药物动力学 第3章 生物利用度与生物等效性.ppt
药代动力学和生物利用度
R(标样/内标）
25 20 15 10
5 0
0
5 10 15 20 25 30 C（mg.L-1)
图2. 对乙酰氨基酚血浆标准曲线
• 9.精密度(precision）
• 用 日 内 和 日 间 相 对 标 准 误 差 （ relative
➢3. 灵敏度：最低定量浓度
➢ 注意与检测限相区别 ➢ 根据药物体内药物浓度确定 ➢ 一般为3-5个半衰期或峰浓度的1/10-1/20 ➢ MS(pg) ﹥RF(ng)﹥UV(g)
❖4.选择性
❖ 待测药物及内标色谱峰均要与呈基线分 离
❖ 内源性物质、药物的代谢物、可能的合 并用药及中药中其他组分不干扰分析
❖ 提供对照品、空白生物样品、空白生物 样品加对照品及用药后的生物样品色谱 图
5.萃取回收率
一般要求大于50% 液-液萃取 固相萃取 蛋白沉淀、超滤
➢6.工作曲线及线性关系
➢ 做5个点以上，一般6-7个点 ➢ 最高浓度与最低浓度比值应在50-500之
间 ➢ 浓度宽度应涵盖峰浓度和最低浓度 ➢ 相关系数应大于0.99。
➢ 用相对回收率(recovery）表示。 ➢ 其测定与精密度类似应在标准曲线范围
内选用高、中、低三种浓度，每一浓度 至少测定5个样品。
11．实验设计
取样点的设计应兼顾到吸收相、分布相和消除相. 根据研究样品的特性，取样点通常可安排9～13个点 不等，即吸收相应取2～3个点，达峰浓度处取2～3 点，分布相取2～3点，消除相取3～4个点
纯度、保存条件及配制方法。使用的受 试药物应与药效学或毒理学研究使用的 一致。 对照品应是标明含量的纯品
生物等效性研究ppt课件
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生物等效性临床试验的设计
普通制剂 随机、交叉、单剂量、两周期试验设计 控、缓释制剂 随机、交叉、单剂量和多剂量、两周期试验设计
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生物等效性临床试验的设计
交叉设计是目前应用最多最广的方法。
把受试对象随机分为两组，按一定顺序处理， 一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂； 另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制 剂。两顺序间应有足够长的间隔时间，为清洗 期。
除相。服药前应先取空白血样。一般在吸收相 部分取2～3 个点，峰浓度附近至少需要3个点， 消除相取3～5 个点。 ✓ 采样持续应到受试药原形或其活性代谢物3～5 个／2半0衰，期AU时C0，-t/或AU至C血0-∞药通浓常度应为当C大ma于x 的801%／。10～1
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生物等效性临床试验的设计
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生物等效性临床试验的设计
如何确定清洗期 ？ ✓ 设定清洗期是为了消除两制剂的互相干扰，避免
上个周期内的处理影响到随后一周期的处理中。
✓ 清洗期一般不应短于7个消除半衰期。
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生物等效性临床试验的设计
如何设计取样点？ ✓ 取样点的设计对试验结果的可靠性及药代动力
学参数计算的合理性，均有十分重要的意义。 ✓ 一般应兼顾到吸收相、平衡相（峰浓度）和消
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单剂量给药平行试验设计
给药
筛查 入院
研究日 -7天 -1天
1天
PK
A组服试验药物
随访 出院
8天
B组服对照药物
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生物等效性临床试验的设计
为什么要做血药浓度达到稳态时的生物等效性 比较？ ✓ 观察制剂的控释或缓释特性是否一致。
[课件]药代动力学在新药研究中的应用PPT
![[课件]药代动力学在新药研究中的应用PPT](https://img.taocdn.com/s3/m/e7f2401667ec102de2bd89d4.png)
三、设计方法
