化药集中审评品种案例一
[整理]年-化药审评案例.
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品名/受理号讨论的主要问题及结论阿德福韦酯软胶囊（CXHL06XXXXX）本品活性成分阿德福韦酯在水中几乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。
本品选择大豆油为基质，药物以混悬状态存在于基质中，制备工艺未对阿德福韦酯的粒度进行研究和控制，工艺研究存在缺陷。
本品仅在质量研究中考察了样品的溶出行为，采用桨法，100rpm，选择含0.05%的十二烷基硫酸钠水溶液为介质；但是，已上市原剂型一般采用桨法，50rpm，0.01N盐酸溶液为介质，现溶出度检查条件不合理，可能无法分辨不同质量制剂的溶出行为的差异，也无法对本品与已上市原剂型的溶出行为进行比较。
本品稳定性试验仅考察了崩解时限，经加速试验6个月和长期放置12个月，崩解时间由3－6min延长为16－28min，由于未进行溶出度考察，无法判定产品质量的变化。
综上，建议不批准。
阿法骨化醇口服液（CXHL06XXXXX）本品有关物质检查采用HPLC法，样品进样量为0.05μg，检测限为0.002μg （相当于进样量的4%），无法保证杂质被有效检出。
而阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通常设计为软胶囊，本品设计为口服溶液稳定性是否符合要求，必须提供翔实的稳定性试验数据。
现有关物质检查方法无法证明本品的稳定性。
建议不批准。
氨曲南及注射用氨曲南主要问题：聚合物检查和有关物质检查。
会议讨论：（1）基于文献调研和品种情况分析，目前国内外对单环类β－内酰胺抗生素的聚合物研究尚不充分，未对氨曲南聚合物的产生情况有统一的认识，未检索到氨曲南聚合物的相关文献；同时各国药典收载的氨曲南及制剂中也未对聚合物或二聚体、三聚体等进行控制（阿莫西林钠等明确会产生聚合物的品种则多采用梯度洗脱控制二聚体等）。
因此建议，如仅未进行聚合物研究的注射用氨曲南及原料药暂按通过处理，但应知会申请人注意研究聚合物的检查方法，积累数据，如有必要应采用适当方法对聚合物进行控制。
（2）基于目前掌握的资料，氨曲南有三个已知杂质即氨曲南开环物、脱磺基氨曲南以及氨曲南E异构体，应根据各品种所用检查方法对上述杂质的检出情况来判断方法的可行性。
药物研发过程中cde发补的N种情况
1 鉴于最近CDE发补及退审的频率越来越高，获得批准文号越来越难，为了让大家能尽量在前期避免不必要的失误，吸取经验，因此想看看大家的发补及退审理由，以便在自己的品种研发中，在早期完成这些CDE比较重视的实验或者工作。
我先来几个，绝对真实。
大家可以不写品种名称，仅仅供大家学习交流1、此3.1类品种没有与国外上市品种进行对比研究。
2、本品有关物质检测波长选择依据不足，未进行充分的研究。
3、请补充说明在本品合成工艺中，如何对对映异构体进行控制。
4、质量研究和标准：（1）对映异构体：建议参照中检所复核标准，将对映异构体检查增订入企业标准，限度为不得过xx％；（2）比旋度限度建议修订为xx至xx5、本品出现新的有关物质，请提供确定有关物质限度的研究资料。
度为不得过xx％；（2）比旋度限度建议修订为xx至xx2一仿制原料申报资料8：提供供二个起始原料详细合成工艺路线及质量标准（注：我们后面三步合成，二个起始原料市场供应也很多）申报资料10：a）有关物质检查方法不可靠：该品种在进行质量研究前，要了解国外标准及质控情况，根据这些背景信息，结合该品种的实际生产工艺情况，再决定研究内容及杂质限度。
首先根据合成工艺进行杂质分析，哪些是工艺中引入的杂质，哪些是降解杂质？其次参考本品的国外药典有关物质检测方法和本方法对比。
（注：我们用的可是05、10版都收载的方法，并做专属性等试验）b)对该品种的晶型进行研究进行系统研究。
3、剂型不合理。
一中药品种：胶囊改片剂，合理，批了。
胶囊改颗粒剂，不合理，毙了。
4、补充申请：变更包材要提供变更后的生产工艺及灭菌研究资料。
没有提供，不批准。
