治疗药物对微生物和肿瘤细胞的和杀伤作用 补充机体的不足：维生素、微量元素、激素等
（downregulation）
向上：普萘洛尔
向下：酪氨酸、可乐定、
（2）同种调节（homospecific regulation）和异种 调节（heterospecific regulation）：
烟碱调节烟碱受体的脱敏现象
甲状腺素调节belta受体的儿茶酚胺敏感性增强作用
部分激动药 (Partial agonist) 0% < < 100%
拮抗药 （Antagonist）： = 0％
反向激动药(Inverse agonist) ： - 100% < < 0%
受体类型（根据存在部位） 细胞膜受体： ① 酶偶联受体:胰岛素受体 ② 配体门控离子通道偶联受体：烟碱受体 ③ G蛋白偶联受体：肾上腺素受体 细胞质受体：甾体激素受体 细胞核受体：甲状腺素受体、维生素D受体
式中，D、R分别代表游离的药物与受体； DR代表药物受体复合物；E代表效应； Konset代表药物结合速率；Koffset代表药物解离速率 Kd代表药物的解离常数。
受体结合量与效应的关系：
D+R
DR
E
反应平衡时：
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高浓度CO可与还原型细胞色素氧化酶的二价铁结 合，抑制酶活性，影响细胞呼吸和氧化过程，阻碍 氧的利用。
10
二、对红细胞的直接毒性作用
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2.高铁血红蛋白血症(Methemoglobinemia， MHb)
❖ 高铁血红蛋白血症是一组比较少见的代谢性疾 病，其特点为红细胞中高铁血红蛋白的含量超过 正常以致发生紫绀。正常氧合与脱氧血红蛋白含 二价铁，才能起到转运氧的作用，若血红蛋白中 的二价铁氧化成三价铁，则失去转运氧的作用， 血液呈巧克力颜色。
血液系统的主要功能：
1）运输功能（O2、CO2、营养物质、代谢产物、 激素等）
2）免疫功能 3）防御功能：生理性止血和血液凝固 4）缓冲与调节功能
3
一、血液的生成
➢ 血液毒性（hematotoxicity) ❖ 1.概念
药物对血液的形成和功能的影响 ❖ 2.内容
对红细胞的毒性作用 对白细胞的毒性作用 对血小板的毒性作用 骨髓抑制
图3-1 血液形成 5
一、血液的生成
白细胞
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吞噬细胞
粒细胞
中性粒细胞 (95%) （4.3×109/L） 嗜酸性粒细胞(4%) （0.2×109/L） 嗜碱性粒细胞(1%) （0.07×109/L）
单核细胞 （血液）
淋巴细胞
巨噬细胞
T细胞
B细胞
（肝、脾、骨髓（）胸腺，细胞免疫（）骨髓，体液免疫）
15
二、对红细胞的直接毒性作用
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❖（二）组织毒低氧症（histotxic hypoxia) 是化学物质间接引起的红细胞毒性。 氰化物和硫化物中毒 机制：氰化物和硫化物通过抑制线粒体血红素氧 化酶，阻断细胞进行有氧代谢能量产生。
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二、对红细胞的直接毒性作用
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氰化物中毒的解毒药物
❖ 1.高铁血红蛋白形成剂：亚硝酸钠、甲苯胺蓝等。 高铁Hb夺取与细胞色素氧化酶结合的氰离子 （CN－），形成氰化高铁Hb，使细胞色素氧化 酶活性恢复。
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二、对红细胞的直接毒性作用
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❖ 1.先天性酶缺陷所致的高铁血红蛋白血症 由于红细胞内二磷酸吡啶核苷酸黄递酶缺乏，致红 细胞内高铁血红蛋白还原为血红蛋白的速度减慢， 高铁血红蛋白的含量可高达50％以上。
❖ 2.先天性高铁血红蛋白血症合并血红蛋白M病 是一种先天性家族性高铁血红蛋白血症，病人血红 蛋白肽链中的一个组氨酸被酪氨酸所取代。
❖ 2.供硫基： Na2S2O3+ CN－ SCN－+ Na2SO3
❖ 3.氰化物络合剂：羟钴胺、氯钴胺，这类药物与 CN－结合成无毒的氰钴胺。
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二、对红细胞的直接毒性作用
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❖ （三）药物等对血液的其它毒性
铅中毒
❖ 机制：铅可抑制亚铁血红蛋白生物合成酶，影响 肝脏中血红素合成，从而引起贫血，导致血液中 原卟啉积聚。
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一、血液的生成
❖ 血细胞的生成 1.造血器官：骨髓、 (肝、脾） 2.造血过程（图3-1、图3-2）
多能干细胞库
淋巴细胞库
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原巨核细胞 原红细胞 原粒细胞
从骨髓中释放
血小板
网织红细胞
白细胞
（200×109/L~ 400×109/L）
（4～10×109/L）
红细胞
（♂4.5～5.5×1012/L ♀3.8～4.6×1012/L）
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二、对红细胞的直接毒性作用
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❖ 基本类型： 1）血红蛋白氧结合的竞争性抑制 2）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血
❖ 结果：红细胞运输氧功能降低
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二、对红细胞的直接毒性作用
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❖（一）化学源性低氧症
1.一氧化碳中毒
竞争性地抑制O2和血红蛋白的结合
中毒机理是一氧化碳与血红蛋白的亲合力比氧与血 红蛋白的亲合力高200～300倍，所以一氧化碳极 易与血红蛋白结合，形成碳氧血红蛋白，失去携氧 能力，造成组织窒息。
图3-2 血液形成
6
一、血液的生成
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骨髓产生血细胞的过程高度依赖许多生长因子， 也同时受这些因子的控制。促红细胞生成素(EPO) 主要与红细胞的分化与成熟有关。主要促进晚期红 系祖细胞的增殖并向形态可识别的前体细胞分化， 也能加速前体细胞的增殖、分化并促进骨髓释放网 织红细胞。