• 一个受试制剂与一个参比制剂比较的情况 下，采用两制剂双周期交叉试验设计，以 减少不同试验周期和个体差异对试验结果 的影响。 • 受试者按随机原则分成两组。一组受试者 先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一 组受试者先服用参比制剂，后服用受试制 剂。通常应间隔 1周或2周。半衰期长的药 物，需有更长的间隔时间。
表1-3
日内变异
加样浓度 (mg·L) 0.26 0.29 0.22 检出浓度 0.24
精密度试验
日间变异
9.84 9.10 10.22 10.27 19.68 20.49 19.03 21.08 0.26 0.29 0.25 0.30 9.84 9.72 9.38 9.21 19.68 21.54 19.56 18.26
3P87/3P97（practical pharmacokinetic program)
• 国家药品评审中心组织 • 中国药理学会数学专业委员会编制 • 国内应用最广 • 可处理各种途径的线性和非线性药动学模 型
• 主要功能：
可处理不同房室数的各种线性和非线性药动学 模型的时间血浓数据，并打印药动学参数及各 种图表 计算机自动给出可能的房室数及权重系数的计 算结果 对多剂量组数据进行批处理及统计分析 用户可自定义房室模型、权重系数、计算方法、 收敛精度、初始值等进行研究分析 提供12种模型，其中9种属于一级速率消除的 线性房室模型，3种属于M ichaelisMenten消除的一房室非线性模型
§2 临床前药代动力学研究
1．研究目的： • 了解新药在体内动态变化规律，阐明ADME过程。 • 为药理毒理研究中的安全性与有效性提供依据。 2、检测方法： • 建立检测方法要求同上！ • 放射性核素标记药物，用前要进行纯度检查，放化纯度 >95% • 标准曲线与线性范围： – 要指明药物的化学纯度 – 要制备药物在不同生物介质中的标准曲线。 – 在所测浓度范围内，药物自生物样品的回收率不低于 70％。
药物制剂的生物利用度与生物等效性评价方法
药物制剂的生物利用度与生物等效性评价方法药物制剂的生物利用度与生物等效性评价是药物研发和治疗过程中的重要环节。
它们帮助评估不同药物制剂在体内的吸收、分布、代谢和排泄以及对疾病的疗效，为合理用药提供了科学依据。
本文将从生物利用度与生物等效性的概念入手，介绍常用的评价方法，并探讨其在药物研发中的应用。
一、生物利用度的概念生物利用度（Bioavailability）是指药物经给药途径进入体内后在体内有效可用部分的比例。
它直接影响药物在体内的疗效和安全性。
由于不同的给药途径和药物制剂会影响药物的吸收和分布过程，因此生物利用度的评价需要考虑这些因素。
常见的生物利用度评价方法包括药物浓度和药物代谢动力学研究等。
二、生物等效性的概念生物等效性（Bioequivalence）是指不同药物制剂在体内释放相同药物活性成分的速率和程度相似，从而具有相似的生物学效应和疗效。
换句话说，它评估了不同药物制剂的药效学差异。
生物等效性试验通常通过比较药物的药动学参数，如Cmax（最高血药浓度）、Tmax （最高血药浓度出现的时间）和AUC（药物在体内曲线下面积）等指标来进行。
三、评价方法1. 药物浓度法药物浓度法是一种直接测量血浆或尿液中药物浓度的方法。
通过采集给药后一定时间内的血样或尿样，并测定药物的浓度变化，可以获得药物的吸收速度和程度信息。
通常采用药物浓度-时间曲线来描述药物的吸收、分布和消除过程，并计算相应的药物动力学参数。
2. 药物代谢动力学研究药物代谢动力学研究是评价药物在体内代谢过程的方法。
它通过检测药物在血液、尿液、粪便等样本中的代谢产物，了解药物的代谢途径、代谢产物的生成速率和排泄速率等信息。
这有助于评估药物的生物利用度和代谢特征。
四、应用与展望1. 临床应用生物利用度与生物等效性评价方法在临床研究中具有重要意义。
它可以帮助医生选择最佳的给药途径和药物制剂，提高药物疗效和治疗效果。
此外，对于新药的研发与监管，生物等效性试验也是不可或缺的一环。
生物等效性研究.ppt
献血或血液成分者。 研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。
2019-10-18
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生物等效性临床试验的设计
为什么选择男性受试者？ 消除性别间的差异。 避免受女性经期及妊娠的影响。
2019-10-18
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药代动力学参数的计算
• 在生物等效性研究中，其主要药代参数Cmax 和 Tmax 均以实测值表示，AUC0→t 以梯形法计算。