新药：有关物质需要做单个杂质的控制限度；渗透压的制定；辅料选择的安全性依据；和国外产品的对比；5、肌肉针改静脉，原料杂质没控制，退了6、我们一个3.1类原料药，发补资料如下：a、工艺：鉴于本品存在异构体，请说明工艺中如何控制异构体的产生。
b、结构研究：请提供相关的研究资料说明本品为β异构体c、质量研究和标准：（1）有关物质：方法学研究不全面，请补充提供中间体和其他已知杂质的分离研究资料，标准限度依据不足，请提供确定有关物质限度的研究资料。
药品注册退审案例分析--不批准案例分析
二、化药退审案例 辅酶Q10〔9〕
➢类别：仿制药 ➢结论：不批准 ➢不批准理由 ➢起始原料 ➢工艺中只提供了两种起始原料的来源和质量证明，未提 供工艺过程。但考虑到本品合成所用两个起始原料为常用 起始原料，已提供了相应质控标准，且起始原料需经多步 反响合成终产品，此种情况一般情况下可不要求提供起始 原料的工艺过程，但需引起注意。 ➢有关物质 ➢辅酶Q10〔2Z〕异构体是本品中可能存在的主要杂质之 一，质量研究中未对该异构体检查进行研究，不能全面反 映药品质量情况。 ➢反思
➢反思
➢研究不到位，该退！
二、化药退审案例 苦参碱氯化钠注射液〔14〕
➢类别：仿制药 ➢结论：不批准 ➢不批准理由 ➢有关物质 ➢ 苦参碱原料药国家药品标准WS-10001-(HD－0047)－ 2002有关物质检查采用HPLC法，氨基柱，流动相为乙睛 －磷酸水溶液〔pH2.0〕－无水乙醇〔80：10：8〕，检 测波长220nm，进样0.5mg/ml〔20ul〕，杂质总量2.0%。 本品所用有关物质检查色谱方法为自建方法，未针对检测 波长和流动相等进行系统研究，且碱破坏试验显示主峰面 积下降约90％，而未见明显降解产物峰。现研究资料无法 证明有关物质检查方法的可行性。 ➢反思
二、化药退审案例 盐酸利托君注射液〔22〕
➢类别：仿制药 ➢结论：不批准 ➢不批准理由
药物研发过程中cde发补的N种情况
1 鉴于最近CDE发补及退审的频率越来越高，获得批准文号越来越难，为了让大家能尽量在前期避免不必要的失误，吸取经验，因此想看看大家的发补及退审理由，以便在自己的品种研发中，在早期完成这些CDE比较重视的实验或者工作。
我先来几个，绝对真实。
大家可以不写品种名称，仅仅供大家学习交流1、此3.1类品种没有与国外上市品种进行对比研究。
2、本品有关物质检测波长选择依据不足，未进行充分的研究。
3、请补充说明在本品合成工艺中，如何对对映异构体进行控制。
4、质量研究和标准：（1）对映异构体：建议参照中检所复核标准，将对映异构体检查增订入企业标准，限度为不得过xx％；（2）比旋度限度建议修订为xx至xx5、本品出现新的有关物质，请提供确定有关物质限度的研究资料。
度为不得过xx％；（2）比旋度限度建议修订为xx至xx2一仿制原料申报资料8：提供供二个起始原料详细合成工艺路线及质量标准（注：我们后面三步合成，二个起始原料市场供应也很多）申报资料10：a）有关物质检查方法不可靠：该品种在进行质量研究前，要了解国外标准及质控情况，根据这些背景信息，结合该品种的实际生产工艺情况，再决定研究容及杂质限度。
首先根据合成工艺进行杂质分析，哪些是工艺中引入的杂质，哪些是降解杂质？其次参考本品的国外药典有关物质检测方法和本方法对比。
（注：我们用的可是05、10版都收载的方法，并做专属性等试验）b)对该品种的晶型进行研究进行系统研究。
3、剂型不合理。
一中药品种：胶囊改片剂，合理，批了。
胶囊改颗粒剂，不合理，毙了。
4、补充申请：变更包材要提供变更后的生产工艺及灭菌研究资料。
没有提供，不批准。
新药：有关物质需要做单个杂质的控制限度；渗透压的制定；辅料选择的安全性依据；和国外产品的对比；5、肌肉针改静脉，原料杂质没控制，退了6、我们一个3.1类原料药，发补资料如下：a、工艺：鉴于本品存在异构体，请说明工艺中如何控制异构体的产生。
b、结构研究：请提供相关的研究资料说明本品为β异构体c、质量研究和标准：（1）有关物质：方法学研究不全面，请补充提供中间体和其他已知杂质的分离研究资料，标准限度依据不足，请提供确定有关物质限度的研究资料。
表1不合格化学药,抗生素,生化药,中成药
上海第一生化药业公司
040807
2ml:8万单位
澄明度.
