原料药技术转移与工艺验证培训课件
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原料药工艺研发与控制培训课件PPT(共 90张)
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13、认识到我们的所见所闻都是假象，认识到此生都是虚幻，我们才能真正认识到佛法的真相。钱多了会压死你，你承受得了吗?带，带不走，放，放不下。时时刻刻发悲心，饶益众生为他人。
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14、梦想总是跑在我的前面。努力追寻它们，为了那一瞬间的同步，这就是动人的生命奇迹。
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15、懒惰不会让你一下子跌倒，但会在不知不觉中减少你的收获;勤奋也不会让你一夜成功，但会在不知不觉中积累你的成果。人生需要挑战，更需要坚持和勤奋!
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16、人生在世：可以缺钱，但不能缺德;可以失言，但不能失信;可以倒下，但不能跪下;可以求名，但不能盗名;可以低落，但不能堕落;可以放松，但不能放纵;可以虚荣，但不能虚伪;可以平凡，但不能平庸;可以浪漫，但不能浪荡;可以生气，但不能生事。
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17、人生没有笔直路，当你感到迷茫、失落时，找几部这种充满正能量的电影，坐下来静静欣赏，去发现生命中真正重要的东西。
工艺优化—概况（2）
工艺优化
工艺确定
工艺优化—前期工作
团队
预评估产品的CQA并将CQA按重要性进行排序
合成步骤：难控制的杂质 结晶步骤：颗粒度、晶型
预评估杂质谱
合成的机理和各个中间体结构基本确定，可以初步画出产 品的杂质谱
根据杂质的合成难易情况和去除的难易情况，确定杂质合 成的先后顺序
影响成品杂质分布（尤其是不能再工艺中精制去除的） 的原料应包含在注册步骤中
由起始原料带入的杂质不能是成品中杂质的显著水平的来 源（不得大于0.10%）
工艺优化—溶剂、试剂等物料的确定
原则
提高收率，提高产品质量 易去除、易回收 绿色环保
重点考虑
贵金属的回收利用 溶剂的回收套用 母液的回收套用
原料药技术转移与工艺验证PPT课件
3、技术转移方案
根据评估结果确定总体转移方案，即放大生产试验 方案。总体转移方案应由各子方案组成，主要包括 原辅料、包装材料的选择、公用系统与设备的确认、 处方工艺的选择、检验方法的转移或验证。所有试 验方案必须由质量管理部门批准。 各方案中应包含具体的试验方法、取样计划、接收 标准。取样计划应明确取样位置和取本数，样本数 应具有统计学意义。应针对每一过程制定接收标准， 只有前续过程达到接收标准后，才可进入下一个过 程的试验。
2-2、研究开发部门工作职责
2-2-1、项目组成员： 研究开发部门作为转移方，应由该药品的研发 者作为项目组成员。必要时，药品研发中负责处方、工艺、质量研究 的人员均应加入项目组，以确保药品开发过程中信息的完全转移。 2-2-2、研究开发部门的主要职责包括但不限于： -----提供所有的技术资料，如原辅料生产商和质量标准、处方、生产方 法、中间控制标准、成品质量标准、包装材料质量标准、稳定性数据、 药品与包材相容性实验数据等等 ----提供样品、原辅料、包装材料（必要时）； ----提供技术支持，必要时提供技术培训； -----参与技术转移过程中的风险评估，特别是对需要进行变更的内容进 行评估； ------负责起草技术转移方案，如分析方法转移、处方和工艺的转移等等。
且具有良好的重现性和可靠性
• 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受 • 三废处理方案及措施能为环保部门所接受 • 安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受 • 提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门接受
4.转移方案进行中试的条件
产品的合成路线已确定 小试的工艺考察已完成 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方 法及要求已确定 小试的3~5批稳定性试验说明该小试工 艺可行、稳定 必要的材质腐蚀性试验已经完成 已建立原料、中间体、产品的质控方法 和质量标准