• 一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动 力学参数，为什么？
用房室模型方法估算药代参数时，采用不同的 方法或软件其值可能有较大差异。
缩压之差＞20mmHg，舒张压之差＞10 mmHg的受试者；
2019-10-18
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生物等效性临床试验的设计
受试者的例数？
SFDA指导原则：18~24例
根据统计学的把握度进行计算 对某些变异性大的药物可能需要适当增加
例数
2019-10-18
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生物等效性临床试验的设计
如果试验药物是前药怎么办？
原则上以原药为基础进行等效性研究。
2019-10-18
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生物等效性临床试验的设计
为什么采用一般采用交叉设计？
对每位受试者都连续接受两次或多次的处理， 相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收 的影响与其他因素区分开来，减少了不同试验 周期和个体间差异对试验结果的影响。
2019-10-18
药物制剂的生物等效性与生物利用度
药物制剂的生物等效性与生物利用度单次口服给药后的血药浓度时间曲线评价指标——达峰时间：t max峰浓度：C maxC－t曲线下面积：AUCC max1.生物利用度（BA）生物利用程度（EBA）吸收的多少——C－t曲线下面积（AUC）T：试验制剂 R：参比制剂 iv：静脉注射剂生物利用速度（RBA）吸收的快慢——达峰时间（t max）2.生物等效性（BE）（1）如果含有相同活性物质的两种药品药剂学等效或药剂学可替代，并且它们在相同的摩尔剂量下给药后，生物利用度（速度和程度）落在预定的可接受限度内，则被认为生物等效。
设置这些限度以保证不同制剂中药物的体内行为相当，即两种制剂具有相似的安全性和有效性。
（2）评价参数：AUC、t max、C max等效标准AUC：80.00%～125.00%3.药学等效性两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则互为药学等效。
具有药学等效性的药物制剂间互称为药学等效剂。
4.普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价①建立生物等效性的目的生物等效性是仿制药品申请的基础。
建立生物等效性的目的是证明仿制药品和一个参比药品生物等效，以桥接与参比药品相关的临床前实验和临床试验。
仿制药品应当与参比药品的活性物质组成和含量相同，以及药剂学形式相同，并且其与参比药品的生物等效性被适当的生物利用度试验所证明。
一个活性物质不同的盐、异构体混合物或络合物被认为是相同的活性物质，除非安全性或有效性差异显著。
此外，各种普通口服药物剂型也被认为药剂学形式相同。
②适用范围仅限于化学药物，不适用于活性组分没有被明确定义的中药。
在不能用药物浓度证明生物有效性的情况下，少数例外可能需要药效动力学或临床终点试验。
③试验设计标准设计：随机、双周期、双顺序的单剂量交叉试验备选设计：平行试验、多次给药试验、多剂量试验④参比药品与受试药品的要求参比药品：已经在中国获得上市授权或特别批准进口，且有全面资料。
生物等效性
F (AUC0 )试 t1/2静注 100% (AUC0 )静注 t1/ 2试
用尿药法测定生物利用度时，要求有一定的恒定 药物从尿中排泄，并且尿样应收集完全
也可利用尿中代谢物的总排泄量计算
用尿药法测定时，必须有相当量的原形药物或代 谢物经肾由尿排泄
交叉实验必须控制条件完全一致，以消除个体差 异
F
(
X
u
)试
(
生物利用度的程度(EBA) extent of bioavailability
生物利用度的速度(RBA) rate of bioavailability
与标准参比制剂相比，试 验制剂中被吸收药物总量 的相对比值
与标准参比制剂比较，试 验制剂中主药的吸收速度 的相对比值
生物利用度—标准参比制剂
绝对生物利用度 absolut bioavailability
生物等效性（Bioequivalence，BE）
通常意义的生物等效性研究是指用生物利 用度研究方法，以药物动力学参数为终点 指标，根据预先确定的等效标准和限度进 行的比较研究。
治疗等效性（herapeutic equivalence）