睢宁县庆安乡卫生院
<<中国药典>>2000年版二部
硫酸庆大霉素注射液
四川蜀中药业集团西安汉丰药业有限责任公司
0508031
1ml:4万单位
可见异物.
丰县顺河镇中心卫生院
<<中国药典>>2005年版二部
硫酸庆大霉素注射液
天津药业焦作有限公司
《卫生部药品标准》中药成方制剂第八册
复方鲜竹沥液
浙江泰康药业集团有限公司
050601
10ml/支
性状
无锡天润医药连锁有限公司同德堂药店
《卫生部药品标准》中药成方制剂第四册
复方羊角片
哈尔滨生物化学制药二厂
20040918
性状
江阴市麦士大药房
《卫生部药品标准》中药成方制剂第八册
肝喜乐片
哈尔滨东方制药有限公司
20050101
0.45g
水分、装量差异
盐城协和康复医院
《国家中成药标准汇编》内科心系分册
替硝唑注射液
贵州天地药业有限责任公司
0509104A
100ml：0.4g
澄明度
金坛市金城镇卫生院
《中国药典》2005年版二部
通便灵胶囊
长春今来药业(集团)有限公司
20030601
0.25克
检查(水分装量差异)
如东县北渔医院
卫生部中药成方制剂第7册
土霉素片
山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司
050726
0.25g
鉴别
《卫生部药品标准》
红霉素肠溶片
长春达兴药业股份有限公司
化学药品药学审评策略及审评案例分析学习
• 总杂质的量也应基本一致
14
注册分类3药品的评价策略及案例分析
制剂杂质的一致性
研
究
关系到用药的安全性，对有效性影响较小
与
评
一致性比较的重点与难点（批数、代表性、中试规模）
价
与原研发厂产品进行对比，也有时参考药典
的 策
杂质“一致性”评价的基础
略
分析方法的可行性、杂质的定性
及
杂质“一致性”评价的原则
要 点
• 大于鉴定限的特定杂质应结构抑制，含量相当
• 非特定杂质不得大于鉴定限
• 总杂质的量也应基本一致
15
注册分类3药品的评价策略及案例分析
原料药杂质的一致性
研 究
原料药杂质一致性比较的难点：
与
无法获得原研发的原料药做参比
评
比较的途径：
价 的
1）与原研发厂制剂进行对比
策
大于鉴定限的确定结构，分析来源，逆推合成路线，再
验。质量标准规定总杂质不得过1.0%（样品实测值0.22～0.23%，主成份自身对照法定量）
➢溶出度：在水、0.1N盐酸、pH5.5和pH6.8磷酸盐缓冲液等5种介质中进行了研究（浆法、
75rpm、UV法测定）。结果：在0.1N盐酸中几乎无溶出，在水、pH5.5磷酸盐缓冲液、
Mcllvaine缓冲液（pH5.5）中45分钟时溶出标示量的13%、55%、94%，在pH6.8磷酸盐缓冲
临床研究阶段 临床试验类型和持续时间 受试者（志愿者/患者，人群，数量） 疾病的性质和严重性 产品的性质（药物结构/作用机制的新颖性/剂型/给 药途径/给药剂量等） 已暴露的和潜在的风险
7
创新药不同研发阶段的考虑与技术要求
申报注册药品说明书样稿_药理毒理_部分问题案例讨论_李雪梅
［药理毒理］部 分 不 符 合 法 规 要 求 和 违 背 专 业 知 识 的典型案例，根据我存在的问 题。希望能对药品说明书起草者、使用者和监管者 有益。 1 我国对药品说明书［药理毒理］的要求
根据《化学药品和治疗用生物制品说明书规范 细则》［1］和《化学药品、生物制品说明书指导 原 则 （ 第二稿） 》［2］的描述，我国药品说明书［药理毒理］ 部分包括药理作用和毒理研究两部分内容，其主要 要求可概括如下。
LI Xue-mei，XIAO Hui-lai （ Center for Drug Evaluation，State Food and Drug Administration，Beijing 100038，China）