化学原料药合成工艺开发及其工艺验证 ppt课件
2. 需回收溶剂的步骤，在反应结束后，研究剩余物中目标产物的
耐热性。
举例6a
3. 需固液分离的步骤，可使用离心甩滤、压滤、真空吸滤等分离 方式，应研究物料性质和固分离方式。
4、需二相分离的步骤，在相转移、静置、分层、分离时，研究萃取过 程温度、PH值、离子强度、溶剂用量对二相分离效果的影响。举例7
• 工业化生产的安全性考虑； • 工业化生产的环境保护考虑； • 放大后，可能出现很大偏离的工艺参数须进行再研究； • 生产放大用原料的来源与质量可能变化，应研究带来的影响； • 生产放大，一些操作时间可能会延长，应研究带来的影响；
1. 对剧烈氧化、还原、硝化、使用高活性金属有机试剂等反应， 须进行极端条件下的安全性研究，如突然发生停电、停水、设 备突然损坏（如阀失灵、冷凝器破裂、真空泵停转）等情况。 举例6
通过GMP检查 取得 COS证书 取得 COS证书 国内上市 国内上市 国内上市 国内上市
在注册过程中 在研究过程中
国内化学原料药工艺开发的一般状况: 1. 药物研究机构主导的原料药工艺开发，注重创新性、开发过程速度快；缺乏 重现性、缺乏生产放大的可行性。 2. 药品生产企业主导的原料药工艺开发，注重成本、生产安全性；缺乏合成路 线的创新、缺乏新的化工技术的应用。 3. 两者在研究指导思想和研究方法上存在差异。 4. 目前，一些重视研发的大中型药企已经具备全面开发原料药工艺的能力。
（九）拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准， 和已验证的用于测试的分析方法； （十）取样方法及计划； （十一）记录和评估结果的方法（包括偏差处理）； （十二）职能部门和职责； （十三）建议的时间进度表。
3.2.2、工艺验证方案举例 验证方案的注意点: ※工艺参数采集的有效性； ※取样的代表性和时间选择； ※分析结果的可靠性； ※关键原辅材料供应商审计； ✓需要了解生产商的企业规模、生产历史、 年产量及批次、质量控制体系等。
原料药技术转移与工艺验证培训课件PPT(共 67张)
2-2-2、研究开发部门的主要职责包括但不限 于：
-----提供所有的技术资料，如原辅料生产商
2-3、质量管理部门工作职责
质量管理部门作为接收方的一员，主要是 进行法规符号性评估，并负责质量标准、 检验方法的转移。其主要职责包括但不限 于： ----负责评估原辅料、包装材料、中间产品、 成品的质量标准，并起草评估报告 ----负责制定原辅料、包装材料、中间产品、 成品的内部质量标准； ----协助转移方进行分析方法转移并复核分析 方法转移报告，或进行分析方法验证并起
原料药技术转移与工艺验证
西安万隆制药股份有限公司 王震
2016-05-13
目录
一、CFDA:API研发生产技术转移指导原则 二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申
报资料要求（试行）的通告（2016年 第 80号） 三、API工艺验证 四、FDA对原料药制备的要求
一、CFDA新药研发生产技术转 移指导原则
项目总计划，包括项目负责人、项目组成
9、文件转移
文件转移是非常重要而又常常被忽视的内 容。转移方应提供文件转移的目录。文件 转移不仅仅是实物的移动，还应该对文件 内容进行初步核对，如相关文件、图纸是 否都齐全，有无缺页、漏项，有无明显不 符合法规要求的内容。需要注意，转移文 件不应仅仅是注册要求的文件，还应包括 研发过程中发现的与产品质量相关的文件， 如工艺调试阶段所得的数据资料。转移方
供货协议、法规要求—GMP、非 GMP，转移目的，文件目录、合成路 线） 3、转移内容
3-1、技术评估报告
3-2、设备设施确认方案与报告
9、文件转移
新药技术转移，是一个复杂、延续时间 长、涉及多学科多部门的过程，为开展有 效沟通，文件整理是至关重要的一环。所 有工作均应有文件规定，文件必须由质量 管理部门批准。这些文件除在技术转移过 程中发挥作用外，还可为日后生产提供技 术资料信息。相关文件主要包括：
-----提供所有的技术资料，如原辅料生产商
2-3、质量管理部门工作职责
质量管理部门作为接收方的一员，主要是 进行法规符号性评估，并负责质量标准、 检验方法的转移。其主要职责包括但不限 于： ----负责评估原辅料、包装材料、中间产品、 成品的质量标准，并起草评估报告 ----负责制定原辅料、包装材料、中间产品、 成品的内部质量标准； ----协助转移方进行分析方法转移并复核分析 方法转移报告，或进行分析方法验证并起
原料药技术转移与工艺验证
西安万隆制药股份有限公司 王震