生物利用度是一个相对概念，与疗效的意义并不完 全相同，它仅仅是一个用于比较各种制剂之间利用 度的尺度。
如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安 全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效 性最合适的办法。
如果药物吸收速度与临床疗效无关，吸收程度相同 但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。
而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同 （如某一化合物的盐、酯等）或剂型不同（如片剂 和胶囊剂）的药物制剂也可能治疗等效。
生物利用度与生物等效性_生物药剂学
具体方案
连服一定时间，不少于待测药物7个半衰期后, 开始测定谷浓度,至少测三次,以确证达到稳态。 达稳态后至少要测定一个剂量间隔的血药浓度 -时间曲线,特别要注意测定给药前(0时间)与剂 量间隔末(τ时间)的血药浓度,其他采样时间可 参考单剂量实验安排,以便求得生物利用度 最好能测定达稳态后全天服药的血药浓度-时 间曲线,特别对那些在一天内吸收与处置容易 发生节律变化的药物。
具体方案
受试者禁食10h后,早晨空腹时以200ml 水将药吞服,服药后4h时统一食谱的标准 餐。 整个采样时间至少3~5个半衰期。如果 药物半衰期未知,采样需持续到血药浓度 为峰浓度的1/10~1/20。
采样安排:
根据预试验结果进行,一个完整的口服血 药浓度一时间曲线,应包括吸收相、平衡 相与消除相。 服药前采样一次,吸收相与平衡相各采样 3次,消除相采样4~8次,总数11~15次。 对个别药物,若采样次数较少,应说明理由
生物利用度与生物等效性
生物利用度
生物利用度(bioavailability,BA)是指药物吸 收进入大循环的速度与程度。 生物利用度可分绝对生物利用度与相对生物利 用度 绝对生物利用度是以静脉注射制剂为参比标准, 通常用于原料药及新剂型的研究 相对生物利用度则是剂型之间或同种剂型不同 制剂之间的比较研究,一般是以吸收最好的剂 型或制剂为参比标准。
分析方法的指标与要求
测定方法要求专属性强、准确性高、精 密、灵敏的分析方法。 要求绝对回收率不低于70%,日内、日 间相对标准偏差(RSD%)小于10%,浓 度 很 低 ( 如 ng 水 平 ), 也 可 小 于 15% 或 20% 并提供分析方法的最低检测浓度。
生物等效性基础PPT课件
数据必须保留两位有效数字，并且不通过四舍五入的方法，使受试药物 BE检验合格，即下限的最低值为80.00%，而上限不得超过125.00%，比如某项生 物等效性试验结果为79.96%～110.20%，则判定为生物不等效。
Possible BE Results (90% CI)
➢PK方法特别适用于那些预期将活性成分传递于血液循环、以达到体内全身分 布治疗的制剂。 ➢最常用、最灵敏、最准确、最有效的方法。
PK方法设计：单剂量双交叉设计Single Dose Two-Way Crossover Design
• 适用于口服固体制剂，健康受试者被随机分为两组：一组受试者先服用试验药品， 后服用参照制剂。另一组服药顺序反之。记录各个采样时间点的血液浓度。
体外试验 In vitro comparison
如试管溶出度试验方法：这种体外试验必须是已被证明了与人 体生物利用度紧密相关、并可以预测人体生物利用度。 An in vitro test may be correlated with in vivo performance (“IVIVC”)
BE豁免 Biowaivers
参比制剂：通常为原研药(Innovator Drug），有时是另一种仿制药。 RLDs 应是橙皮书上所列的药品中，(“Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations”) 为确保治疗等效，应：
1. 药学等效 ( pharmaceutically equivalent) 2. 生物等效( bioequivalent)
申请人提供数据支撑
结果1：数据充分，满足FDA的要求，BE豁免
生物利用度与生物等效性在新药研究中的PPT课件
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1
一、生物利用度（Bioavailability）
• 定义：生物利用度（bioavailability, BA）是 指药物吸收进入大循环的速度与程度。
• 意义：
– 是药物制剂质量的重要指标 – 是新药开发与研究的基本内容
.