［Abstract］ Pharmacology ＆ Toxicology section is an important element of package inserts． The section aims to describe the essential disciplines of drug interaction with organisms （ in particular referring to human body） ，including dose-effect relationship，time-effect relationship and mechanism of action，etc． From the several hundreds mock-up package inserts in registration database，specific issues from 17 typical cases in which the section of Pharmacology ＆ Toxicology violated the requirement of related US and Chinese regulatory guidance． The expertise are identified and discussed one by one． The authors wish the review would be a useful reference to the authors，users and governors of package inserts，and also helpful in the improvement for quality of package inserts．
华北制药1.1类化药WA1-089片进入在审评状态(审评周报49期)
华北制药1.1类化药WA1-089片进入在审评状态（审评周报49期）作者：横颜咸达数据摘要：本周华北制药1.1类化药进入在审评状态，而连日来国家局怒刷存在感的状态下，进入审评状态的3.1类和6类的化药减少，而进口药品显著增加。
此外，本周没有审批完毕的药物。
导读：1. 华北制药股份有限公司申报1.1类化药WA1-089片；2. 浙江亚太药业股份有限公司2类申报右旋酮洛芬新给药途径，透皮吸收的缓释贴片；3. 北京珐博进医药技术开发有限公司1.1类肾性贫血化药FG-4592胶囊获批临床；在审评本周（2015.8.9-2015.8.15）有87个药品（按受理号计）进入在审评状态，76个化药，比上周略少，其中3个1.1类，1个1.3类，1个1.6类，2个2类，22个3.1类，2个3.3类，1个3.4类，1个5类，22个6类，15个进口。
本周进入排队待审评状态的3.1类和6类少于上周，而进口药品远远高于上周。
此外，还有3个治疗用生物制品，2个预防用生物制品。
重点如下：1. WA1-089片：本品是华北制药股份有限公司1.1类申报的化药药品，包括WA1-089原料及2个规格的片剂。
目前小编未查到任何关于此1.1类化药的任何信息，有知道的小伙伴可以后台留言。
2. 右旋酮洛芬缓释贴片：浙江亚太药业股份有限公司2类申报，系国内外均未上市的新的给药途径。
右旋酮洛芬主要用于轻中度疼痛，如类风湿性关节炎、骨性关节炎等的关节痛，以及痛经、牙痛、术后痛等，用途广泛。
目前国内只有其口服制剂，改变给药途径且做成缓释以后，具有药效持续时间更长，降低副作用，给药方便等特点。
在审批本周共有18个药物进入在审批状态，均为化药，其中3个1.1类为北京珐博进医药技术开发有限公司的可博美原料及其胶囊剂（FG-4592胶囊），3个3.1类为沈阳亿灵医药科技有限公司的溴甲纳曲酮原料及注射剂以及北京赛科药业有限责任公司的罗氟司特片，均获批临床。