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一、血液的生成
❖ 3.药物所致的高铁血红蛋白血症
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二、对红细胞的直接毒性作用
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❖ 一些药物能直接氧化血红蛋白使其中的二价铁 变成三价铁而转变成正铁血红蛋白。
❖ 代表药物：伯氨喹、非那西丁
❖ 作用机理（非那西丁）：其代谢产物对氨苯乙醚 通过羟化，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导 致高铁血红蛋白血症，出现发绀等缺氧症状。
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二、对红细胞的直接毒性作用
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❖ 3.氧化溶血 原因：
1）服用“氧化性”药物如非那西丁 2）出现异常血红蛋白M或H 3）有G-6-PD缺乏的病人应用某些药物如伯氨 喹、磺胺类、亚甲蓝等最终产生硫血红素珠蛋白
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二、对红细胞的直接毒性作用
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❖机制：
葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏，红细胞 不能维持足够量还原型谷胱甘肽(GSH)，所以氧 化型药物得以在红细胞内形成过氧化氢，氧化谷 胱甘肽，使血红蛋白发生氧化及变性，在细胞内 沉淀成海因小体(Heinz bodies)。
药物毒理学
杨芳
2021/3/10
1
第二讲
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第三章 药物对血液系统的毒性作用 一、血液的生成
二、红细胞的毒性作用 三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤 第四章 药物对免疫系统的影响
2
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概述
血液系统由血液与造血器官组成。药物可影响血液 的形成和功能，导致药物血液毒性 (hematotoxicity) 通常药物对血液毒性主要涉 及到血细胞的功能和血细胞的生成两个方面。也要 考虑药物对骨髓、肾脏、脾、淋巴等的毒性。
❖ 治疗：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二 巯基丙醇等。
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三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤
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❖（一）骨髓抑制(bone marrow suppression)
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白细胞形成同样有赖于各种生长因子的刺激和调节，这些因子也称为造血 生长因子(hematopoietic growth factor, HGF)，是由淋巴细胞、单核-巨噬细胞、 内皮细胞和成纤维母细胞生成并分泌的一类糖蛋白。由于有些造血生长因子在 体外可刺激造血细胞生成集落，故又称为集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)
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二、对红细胞的直接毒性作用
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2.高铁血红蛋白血症(Methemoglobinemia， MHb)
❖ 高铁血红蛋白血症是一组比较少见的代谢性疾 病，其特点为红细胞中高铁血红蛋白的含量超过 正常以致发生紫绀。正常氧合与脱氧血红蛋白含 二价铁，才能起到转运氧的作用，若血红蛋白中 的二价铁氧化成三价铁，则失去转运氧的作用， 血液呈巧克力颜色。
血液系统的主要功能：
1）运输功能（O2、CO2、营养物质、代谢产物、 激素等）
2）免疫功能 3）防御功能：生理性止血和血液凝固 4）缓冲与调节功能
3
一、血液的生成
➢ 血液毒性（hematotoxicity) ❖ 1.概念
药物对血液的形成和功能的影响 ❖ 2.内容
对红细胞的毒性作用 对白细胞的毒性作用 对血小板的毒性作用 骨髓抑制
图3-1 血液形成 5
一、血液的生成
白细胞
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吞噬细胞
粒细胞
中性粒细胞 (95%) （4.3×109/L） 嗜酸性粒细胞(4%) （0.2×109/L） 嗜碱性粒细胞(1%) （0.07×109/L）
单核细胞 （血液）
淋巴细胞
巨噬细胞
T细胞
B细胞
（肝、脾、骨髓（）胸腺，细胞免疫（）骨髓，体液免疫）
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二、对红细胞的直接毒性作用
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❖（二）组织毒低氧症（histotxic hypoxia) 是化学物质间接引起的红细胞毒性。 氰化物和硫化物中毒 机制：氰化物和硫化物通过抑制线粒体血红素氧 化酶，阻断细胞进行有氧代谢能量产生。
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二、对红细胞的直接毒性作用
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氰化物中毒的解毒药物
❖ 1.高铁血红蛋白形成剂：亚硝酸钠、甲苯胺蓝等。 高铁Hb夺取与细胞色素氧化酶结合的氰离子 （CN－），形成氰化高铁Hb，使细胞色素氧化 酶活性恢复。
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二、对红细胞的直接毒性作用
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❖ 1.先天性酶缺陷所致的高铁血红蛋白血症 由于红细胞内二磷酸吡啶核苷酸黄递酶缺乏，致红 细胞内高铁血红蛋白还原为血红蛋白的速度减慢， 高铁血红蛋白的含量可高达50％以上。