2016-05-13
目录
一、CFDA:API研发生产技术转移指导原则 二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申
报资料要求（试行）的通告（2016年 第 80号） 三、API工艺验证 四、FDA对原料药制备的要求
一、CFDA新药研发生产技术转 移指导原则
项目总计划，包括项目负责人、项目组成
9、文件转移
文件转移是非常重要而又常常被忽视的内 容。转移方应提供文件转移的目录。文件 转移不仅仅是实物的移动，还应该对文件 内容进行初步核对，如相关文件、图纸是 否都齐全，有无缺页、漏项，有无明显不 符合法规要求的内容。需要注意，转移文 件不应仅仅是注册要求的文件，还应包括 研发过程中发现的与产品质量相关的文件， 如工艺调试阶段所得的数据资料。转移方
供货协议、法规要求—GMP、非 GMP，转移目的，文件目录、合成路 线） 3、转移内容
3-1、技术评估报告
3-2、设备设施确认方案与报告
9、文件转移
新药技术转移，是一个复杂、延续时间 长、涉及多学科多部门的过程，为开展有 效沟通，文件整理是至关重要的一环。所 有工作均应有文件规定，文件必须由质量 管理部门批准。这些文件除在技术转移过 程中发挥作用外，还可为日后生产提供技 术资料信息。相关文件主要包括：
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析培训课件
（国食药监注【2010】387号）附件 ➢ ICH指导原则Q7、Q8、Q9、Q10、Q11
5
原料药生产工艺变更的技 术要求及案例分析
一、前言
3、强调两点
➢ 变更研究≠简化的研究 ➢ 变更会引发风险 对于原料药的生产工艺变更，这两点尤其重要
6
二、原料药生产工艺变更研究 和评价的一般原则
原料药生产工艺变更的技
2、原料药生产工艺变更研究的研究内容
（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）； （2）质量分析分析：根据变更程度的大小及变更对原料药CQAs
的影响进行风险分析，明确风险控制策略和需要进行的相关 研究内容； （3）如变更涉及起始原料，应论证起始原料选择的合理性； （4）如变更涉及工艺步骤的变更，应研究确认变更后得生产工 艺各步骤、尤其是变更步骤的所涉及的关键工艺参数是否需 要进行调整；
➢ 动植物提取
化学合成
OH
➢ 微生物发酵
化学合成
O H3CO
N CH3
16
原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分析三、技术要求
➢ 工艺路线A
原工艺路线
工艺路线B
C H 2 C O O H N H 2
C l C l
C l
+
变更后工艺路线
C l H N
C l C H 2 C O O K
C l H N
C l C H 2 C O O N a
13
原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分析三、技术要求
（5）研究确定相关的控制策略是否需要进行相应的调整，以实 现变更所引起风险的有效控制；
（6）综合评估变更能否实施，并经工艺验证得以确认； （7）结构确认方面，根据变更具体情况确定研究内容，研究变
5
原料药生产工艺变更的技 术要求及案例分析
一、前言
3、强调两点
➢ 变更研究≠简化的研究 ➢ 变更会引发风险 对于原料药的生产工艺变更，这两点尤其重要
6
二、原料药生产工艺变更研究 和评价的一般原则
原料药生产工艺变更的技
2、原料药生产工艺变更研究的研究内容
（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）； （2）质量分析分析：根据变更程度的大小及变更对原料药CQAs
的影响进行风险分析，明确风险控制策略和需要进行的相关 研究内容； （3）如变更涉及起始原料，应论证起始原料选择的合理性； （4）如变更涉及工艺步骤的变更，应研究确认变更后得生产工 艺各步骤、尤其是变更步骤的所涉及的关键工艺参数是否需 要进行调整；
➢ 动植物提取
化学合成
OH
➢ 微生物发酵
化学合成
O H3CO
N CH3
16
原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分析三、技术要求
➢ 工艺路线A
原工艺路线
工艺路线B
C H 2 C O O H N H 2
C l C l
C l
+
变更后工艺路线
C l H N
C l C H 2 C O O K
C l H N
C l C H 2 C O O N a