此外，重庆医药工业研究院有限责任公司的3.2类化药沙芬那敏口腔崩解片也获批临床。
最新CDE退审和发补经验汇集贴CMC部分汇总
C D E退审和发补经验汇集贴C M C部分鉴于最近CDE发补及退审的频率越来越高，获得批准文号越来越难，为了让大家能尽量在前期避免不必要的失误，吸取经验，因此想看看大家的发补及退审理由，以便在自己的品种研发中，在早期完成这些CDE比较重视的实验或者工作。
我先来几个，绝对真实。
大家可以不写品种名称，仅仅供大家学习交流1、此3.1类品种没有与国外上市品种进行对比研究。
2、本品有关物质检测波长选择依据不足，未进行充分的研究。
3、请补充说明在本品合成工艺中，如何对对映异构体进行控制。
4、质量研究和标准：（1）对映异构体：建议参照中检所复核标准，将对映异构体检查增订入企业标准，限度为不得过xx％；（2）比旋度限度建议修订为xx至xx5、本品出现新的有关物质，请提供确定有关物质限度的研究资料。
一仿制原料申报资料8：提供供二个起始原料详细合成工艺路线及质量标准（注：我们后面三步合成，二个起始原料市场供应也很多）申报资料10：a）有关物质检查方法不可靠：该品种在进行质量研究前，要了解国外标准及质控情况，根据这些背景信息，结合该品种的实际生产工艺情况，再决定研究内容及杂质限度。
首先根据合成工艺进行杂质分析，哪些是工艺中引入的杂质，哪些是降解杂质？其次参考本品的国外药典有关物质检测方法和本方法对比。
（注：我们用的可是05、10版都收载的方法，并做专属性等试验）b)对该品种的晶型进行研究进行系统研究。
补充申请：变更包材要提供变更后的生产工艺及灭菌研究资料。
没有提供，不批准。
新药：有关物质需要做单个杂质的控制限度；渗透压的制定；辅料选择的安全性依据；和国外产品的对比；我们一个3.1类原料药，发补资料如下：1、工艺：鉴于本品存在异构体，请说明工艺中如何控制异构体的产生。
2、结构研究：请提供相关的研究资料说明本品为β异构体3、质量研究和标准：（1）有关物质：方法学研究不全面，请补充提供中间体和其他已知杂质的分离研究资料，标准限度依据不足，请提供确定有关物质限度的研究资料。
药品一致性评价案例(仅做教学使用)
一致性评价案例以下仅仅适用于教学或进行简单的理论研究，内容大多来自于网络，对真实性和学术的理论价值无从考究。
今天为大家展示的是一份关于奥美拉唑肠溶胶囊/片的一致性评价资料。
目前国内奥美拉唑肠溶胶囊10mg规格有N个文号（文号即发文字号，是由发文机关代字、发文年份和文件顺序号三个部分组成。
）；20mg规格有M 个文号；40mg规格有L个文号。
奥美拉唑肠溶片在国内有H个文号。
有进口本地化产品上市，学生可查看的案例是：国药准字H20030412，商品名：洛赛克；阿斯利康制药有限公司。
以下虽然实际指向某种药物，请勿与实际药物相关联:目前美国食品和药物管理局（FDA）上市的奥美拉唑肠溶胶囊三个规格共有X个文号；参比制剂FDA橙皮书参比制剂为ASTRAZENECA生产的奥美拉唑肠溶胶囊，规格20mg、40mg。
日本橙皮书中参比制剂为阿斯利康和田边三菱的片剂，规格20mg对原料药的药理介绍，以下为从说明书上获得的一些资料：性状：本品为白色结晶性粉末溶解度：易溶于N,N-二甲基甲酰胺中，微溶于乙醇（95%）溶液，几乎不溶于水。
解离常数（室温）：pKa1（一般来说，较大的Ka值（或较少的pKa值）代表较强的酸，这是由于在同一的浓度下，离解的能力较强。
） = 4.5（针对吡啶环、采用吸光度法测定）；pKa1 = 8.9（针对苯并咪唑环、采用吸光度法测定在各溶出介质中的溶解度（37℃）：pH 1.2：33.0mg/mlpH 6.0：0.079mg/mlpH 6.8：0.078mg/ml水：0.091mg/ml在各溶出介质的稳定性：水：37℃条件下，2小时降解14％，6小时降解43％。