2
• 生物利用度可分绝对生物利用度（absolute bioavailability, F）与相对生物利用度 （relative bioavailability, Fr）
绝对生物 Xu (利 p)o/D 用 o(ps度 )o e10% 0
Xu (iv)/Do(ivs) e 相对生物 X利 u (T)/D 用o(T度 s) e10% 0
Xu (R)/Do(Rs) e
.
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四、生物样品分析方法的建立和验证
（Establishment and validation of analytical method of biological specimen）
• 建立专属性强、灵敏、准确、精密的生物 样品分析方法，是保证生物利用度与生物 等效性结果可靠性的必要条件。
• 生物样品分析方法常用的有HPLC、GC、 GC-MS、LC-MS等
.
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五、单剂量（单次）给药，生物等效性与生 物利用度研究的设计
• 研究对象（受试者） （Subjects）
– 正常、健康的自愿受试者 ，年龄一般18~40岁， 男性，体重为标准体重 ，一般要求在标准体重 ±10%范围内
.
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• 给药方法（Drug administration ）
– 如试验制剂与参比制剂两种进行比较，则采用双制剂（two preparations）双周期（two period）随机交叉试验设计，以抵消 实验周期和个体差异对结果的影响。
药物的生物利用度与生物等效性评价
药物的生物利用度与生物等效性评价药物的生物利用度（bioavailability）和生物等效性（bioequivalence）评价是药物研发和药物治疗领域中非常重要的内容。
本文将介绍药物的生物利用度和生物等效性的定义、评价方法以及其在药物研究和治疗中的意义。
一、生物利用度的定义与评价生物利用度指的是口服给药后进入血液循环的药物数量。
它是衡量药物吸收速度和吸收程度的重要指标，通常以百分比形式表示。
药物的生物利用度受到多种因素的影响，包括药物的物理化学性质、给药途径和个体因素等。
评价药物的生物利用度可以通过药物在体内的药代动力学研究来进行。
研究者通常会进行药物的血浆/血清药物浓度时间曲线的测定，进而计算药物的生物利用度。
常用的指标有Cmax（药物峰浓度）和AUC（药物曲线下面积）。
同时，还可以进行药物的药物转化率和药物代谢动力学等方面的研究。
二、生物等效性的定义与评价生物等效性是指在给定剂量下，不同药物制剂或同一药物不同制剂之间在生物效应和生物学指标上的相似性。
在药物治疗中，选择与原始创新药物等效的仿制品是安全有效的基础，因此，确保药物的生物等效性是非常重要的。
生物等效性评价通常综合考虑药动学和药效学两个方面。
药动学评价主要通过测定血浆/血清中药物浓度-时间曲线来确定；药效学评价主要考察药物的治疗效果和不良反应等。
生物等效性评价的常用方法包括比较统计学方法和等效性判定方法。
比较统计学方法主要考虑药物动力学参数，如AUC和Cmax的比较，其中包括平均生物利用率、相对生物利用率和90%置信区间等。
等效性判定方法通常基于等效性边界，该边界通过临床试验数据和经验得出。
三、药物研究与治疗中的意义药物的生物利用度和生物等效性评价在药物研究和药物治疗中具有重要的意义。
首先，药物的生物利用度研究可以帮助药物研发人员选择最佳的给药途径和制剂形式，以提高药物的吸收和利用效率。
其次，生物等效性评价可以用于评估仿制药和原始创新药物之间的相似性，为仿制药的开发提供科学依据。
12.2生物利用度与等效性
人体生物利用度和生物等效性研究国务院办公厅日前印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，对已批准上市的仿制药质量和疗效一致性评价工作做出部署，明确规定化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。
药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。
1、生物利用度与生物等效性内涵生物利用度英文是bioavailability，简称BA，指的是药物的活性成分从制剂中释放吸收进入体循环的相对速度和程度，一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度：以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量。