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原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分析三、技术要求
（5）研究确定相关的控制策略是否需要进行相应的调整，以实 现变更所引起风险的有效控制；
（6）综合评估变更能否实施，并经工艺验证得以确认； （7）结构确认方面，根据变更具体情况确定研究内容，研究变
原料药技术转移与工艺验证
9、文件转移
新药技术转移，是一个复杂、延续时间长、涉及多学科多部门的过程，为开 展有效沟通，文件整理是至关重要的一环。所有工作均应有文件规定，文件 必须由质量管理部门批准。这些文件除在技术转移过程中发挥作用外，还可 为日后生产提供技术资料信息。相关文件主要包括： 项目总计划，包括项目负责人、项目组成员、项目进度安排、预算 文件转移报告，包括转移的文件目录、转移方和接收方签名确认 技术评估报告 技术转移方案与报告，此处分为若干子方案、报告。如：设备设施确认方案 与报告、处方转移方案与报告、工艺步骤转移方案与报告、检验方法转移方 案与报告等等。 工艺验证方案与报告 清洁验证方案与报告 技术转移汇总报告 所有文件应有专人整理、保管，并在项目结束后归档保存。
9、专利评估报告、是否最优路线 10、是否有全面的QbD，是否最优的反应试剂， 配方 11、溶剂、温度、时间、收率、环保处理、工 艺安全、继续研究提高的方向 12、多晶型现象 13、100g到公斤级的放大效应 14、回收溶剂、重结晶、回收物料工艺 15、溶解性报告 16、清洗方法—清洁验证方案
11、工艺知识转移3
1、概述
1-1、技术转移和工艺验证是药品从研发向常态化商业生产，以及已上市药品产地转移过
程中的关键环节。
1-2、新药生产技术转移的内容包括从实验室到生产车间的中试放大、工艺优化和工艺验 证、中控项目、原辅料和成品标准、检验方法及其它与产品质量相关联的技术、知识。 1-3、技术转移的目的 ----按时提供各阶段所需API ----临床II/III、制剂开发、确定CQA(kilo lab) -- -注册、验证准备(1/10 commercial scale) --- -生产、有效稳定的生产 --- -场地/工艺变更、成本控制、供货安全 ---工艺知识的转移、法规文件 ---工艺改进的方向
最新药品技术转移培训资料
2020药品技术转移主讲人：日 期：什么是药品技术转移？定义：药品技术转移是指将药品的知识、技术以及相关联的产品和工艺过程从研发方或持有方转移到接收方的过程。
（2010药品GMP指南之质量管理体系）二、药品技术转移相关指南1.WHO第961号技术报告附件7 药物生产技术转移指南2.ISPE 新药技术转移指南第二版3.PDA 第65号技术报告技术转移4.2010药品GMP指南之质量管理体系技术转移三、药品技术转移阶段计划准备实施关闭技术部生产部质量部物料管理部设备工程部转出方SU 接收方RU建立团队研发部或其他公司制定技术转移草案◆项目概述◆角色和职责◆明确具体目标和可交付性成果◆时间节点◆问题解决的方法◆验证策略◆监管策略◆预估项目潜在风险（可能出现的情况、转移成功率、设备设施变更等）◆确定技术转移包所需的信息转移方职责（研发部）◼提供相关技术资料，如原辅料包材生产商和质量标准，产品处方、工艺、中间控制标准、成品质量标准、稳定性数据等；◼提供技术支持及培训，提供相关转移产品的注册所需资料；◼负责起草转移方案，如分析方法转移、处方和工艺的转移资料等，与接收方完成验证且数据稳定，如发生异常需继续协助接收方调查、验证；协助完成方法学验证；◼对产品和生产工艺、产品检验的技术培训1）QA 、QC◼起草、审核原辅料、包装材料、中间产品、成品的质量标准◼协助转移方进行分析方法转移并复核分析方法转移报告，或进行分析方法验证并起草分析方法验证报告；◼制定稳定性研究方案；◼审核转移过程的符合性；◼负责原辅料及包装材料供应商资料的完善、审核和批准；◼负责包装设计的审核和批准；◼负责整个转移过程资料、图纸归档；◼审核批准中试放大方案和相关的批生产记录；◼审核批准工艺验证、清洁验证方案和报告；◼相关的方法验证。
2）生产部、技术部◼协助转出方进行生产处方、工艺的转移并复核转移资料；◼负责生产设备的性能确认；◼审核中试放大方案和相关的批生产记录；◼负责转移过程中生产活动；◼编写清洁验证方案和报告；◼编写工艺验证方案、报告及批生产记录；◼整理批生产记录，以及辅助记录。
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目录