在各pH值溶出介质中：在pH1.2、pH6.0和pH6.8各溶出介质中，37℃/2小时分别降解83％、97％和8％。
光：未测定。
熔点：约150℃制剂处方根据原研产品的信息以及相关文献报道，原研产品采用的为微丸包衣膜控肠溶工艺，包衣通常味甜，但是区别于常用的胶囊的制作工艺，工艺一般比较复杂，对生产设备要求也较高。
药化-阿莫西林案例
在临床工作中，遇到1例因服用阿莫西林胶囊导致耳鸣的病例，因确诊较早，停药及时，避免了病情恶化。
现报告如下。
病历摘要患者，男，33岁，职员。
因患鼻窦炎，口服阿莫西林胶囊0.5 g，未服用其他药物。
8 h后（即20∶00时）第二次服用另外药厂生产的阿莫西林胶囊0.5 g。
期间一直工作至深夜，于23∶50休息时觉左耳有鸣响声，不伴有头痛、头晕等其他不适症状。
经他人确认当时当地并无相关声源。
此次耳鸣为首发，以前未患过耳病。
患者平素体健，无高血压、糖尿病病史，无外伤史，无药物过敏史，无服用耳毒性药物史。
1年前口服过阿莫西林胶囊，但未现不良反应。
体格检查：T 36.2 ℃，P 70次/min，R 16次/min，BP 115/70mmHg。
神志清楚，回答切题，自主体位，查体合作。
全身皮肤及黏膜无黄染、皮疹及出血点，浅表淋巴结未触及肿大。
巩膜无黄染，外耳道无疖肿及异常分泌物，乳突区无压痛。
鼻腔有少许脓性分泌物，右上颌窦区压痛。
口腔黏膜无溃疡，咽后壁无充血，双侧扁桃体不肿大。
心肺听诊无异常。
腹部平坦，无压痛，肝、脾肋缘下未触及，双肾区无叩痛。
各关节无异常。
此次耳鸣初步考虑为服用阿莫西林胶囊所致。
嘱患者停用阿莫西林胶囊，今后要由医生决定是否使用此类药物，适度大量饮水，注意休息，近期勿熬夜保持充足睡眠。
必要时行高压氧等其他治疗。
病情变化时随诊。
3天后，耳鸣消失，随访6个月未复发。
讨论：我们已经确知一些药物具有耳毒性。
阿莫西林一般被认为是安全有效的抗菌药物，临床广为应用。
虽然该患者在以往服用时并未出现不良反应，但此次发生耳鸣仍不能排除是服用阿莫西林引起。
从接诊该患者后的连续15天内，每天进行随访。
结果发现，患者在就诊后的第二天，主诉白天无耳鸣，夜深时有耳鸣，但耳鸣程度有所减轻。
考虑白天环境噪音会掩盖轻度耳鸣，遂嘱患者到僻静场所，结果证实耳鸣存在，一旦进入办公室耳鸣就“消失”。
可见药源性耳鸣特别是超早期耳鸣，在白天喧闹的嘈杂环境中很难被察觉。
广州化药审评案例分析总结PPT课件
2024/10/15
7
销售额, 5类临 床, 0.23, 15%
销售额, 5类 生产, 0.32,
22%
销售额, 4类 临床, 0.35,
24%
销售额, 4类生 产, 0.58, 39%
2024/10/15
8
不批准的主要原因
1 化合物本身 的安全有效 性存在问 题。
2 产品未显示 临床应用优 势，未能解 决目前临床 治疗时的问 题。
202剂型选择的一般考虑： 临床治疗的需要 临床使用顺应性的需要 原料药理化性质及生物学性质
2024/10/15
5
1、为什么要进行改剂型？
1、普通剂型的互改 上市基础牢靠 具有生物等效 严格的质量控制体系 2、现有产品基础上的优化 安全有效性信息明确，且为临床治疗所需。 以临床治疗需求为导向，改剂后具有临床应用优
2024/10/15
2012广州班
1
主要内容
一 • 改盐、改剂型品种的基本考虑 二 • 仿制药审评策略及案例分析-注射剂 三 • 补充申请审评案例分析
2024/10/15
2
一、改盐、改剂型品种的基本考虑
2024/10/15
3
1、为什么要进行改盐？