相对生物利用度：以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到必须对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。
由于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来考察生物等效性，英文是Bioequivalence，简称BE。
因此，生物等效性的含义是：药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。
通常意义的BE 研究是指用BA 研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。
2、生物等效性研究目前，美国FDA、欧洲EMA和中国CFDA均颁布了生物等效性的指导原则。
目前推荐的生物等效性研究方法包括体内和体外的方法。
按方法的优先考虑程度从高到低排列：药代动力学研究方法> 药效动力学研究方法> 临床比较试验方法> 体外研究方法。
生物利用度与生物等效性
生物利用度与生物等效性一、生物利用度和生物等效性概念及其意义一、生物利用度研究和生物等效性评价的意义在同一种药物的两种或两种以上的制剂比较时，需要进行制剂生物利用度(bioavail ability)研究和生物等效性(bioequivalence)评价。
我国新药审批规范规定在报送新药(包括新制剂)资料时，需要提供生物利用度研究资料和进行生物等效性评价。
生物利用度是衡量药物制剂中主药进入血液循环中速率与程度的一种量度。
生物等效性是反映新制剂与其参比制剂生物等效程度的重要指标，它是以生物利用度研究为基础的药物制剂质量控制研究项目。
所谓等效指一个药品从生物利用度，疗效或已建立的一组标准与另一药品的关系。
同一种药物，因制剂不同，甚至不同厂家生产的同一制剂，尽管药物含量相同，也可能因生物利用度差异，产生不同的临床效果，从而影响药物的安全性和有效性。
典型的例子有苯妥英钠、尼莫地平、地高辛等。
有报道两种符合药典规定的地高辛制剂，峰浓度相差59％，其血药浓度- 时间曲线下面积也相差55％。
可见充分了解药物制剂的生物利用度，有助于指导药物制剂的研制与生产，指导临床医生合理用药，寻求药物无效或中毒的原因，为评价药物处方设计的合理性提供依据。
因此制剂的生物利用度已作为考察药品质量标准项目之一。
狭义的生物利用度仅考虑药物的吸收程度，而不考虑药物的吸收速率，但这显然是不够合理的。
如图11－1显示某药物三种制剂的血药浓度- 时间曲线，假如吸收程度相同，可见制剂C血药浓度超过最小中毒浓度，制剂B的血药浓度达不到有效血药浓度，制剂A则是符合要求的制剂。
因此除了要考虑药物吸收程度外，还需要考虑药物的吸收速率。
二、生物利用度研究的主要参数在进行生物利用度研究和生物等效性评价时，主要考虑以下3个参数：①血药浓度- 时间曲线下面积(AUC)；②达峰时间(t max)；③峰浓度((C max)。
AUC的大小可以反映药物的吸收程度，同一受试者AUC大，表示药物吸收程度大。
生物利用度与生物等效性
无效假设
H0： XT X R ln r1或XT X R ln r2 备选假设 H1： XT X R ln r1或XT X R ln r2 检验统计量
（X T X R） - ln r1 t1 = s/ n/2 ln r2 -（X T X R） t2 = s/ n/2
8. 参考文献
五、生物等效性的评价与统计分析
统计学方法
生物等效性评价，即评价AUC、tmax、 Cmax三个参数是否有统计学差异。主要方法有： 多因素方差分析显著性检验（P ＞ 0.05） 。 双单侧t检验（P ＜ 0.05） 90%置信区间（可信限为80~125%） 秩和检验（P ＞ 0.05） 即可认为两制剂等效。
受试例数与准备
为保证统计结果的可信，受试者应有足够数量。
受试者人数一般考虑 18~24 例 , 可满足大多数药物对样
本量的要求。
（四）试验实施
1.试验标准化
试验过程应该标准化。如标准化餐食、液体摄入、
运动等
实验前1周开始停用任何药物。
摄入液体可能影响口服制剂的胃排空和溶出等，
一般在吸收相取3个点，峰浓度附近3个点，消除 相3~5个点。取样持续到3-5个半衰期或血药浓度 为Cmax的1/10～1/20，AUC0-t/AUC0- ∞ 大于80%。
6.空腹或餐后
BE研究一般在空腹进行。 如果药品说明书中推荐空腹服用，则禁食服用。 说明书推荐餐后服用，则餐后条件下进行。
受试制剂：临床前研究工作已经完成，并获得CFDA的临床
试验批文。在符合 GMP 车间生产的中试产品。有质量检验
报告，供试品的规格、剂型、生产厂家、批号、保存条件、 有效期均应齐全。
生物利用度和生物等效性
Cap. Tab.