一、CFDA:API研发生产技术转移指导原则 二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申报
资料要求（试行）的通告（2016年 第80号） 三、API工艺验证 四、FDA对原料药制备的要求
1、概述
2、技术转移项目双方转移团队人员及职责
2-2、研究开发部门工作职责
2-3、质量管理部门工作职责
对于商业化生产而言，清洁验证一 般可与工艺验证同步进行：每批工 艺验证结束后即按照规程进行清洁 并取样。清洁验证的原则参见《药 品生产工艺验证指南》中相关章节， 此处不再赘述。
16、设计空间
17、工艺安全管理
Process Safety Manage工me艺nt 安 全 信 息
工艺安全管理
工艺危害分析 开车前安全审查 机械设备完整性
3、技术转移方案
4.转移方案进行中试的条件
❖ 产品的合成路线已确定
❖ 小试的工艺考察已完成
❖ 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方 法及要求已确定
❖ 小试的3~5批稳定性试验说明该小试工 艺可行、稳定
❖ 必要的材质腐蚀性试验已经完成
❖ 已建立原料、中间体、产品的质控方法 和质量标准
5、技术转移要实现的目标
10-2、工艺转移---厂方要求与设备清单
---公用设施要求 ----设备流程图 ----设备参数及工艺要求参数 ----生产环境评估、交叉污染 -----高致敏、细胞毒、高活性、特殊温度控制
11、工艺知识转移1
1、配方、工艺描述、收率、物料平衡 2、关键工艺步骤、关键工艺参数 3、IPC与取样点、反应趋势 4、每个单元反应杂质来源、去向、反应机理 5、基因毒性、重金属催化剂 6、强降解与初步加速稳定性数据 7、与原研厂的对比研究（通用名称） 8、风险评估与控制策略
其余制剂可提交上述资料，也可在申报时仅提供工艺验证方案和批生产 记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。
验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人 员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。
二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申报资料 要求（试行）的通告（2016年 第80号）
6、API生产技术转移流程
立项
API生产技术转移可通过
项目管理的方式进行。项 目确立后首先确定项目负
确定项目负责人与项目组
责人和项目组成员。项目
负责人负责召集分别来自
文件转移
转移方和接收方的项目组
成员召开首次会议，移内容、接受标准、偏差
处理、责任方、批准人， 明确分工并确定初步时间
确定转移方案
表。在整个项目进行过程
中，项目负责人应定期召
试验
集会议，协调、解决发生
的问题并安排下一步工作。
工艺验证
转移报告
项目结束
原辅料 包装材料 检验方法 处方、工艺 设备、设施 中控指标
7、API工艺转移前的评估工作
8、技术转移方案
9、文件转移
9、文件转移
10、工艺转移
1、厂方要求与设备清单 2、物料清单与规格； 3、研发报告、验证报告、工艺知识转移； 4、工艺安全评估； 5、RU人员在SU的培训； 6、平行转移到RU的2~3批的交叉检测； 7、文件清单。
11、工艺知识转移2
11、工艺知识转移3
菌种的复壮 水的影响 营养基的不同 分离填料的不同 装备柱分配模式的不同 冻干曲线、冻干能力、装样模式与装样量 稳定性研究数据 微生物检测方法（无菌）
12、分析方法转移
12-3、分析方法转移注意事项
13、原辅料、包装材料
14、公用系统、设备
15、清洁验证
19、转移报告—参照CTD文件
摘要 药典 研发过程、研发总结 原辅料包材分析单、MSDS 批准的供应商、审计报告 ROS/工艺流程图/设备流程图 处方工艺、关键步骤、关键参数 主要设备、设备参数
19、转移报告—参照CTD文件
20、文档管理
3.2.P.3.5 工艺验证和评价
对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料，包括工艺验证方 案和验证报告，工艺必须在预定的参数范围内进行。工艺验证内容包括： 批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数的可 接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产 品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。研究中可采取挑战试验（参 数接近可接受限度）验证工艺的可行性。
