发现一种新癌症信号通路

发现一种新癌症信号通路

美国加州大学大学圣地亚哥分校药学与癌症研究中心，美国密歇根大学生物化学系以及中国复旦大学的研究者在近期的爱思唯尔期刊《细胞生物学新观点》（Current Opinion in Cell Biology）上发表文章（影响因子22.904），发现Hippo-YAP通路是联系器官大小调节与癌症的分子信号通路系统。

领导研究该文章的通讯作者分别是来自加州大学圣地亚哥分校的管坤良教授（现在是复旦大学特聘长江学者，首席研究员），以及复旦大学医学院生物化学与分子生物学系的雷群英教授（雷群英博士师从复旦大学查锡良教授）。

该研究发现了一种新的Hippo信号通路。

何谓Hippo信号转导通路

Hippo信号转导通路是几年前发现的一个信号转导通路。研究发现Hippo信号通路是参与调控器官大小发育的关键信号通路，这一观点首先在果蝇中被发现，后来的研究发现在哺乳动物的发育过程中Hippo有相同的功能。06年Cell发表的一篇文章证实Hippo是一种细胞分裂和死亡的控制开关（详细报道见生物通：研究小组miRNA解析细胞生死

/newsf/2006-8/200683185959.htm）。Hippo信号转导通路通过促进细胞调亡和限制细胞增殖调控器官大小的发育，越来越多的证据表明，Hippo信号的调控可能与人类的肿瘤发生密切相关。

生物通记者联系了该文的通讯作者之一，雷群英教授给生物通记者介绍了这项新的研究成果。

新发现的Hippo信号通路

在雷群英和管坤良教授的最新研究中发现，在Hippo的下游存在一种转录激活子

Yki/YAP/TAZ。在哺乳动物细胞中，Hippo pathway kinase cascade（Hippo通路级联激酶，生物通注）通过磷酸化和促进细胞质转位来抑制YAP及其同系物TAZ的功能。

近期研究发现TEAD家族转录因子是进化上保守的影响YAP生物功能的关键因子。 Yap 是一个候选的致癌基因，而Hippo通路上的其他几个因子是肿瘤抑制因子。如果Hippo通路功能失调将导致癌细胞丧失接触性抑制（癌细胞不受接触性抑制局限将更容易扩散，肿瘤灶将更快地扩散，生物通注）。

所以说，Hippo-YAP通路是控制器官大小发育与肿瘤发生的一个信号转导通路。（来源：生物通小茜）

研究小组miRNA解析细胞生死

摘要：胚胎细胞以一种惊人的速度分裂来构建整个身体。但是这种生长需要被调控，否则将会导致胚胎发育的缺陷或者成体的癌症，控制生长需要一些细胞生长的同时其他一些细胞死亡；细胞的命运由细胞内从一种分子传递到一种分子的信号决定。来自海德尔堡欧洲分子生物学实验室[EMBL]的研究者们发现了其中的一种控制果蝇细胞生存还是死亡的信号通路。该研究发表在本月的《Cell》杂志上。

该突破是由EMBL实验室的Stephen Cohen研究小组的Barry Thompson研究最近发现的一种叫做Hippo 的信号通路时发现的。

“H ippo是一种细胞分裂和死亡的开关”Barry Thompson说，“假如这种途径太活跃，组织由于细胞分裂太多而死亡，太少则会过量生长。但是直到目前为止，我们还没有发现该信号与驱使细胞生长的机器有关连。”

利用成熟的遗传技术，Thompson 和 Cohen构建了一种叫做bantam的microRNA小分子，来实现这种关连。没有bantam的情况下，组织生长得较慢并且尺寸要比正常组织小。细胞产生bantam数量直接由Hippo

信号通路通信量决定，细胞中bantam的水平越高，越能促进更多的细胞分裂。

“b antam 是一种不寻常的RNA分子，” Thompson说。“正常情况下，RNA一般会翻译成蛋白，但是bantam 不一样。它的工作是通过附着到其它的RNA上对它们进行调控；调控的结果是阻断这些RNA表达成蛋白。而这些蛋白的作用是关闭细胞分裂。在bantam存在的情况下，细胞分裂的刹车闸处于松开的状态，细胞持续分裂。”

Cohen和他的实验室已经研究像bantam等的microRNAs有一段时间了，这是由于这些microRNAs在不同的物种中具有调节许多重要生命过程的作用。他们下一步的工作将会证实受bantam控制的RNA。这将为Hippo途径提供一个全面的理解和为bantam在组织生长和人类和其他生物的癌症中的作用提供进一步的

理解。

原文：

The Hippo Pathway Regulates the bantam microRNA to Control Cell Proliferation and Apoptosis in Drosophila

Barry J. Thompson and Stephen M. Cohen

[Summary] [Full Text] [PDF] [Supplemental Data][Comments]

（《细胞生物学新观点》（Current Opinion in Cell Biology），

doi:10.1016/j.ceb.2008.10.001 ，Qun-Ying Lei，Kun-Liang Guan）

早年毕业于杭州大学的管坤良教授主要从事细胞生长调控，肿瘤生物学以及神经生物学的信

号传导途径等方面的研究，现任美国密歇根大学生科院教授，复旦大学长江学者，客座教授近期其研究组接连发表了Science，Genes & Development文章。

第一篇文章中，研究人员首次解析了Hippo信号通路中YAP-TEAD转录因子复合物的结

构；清晰地展现出YAP与TEAD的结合位点；初步阐明了YAP-TEAD的作用机制。

生物体中组织器官大小和体积的调控一直是生物学研究的最基本的问题之一。Hippo信号通

路属于抑制生长性信号通路，在进化过程中非常保守，多细胞动物果蝇、小鼠、哺乳动物中

都存在Hippo信号通路。最早在果蝇中发现的Hippo信号传导路径是调节细胞大小，器官体

积的主要信号通路，果蝇中Hippo信号通路的成员都能在高等生物中找到对应的同源物。在

哺乳动物中，通路上游的膜蛋白受体感受到胞外的生长抑制信号后，经过一系列激酶复合物

的磷酸化级联反应，最终将磷酸化下游的效应因子YAP。磷酸化的YAP与细胞骨架蛋白相互

作用，被滞留在胞质内，不能进入细胞核行使其转录激活功能。

YAP具有转录激活功能，主要与核内转录因子TEAD结合，激活下游促进细胞生长，抑制细

胞凋亡的基因转录，如cyclin E、cIAP1等。从2006年至今，多种一流杂志发表了有关上游

激酶复合物如何调控YAP、YAP和TEAD复合物如何调控基因转录等方面的文章，并且报道

了YAP作为癌基因，在肿瘤、甚至癌症中的重要作用。但是YAP和TEAD蛋白的三维立体

结构尚无报道，对于两者互相结合机制也不清楚。

在这篇文章中，研究人员利用蛋白质结晶的技术，获得包含YAP-TEAD结合位点的复合物结构，展开对此复合物的三维结构研究，从分子水平阐明两者的相互作用机制。