❖ 2.先天性高铁血红蛋白血症合并血红蛋白M病 是一种先天性家族性高铁血红蛋白血症，病人血红 蛋白肽链中的一个组氨酸被酪氨酸所取代。
❖ 2.供硫基： Na2S2O3+ CN－ SCN－+ Na2SO3
❖ 3.氰化物络合剂：羟钴胺、氯钴胺，这类药物与 CN－结合成无毒的氰钴胺。
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二、对红细胞的直接毒性作用
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❖ （三）药物等对血液的其它毒性
铅中毒
❖ 机制：铅可抑制亚铁血红蛋白生物合成酶，影响 肝脏中血红素合成，从而引起贫血，导致血液中 原卟啉积聚。
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一、血液的生成
❖ 血细胞的生成 1.造血器官：骨髓、 (肝、脾） 2.造血过程（图3-1、图3-2）
多能干细胞库
淋巴细胞库
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原巨核细胞 原红细胞 原粒细胞
从骨髓中释放
血小板
网织红细胞
白细胞
（200×109/L~ 400×109/L）
（4～10×109/L）
红细胞
（♂4.5～5.5×1012/L ♀3.8～4.6×1012/L）
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二、对红细胞的直接毒性作用
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❖ 基本类型： 1）血红蛋白氧结合的竞争性抑制 2）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血
❖ 结果：红细胞运输氧功能降低
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二、对红细胞的直接毒性作用
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❖（一）化学源性低氧症
1.一氧化碳中毒
竞争性地抑制O2和血红蛋白的结合
中毒机理是一氧化碳与血红蛋白的亲合力比氧与血 红蛋白的亲合力高200～300倍，所以一氧化碳极 易与血红蛋白结合，形成碳氧血红蛋白，失去携氧 能力，造成组织窒息。
图3-2 血液形成
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一、血液的生成
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骨髓产生血细胞的过程高度依赖许多生长因子， 也同时受这些因子的控制。促红细胞生成素(EPO) 主要与红细胞的分化与成熟有关。主要促进晚期红 系祖细胞的增殖并向形态可识别的前体细胞分化， 也能加速前体细胞的增殖、分化并促进骨髓释放网 织红细胞。
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一、血液的生成
❖ 3.药物所致的高铁血红蛋白血症
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二、对红细胞的直接毒性作用
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❖ 一些药物能直接氧化血红蛋白使其中的二价铁 变成三价铁而转变成正铁血红蛋白。
❖ 代表药物：伯氨喹、非那西丁
❖ 作用机理（非那西丁）：其代谢产物对氨苯乙醚 通过羟化，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导 致高铁血红蛋白血症，出现发绀等缺氧症状。
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二、对红细胞的直接毒性作用
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❖ 3.氧化溶血 原因：
1）服用“氧化性”药物如非那西丁 2）出现异常血红蛋白M或H 3）有G-6-PD缺乏的病人应用某些药物如伯氨 喹、磺胺类、亚甲蓝等最终产生硫血红素珠蛋白
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二、对红细胞的直接毒性作用
LOGO
❖机制：
葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏，红细胞 不能维持足够量还原型谷胱甘肽(GSH)，所以氧 化型药物得以在红细胞内形成过氧化氢，氧化谷 胱甘肽，使血红蛋白发生氧化及变性，在细胞内 沉淀成海因小体(Heinz bodies)。
药物毒理学
杨芳
2021/3/10
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第二讲
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第三章 药物对血液系统的毒性作用 一、血液的生成
二、红细胞的毒性作用 三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤 第四章 药物对免疫系统的影响
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概述
血液系统由血液与造血器官组成。药物可影响血液 的形成和功能，导致药物血液毒性 (hematotoxicity) 通常药物对血液毒性主要涉 及到血细胞的功能和血细胞的生成两个方面。也要 考虑药物对骨髓、肾脏、脾、淋巴等的毒性。
❖ 治疗：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二 巯基丙醇等。
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三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤
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❖（一）骨髓抑制(bone marrow suppression)
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白细胞形成同样有赖于各种生长因子的刺激和调节，这些因子也称为造血 生长因子(hematopoietic growth factor, HGF)，是由淋巴细胞、单核-巨噬细胞、 内皮细胞和成纤维母细胞生成并分泌的一类糖蛋白。由于有些造血生长因子在 体外可刺激造血细胞生成集落，故又称为集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)