1、首次提出自评估报告 《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》在申报资料的概要部分专设了自评估报告项目，要求1、2、
3、5.1类化学药品的申请人对主要研究结果进行的总结，从安全性、有效性、质量可控性等方面对所 申报品种进行综合评价，判断能否支持拟进行的临床试验或上市申请；要求4、5.2类化学药品的申请 人应从原研药品是否为境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据、 申报的仿制产品处方工艺的合理性与大生产可行性、质量的可控性与稳定性等方面对所申报品种进行综 合评价，判断能否支持拟申请的临床试验或上市申请。 2、建立科学委员会 《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》提出，申请人应建立科学委员会，对品种研发过程及结果、 申报资料等进行全面审核，保障数据的科学性、完整性和真实性，形成、并在申报时一并提交对研究资 料的自查报告。科学委员会还应对临床试验计划及研究方案进行审查并出具报告。 3、增加上市许可人信息 《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》在申报资料的“概要”部分专设了“上市许可人信息”项目， 根据《药品上市许可持有人制度试点方案》，符合试点行政区域、试点品种范围和申请人条件，申请人 如申请成为药品上市许可持有人，应提交资质证明性文件和药品质量安全责任承担能力相关文件，并提 交药物临床试验风险责任承诺书，作出承诺。 科研人员：临床试验前，担保协议或保险合同 研发机构：上市销售前，担保协议或保险合同 注射剂类药品，应当承诺药品上市销售前提交保险合同。 ❖。
PSM 要 素
变更管理 符合性审查
操做规程 员工参与
培训 事故调查 应急预案级响应
商业机密
18、工艺转移时间表
项目总计划 ----时间合理，给各部门留一定的空间 严格的跟踪，主动沟通，坚定推进 偏离计划、计划外情况的及时反馈机制 使用Microsoft project工具 要求财务及时支付外部款项
一、CFDA:API研发生产技术转移指导原则 二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申报
资料要求（试行）的通告（2016年 第80号） 三、API工艺验证 四、FDA对原料药制备的要求
1、概述
2、技术转移项目双方转移团队人员及职责
2-2、研究开发部门工作职责
2-3、质量管理部门工作职责
对于商业化生产而言，清洁验证一 般可与工艺验证同步进行：每批工 艺验证结束后即按照规程进行清洁 并取样。清洁验证的原则参见《药 品生产工艺验证指南》中相关章节， 此处不再赘述。
16、设计空间
17、工艺安全管理
Process Safety Manage工me艺nt 安 全 信 息
工艺安全管理
工艺危害分析 开车前安全审查 机械设备完整性
3、技术转移方案
4.转移方案进行中试的条件
❖ 产品的合成路线已确定
❖ 小试的工艺考察已完成
❖ 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方 法及要求已确定
❖ 小试的3~5批稳定性试验说明该小试工 艺可行、稳定
❖ 必要的材质腐蚀性试验已经完成
❖ 已建立原料、中间体、产品的质控方法 和质量标准
5、技术转移要实现的目标
10-2、工艺转移---厂方要求与设备清单
---公用设施要求 ----设备流程图 ----设备参数及工艺要求参数 ----生产环境评估、交叉污染 -----高致敏、细胞毒、高活性、特殊温度控制
11、工艺知识转移1
1、配方、工艺描述、收率、物料平衡 2、关键工艺步骤、关键工艺参数 3、IPC与取样点、反应趋势 4、每个单元反应杂质来源、去向、反应机理 5、基因毒性、重金属催化剂 6、强降解与初步加速稳定性数据 7、与原研厂的对比研究（通用名称） 8、风险评估与控制策略
其余制剂可提交上述资料，也可在申报时仅提供工艺验证方案和批生产 记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。
验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人 员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。