Ì g· c/¥ ml -1
影响生物利用度的主要因素
首过代谢的程度 由于肝脏的首过作用使药物的生物利用度减小 食物的影响 普萘洛尔速释剂与食物同服，可使AUC提高70% 奶制品可使诺氟沙星的AUC下降45~58% 非线性特性的影响 具有非线性动力学特性的药物
生物等效性的研究方法
6 5 4 3 2 1 0 0 5 10 Ê ±¼ ä 15
250 200 150 100 50 0 0 20 40 60 T(hour) 80
A1 B1
100
120
9 研究过程
尽量控制所有可能影响药物体内过程的外来因素、控 制受试者两次试验饮水量、食物种类和数量一致。 减少试验的CV 试验前夜禁食10h以上，空腹服药，250ml温开水， 服药后2h方可饮水，4h后进统一标准餐。
生物药剂学分类系统 方差分析 受试者间的变异 受试者本身的变异 定量限 检测限
基本概念
什么是药物的生物利用度与生物等效性
为何进行生物等效性试验
影响生物等效性的主要因素
目前需进行生物等效性研究的药物
什么是药物的生物利用度与生物等效性
生物利用度是指剂型中的药物被吸收进入血液的速度和程 度 生物等效是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下， 给以相同的剂量，其吸收够速度和程度没有明显的差异。 这样的产品叫生物等效产品。 当吸收速度的差别没有临床上的意义时，某些药物制剂其 吸收程度相同而速度不同，也认为生物等效。 1962年FDA确定了进行生物等效性试验的要求,并开始执行
4 试验制剂
应为符合临床应用质量标准的放大产品 安全性和有效性应保证 符合GMP要求的生产车间
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Fs ( AUC0 )nv /( AUC0 )v （4.34）
Fr ( AUC0 )t /(AUC0 )s （4.35）
其中Fs为绝对生物利用度，Fr为相对生物利用度，(AUC0 )nv 和 (AUC0 )v 分别表示非血管途径给药和静注注射给药后从0∞的药时曲线面积。
途径给药，药物在给药部位有部分残留没有吸收进入
血液。因此，血管外途径给药的AUC恒≤AUCi.v.（静
脉给药后药时曲线下面积）。
（二）相对生物利用度 定义：指两个或两个以上处方配成相同制剂的药物相互间AUC 之比值，以及两者吸收速率参数Ka，Cp，tp之比。
研究相对生物利用度可作为部分代替临床药效学的研究， 确定有效成分相同含量也相同的两个或多个药物处方是否在治 疗上等效。
第三章 生物利用度与生物等效性
第一节 生物利用度
一、生物利用度(Bioavailability)的定义
广义定义：生物利用度包括药物在用药部位被吸收进入 血液循环中的速率和程度。
狭义定义：一般生物利用度指的是吸收程度，用F表示。
一个药物的吸收程度虽然为100%，但如果吸收速率太慢， 在血液中也难以达到有效血药浓度，那么必然要改变剂型或用 药方式。假设一种药物吸收速率太大，在短时就达到高峰浓度， 甚至发生中毒，而有效血药浓度维持较短，同样必须改变用药 方式，或改变药物剂型。反映一个药物的吸收速率参数有Ka、 Cp、tp。反映一个药物的吸收程度的参数为F。
2
锂盐
13.5
13.9-34.7
哌替啶
5
30
眠尔通
100
200
美散痛
2
4
噻吩甲吡胺
30-50
50
四、生物利用度计算的校正
药物动力学试验中，其试验结果表现出有明显的种属差异 与个体差异性。且一个动物在接受两种不同处理时，必然存在 着时间上的差异，这与动物机体生理生化的变化密切相关，包
括代谢酶的诱导与抑制。
900-1000
噻吩甲吡胺（Methapriline）
2-4
甲乙哌啶酮（Methyprylone）
10
呋喃旦啶（Furadantin）
1-2
表4-2 部分药物的中毒血药浓度与致死血药浓度
