12统计矩分析

• 以统计矩理论为基础的新的分析方法在 估算药物动力学参数时不依赖于隔室模 型，而是以药一时曲线下面积为主要计 算依据．适用于任何隔室，故又被称为 非隔室分析法。该方法计算简便，很有 实用价值。
• 虽然统计矩的公式推导依旧复杂(已经 有专家完成了这些工作)，但是公式的使用 和经典房室模型相比简单得多。目前的体内 数据解析中非房室模型已经成为主流处理的 方法，各国药品审评当局均推荐采用。
间内曲线下面积与这块面积相加起来。故 间t*至∞时曲线下的面积应用外延方程C*/k 进行计算。所以
t*
C*
AUC 0 Cdt 0 Cdt k
• 时间由0到t*曲线下的面积，可用梯形法求
出
AUC 0 t
n i1
Ci
Ci1 2
( ti
ti1
)
• 由于药时曲线的尾端一般符合指数消除
AUC t
• 在药动学研究中，不管何种给药途径或何 种房室模型，从统计学上都可定义为三个 统计矩：零阶矩、一阶矩、二阶矩，体现 平均值、标准差等概念，反映了随机变量 的数字特征。
• 零阶矩为AUC，和给药剂量成正比，是一 个反映量的函数；一阶矩为MRT，反映药 物分子在体内的平均停留时间，是一反映 速度的函数；二阶矩为VRT，反映药物分 子在体内的平均停留时间的差异大小。
Ci
Ci1 2
(ti
ti1) =306.61ug/ml*h
• AUC10 C* / k =13.32ug/ml*h
• AUC=319.93ug/ml*h
• AUMC=804.77+175.52=980.29ug/ml*h2 MRT AUMC = 3.06h
AUC
第二节 平均滞留时间的原理
• 将药物进行iv，剂量X0，药物分子大部分 全身分布，这些药物分子将在体内滞留一 定时间，有些药物分子进入体内以后立即 从体内消除，而其他药物分子将在其后的 时间逐渐自身体消除。
• 平均滞留时间(mean residence time, MRT) 描述所有药物分子在体内滞留的平均时间， MRT内也称为平均转运时间(mean transit time)或平均逗留时间(mean sojourn time)。
• 药物在体内的过程只要符合线性动力学 过程，都可采用统计矩法。
• 统计矩应用于药物动力学研究是基于药 物体内过程的随机变量总体效应考虑的。 机体可认为是一个系统，给药后所有药 物分子在最终离开机体前都将在体内残 留一段时间。就不同分子来说，残留的 时间有长有短，各药物分子的滞留时间 属随机变量。因此，药物体内过程便是 这些随机变量的总体效应，药时曲线就 可视为一种统计分布曲线。
• AUMC为一阶矩曲线下的面积，即(tC)-t 作图，所得曲线下面积
•
同样， t 0
t
C
dt
可用梯形法求出，
tCdt 则可用外推法求出 t
t* tCdt
0
n i1
tiCi
ti 2
1C
i
1
(
t
i
ti1
)
t*C* C*
tCdt t*
k
k2
三、二阶矩 second moment
• VRT:平均滞留时间的方差(variance of mean residence time)，表示药物在体内滞留时间 的变异程度。
•
• 需要指明的是，统计矩方法和房室模型 各有优缺点，并不互相排斥。其实我们在前 面的章节中已经不指明地使用了统计矩方法 ，但由于统计矩方法目前逐渐成了主流，我 们特辟一章专门阐述其内容。
第一节 统计矩的基本概念
• 统计矩原理（statistical moment theory） 又称矩量法，是研究随机现象的一种数 学方法。
c(t)dt
C e ktdt t
C* /k
t
t
则
AUC0
n Ci
i 1
CHale Waihona Puke Baidu
2
i
1
(ti
ti 1) Ct* / k
k值的计算
不论以何种途径给药以及给药后体内药物 是否存在非线性过程，在药物消除的后期，都 可以按线性动力学的规律进行描述。若最后测 出的末端浓度为C*，对应的时刻为t*，则t*时刻 后体内药物浓度可以通过末端直线外推法描述 估计。
一、零阶矩 zero moment
• 给药以后，血药浓度的经时过程可以看 成随机分布曲线，不管何种给药途径或 何种房室模型，血药浓度-时间曲线下 的面积定义为药-时曲线的零阶矩(zero moment)
AUC 0 Cdt
• 通常血药浓度只观察到某一时间t*，于是计 算0-∞时间内的血药浓度-时间曲线下面积 AUC时可划分为两个阶段，从0-t*时间曲 线下的面积可用梯形法计算，再把t*~∞时
外延部分k为一级消除速率常数，其中k为血 药浓度-时间曲线末端直线部分求得的速率常数 （lnC-t），一般采用最后两点直接计算斜率或 末端多点直线回归求斜率两种方法。
二、一阶矩 first moment
MRT
tCdt
0
Cdt
AUM C AUC
0
• 一阶矩MRT为药物在体内的平均滞留时间
(mean residence time, MRT)
(t MRT)2 Cdt
VRT 0
0 Cdt
• 零阶矩和一阶矩用于药动学分析，较高阶的 矩，由于误差大，结果难以肯定，无应用价 值。
案例一
• 某药物的体内过程符合线性动力学。当静脉注射 1.0g该药时，测得不同时间的血药浓度见下表：
t(h) 0 0.165 0.5 1.0 1.5 3.0 5.0 7.5 10 C
12统计矩分析
学习要求
• 掌握零阶矩，一阶矩的定义和计算 • 掌握应用统计矩方法求算半衰期，清除
率，表观分布容积，生物利用度，平均 稳态血药浓度的方法 • 熟悉MRT的原理 • 了解二阶矩的一般表述形式
• 经典的药物动力学研究，是以房室模型 理论为基础的分析方法。这种方法的计 算公式复杂，而且模型的确定受实验设 计和药物浓度测定方法的影响。有时一 种药物以不同途径给药，或药物浓度测 定方法不同时，会出现不同的房室模型。 一旦模型选择有误时，得到的药动学参 数相差极大，故选择最佳模型并非易事。
100 94.8 85.3 72.1 62.4 38.1 20.3 9.2 4.2 (ug/ml)
• 计算本药物体内过程的零阶矩、一阶矩
• 此例中，c*=4.2ug/ml, t*=10h, 通过梯形面 积估算以及末端外推计算出药物的零阶矩和一 阶矩，得：
•
k=0.3152h-1
•
AUC 010
9 i 1