二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申报资料 要求（试行）的通告（2016年 第80号）
6、API生产技术转移流程
立项
API生产技术转移可通过
项目管理的方式进行。项 目确立后首先确定项目负
确定项目负责人与项目组
责人和项目组成员。项目
负责人负责召集分别来自
文件转移
转移方和接收方的项目组
成员召开首次会议，移内容、接受标准、偏差
处理、责任方、批准人， 明确分工并确定初步时间
确定转移方案
表。在整个项目进行过程
中，项目负责人应定期召
试验
集会议，协调、解决发生
的问题并安排下一步工作。
工艺验证
转移报告
项目结束
原辅料 包装材料 检验方法 处方、工艺 设备、设施 中控指标
7、API工艺转移前的评估工作
8、技术转移方案
9、文件转移
9、文件转移
10、工艺转移
1、厂方要求与设备清单 2、物料清单与规格； 3、研发报告、验证报告、工艺知识转移； 4、工艺安全评估； 5、RU人员在SU的培训； 6、平行转移到RU的2~3批的交叉检测； 7、文件清单。
11、工艺知识转移2
11、工艺知识转移3
菌种的复壮 水的影响 营养基的不同 分离填料的不同 装备柱分配模式的不同 冻干曲线、冻干能力、装样模式与装样量 稳定性研究数据 微生物检测方法（无菌）
12、分析方法转移
12-3、分析方法转移注意事项
13、原辅料、包装材料
14、公用系统、设备
15、清洁验证
19、转移报告—参照CTD文件
摘要 药典 研发过程、研发总结 原辅料包材分析单、MSDS 批准的供应商、审计报告 ROS/工艺流程图/设备流程图 处方工艺、关键步骤、关键参数 主要设备、设备参数
19、转移报告—参照CTD文件
20、文档管理
3.2.P.3.5 工艺验证和评价
对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料，包括工艺验证方 案和验证报告，工艺必须在预定的参数范围内进行。工艺验证内容包括： 批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数的可 接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产 品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。研究中可采取挑战试验（参 数接近可接受限度）验证工艺的可行性。
1、首次提出自评估报告 《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》在申报资料的概要部分专设了自评估报告项目，要求1、2、
3、5.1类化学药品的申请人对主要研究结果进行的总结，从安全性、有效性、质量可控性等方面对所 申报品种进行综合评价，判断能否支持拟进行的临床试验或上市申请；要求4、5.2类化学药品的申请 人应从原研药品是否为境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据、 申报的仿制产品处方工艺的合理性与大生产可行性、质量的可控性与稳定性等方面对所申报品种进行综 合评价，判断能否支持拟申请的临床试验或上市申请。 2、建立科学委员会 《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》提出，申请人应建立科学委员会，对品种研发过程及结果、 申报资料等进行全面审核，保障数据的科学性、完整性和真实性，形成、并在申报时一并提交对研究资 料的自查报告。科学委员会还应对临床试验计划及研究方案进行审查并出具报告。 3、增加上市许可人信息 《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》在申报资料的“概要”部分专设了“上市许可人信息”项目， 根据《药品上市许可持有人制度试点方案》，符合试点行政区域、试点品种范围和申请人条件，申请人 如申请成为药品上市许可持有人，应提交资质证明性文件和药品质量安全责任承担能力相关文件，并提 交药物临床试验风险责任承诺书，作出承诺。 科研人员：临床试验前，担保协议或保险合同 研发机构：上市销售前，担保协议或保险合同 注射剂类药品，应当承诺药品上市销售前提交保险合同。 ❖。
PSM 要 素
变更管理 符合性审查
操做规程 员工参与
培训 事故调查 应急预案级响应
商业机密
18、工艺转移时间表
项目总计划 ----时间合理，给各部门留一定的空间 严格的跟踪，主动沟通，坚定推进 偏离计划、计划外情况的及时反馈机制 使用Microsoft project工具 要求财务及时支付外部款项