药物 苯海拉明
中毒浓度 （μ g/ml）
10
致死浓度 （μ g/ml）
—
导眠能
10-80
30-100
丙咪嗪
0.7
目前较常用的是半衰期（t1/2）校正法，kwanTill校正法和剂量校正法。
（一）剂量校正法 用基本公式求算生物利用度时，一个最基本的前提是要求两种 处理的剂量一致。而有时特别是在测定绝对生物利用度时，由于 某些药物在进行非静脉给药时，由于吸收很低，在药物分析时不 灵敏或不方便，往往提高剂量，而静注较大的剂量时，可能引起 动物机体发生中毒等一些不良反应，造成静注与非静注给药剂量 不一致。此时，必须作剂量校正。
即供试处方与标准品是否等效。
例：同一药物二种不同制剂，虽然它们AUC相等，但它们的
药效显然是不一致的。
Cp
Cp
时间
血
药 浓
tp
tp
度
图4-1 两种制剂相对生物利用度的比较
从图4-1左边图可知，制剂A的最高血药浓度Cp太高，超过了最小中毒浓 度（MTC），会导致机体中毒；从图4-1右边图可知，制剂B的最高血药浓度 Cp低于有效血药浓度（MEC），无治疗效果。部分药物的有效血药浓度见表 4-1。部分药物的中毒血药浓度与致死血药浓度见表4-2。
（4.38）
F
Ft
/ Fs
( AUC )t (CLb )t / X t ( AUC )s (CLb )s / X s
（4.39）
因此，只有当标准品或静注给药的总体消除率（CLb）s与供试 品（或血管外途径给药）的总体消除率（CLb）t相等及标准品的 剂量和供试品的剂量相等时，才存在通常所习用的生物利用度
表4-1 药物治疗有效血药浓度
药物治疗浓度（μ来自g/ml）度冷丁（Dolantin）
0.6-0.75
乙氯戍炔醇（Ethchlorcynol）
4-6
去甲替林（Nortriptyline）
0.015-0.035
吗啡（Morphine）
0.01-0.1
炔乙蚁胺（Ethinamate）
5-10
乙醚（Ethyl ether）
狭义的生物利用度（吸收程度）的药动学定义有以下两种 （一）绝对生物利用度 定义：血管外途径给药的待测制剂的AUC和该药物静注后的 AUC两者之比值。
绝对生物利用度
AUC 口服 AUC 静注
FX o /VK X o /VK
F
（4.1）
因为以静注药物后的AUC代表100%的进入血液中
的药物量，AUC与体内药量成正比关系，由于血管外
Fs ( AUC0 )nv Dv /(AUC0 )v Dnv （4.36） 其中Dv和Dnv分别表示静注给药剂量与非静注给药剂量。
（二）半衰期校正法 Dost面积律可用下面公式表示：AUC=FD/CLb（4.37） 根据药物动力学参数总体清除率的计算公式可知
( AUC )t Ft X t /(CLb )t ( AUC )s Fs X s /(CLb )s
这样做可行的前提假设是，对于两个处方，若它们的有效
成分被体循环利用的速度与程度差别不大时，则它们的治疗效
果也不会有差异，相对生物利用度的数学定义：
F AUCt AUCs
（4.2）
其中AUCt为被检制剂的药时曲线下面积；AUCs为标准制剂
药时曲线下面积。
相对生物利用度研究的问题是制剂的“等效”问题，
基本公式。
Fr ( AUC0 )t /( AUC0 )s 和 Fs ( AUC0 )nv /( AUC0 )v
在药物动力学生物利用度的测定时，其静注剂量和非血管给
药途径剂量，或者受试制剂与标准制剂的剂量均可人为控制令
其相等。但通常不可能保证两种处理后，其药物在体内的消除
完全相等。即（CLb）t和（CLb）s可能因环境变化或时间变化 而发生较大的改变。此时：
F ( AUC )t (CLb )t ( AUC )t kt Vt ( AUC )s (CLb )s ( AUC )s ks Vs
（4.40）
其中k和V分别表示药时曲线尾端直线相斜率相关的最慢的消除速率常