盐基选择的一般考虑: 安全有效性 理化性质和稳定性 批量生产的可行性 改盐原因： 解决可获得性 在现有产品基础上优化
74
2024/10/15
75
2024/10/15
76
2024/10/15
77
2024/10/15
78
2024/10/15
79
2024/10/15
80
2024/10/15
81
2024/10/15
化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析
基本框架、管理方式和国际通用模式一致： 自愿报送原则 分为公开和非公开部分原则 不单独进行实质审查和批准的原则 按照CTD内容准备资料原则 持有者授权使用原则 变更控制的原则
我国药品DMF制度的基本内容
范围：包括原料药、中药提取物、药 用辅料、直接接触药品的包装材料和 容器。 程序：按照要求提交符合CTD格式技 术资料的过程。 管理：CDE具体维护、操作和使用， 并以相关技术指导原则规范具体品种 范围的技术资料提交。 使用：药品的技术审评和生产检查， 制剂厂选择供应商。
化学药品CTD格式申报资料撰写要求
CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药）
CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）
CTD格式申报资料撰写要求（原料药）
CTD格式申报资料撰写要求（制剂）
（二）原料药制备工艺研究的 主要内容及评价要点
研究的一般过程
• • • • • •
确定目标化合物 设计合成路线 制备目标化合物 结构确证 工艺优化 中试放大研究、工业化生产
可能影响制剂行为的质量属性的变化。
作为选择起始原料的依据，申请人应当
提供充分的生产过程信息，以供FDA对原
料药的质量和安全性进行技术评价。
目前,SFDA:
研究探索适应中国的DMF制度 起草-《药用原辅材料备案管理规定》及其
相关附件
我国药品DMF制度的构想
围绕技术审评，以CDE审评系统为基础平台， 逐步建立、推广和完善我国的DMF系统。
附件2规定----
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括：
---原料药的批准证明文件
---药品质量标准
---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
药品生产技术《案例分析一银翘解毒片》精选全文完整版
可编辑修改精选全文完整版
案例分析一银翘解毒片
金银花1000g连翘1000g板蓝根600g淡豆豉500g荆芥400g淡竹叶400g 甘草500g桔梗600g薄荷脑100g
将甘草、桔梗二味药粉碎成细粉，过六号筛，备用。
另将金银花等六味药混合粉碎，得粗粉，用60%乙醇浸渍两次，每次24小时，浸渍液滤过，60'C 以下减压浓缩成液状浸膏，液状浸膏与甘草等药物细粉在80C以下一步制粒，颗粒温度降至60C以下，参加薄荷脑细粉，混匀，整粒，压片，包衣，检验，包装。
疏风解表，清热解毒。
用于风热感冒，症见发热头痛、咳嗽口干、咽喉疼痛。
本制剂为半浸膏片。
方中甘草，桔梗粉性强，故粉碎成细粉，细粉量占总药材量约为21%;金银花等六味药含有挥发油、绿原酸、靛玉红等，以60%乙醇浸渍提取:薄荷脑具挥发性，颗粒制成后参加。
制粒采用一步制粒法。
这种制粒法不仅减少了制粒工序，降低本钱，减少环境污染，而且是采用低温制粒低于80C，受热时间较短一般3小时，另外，颗粒是在沸腾中形成，能得到疏松、呈多孔状颗粒，压片后硬度大、崩解快。
本制剂以液状浸膏粘合剂，一步制粒中雾滴大小对颗粒生成速度有非常明显的影响，影响雾滴大小的主要因素有:黏合剂的黏度、喷压、流量及进风和出风温度等。
药品生产技术《案例分析一牛黄上清胶囊》
案例分析一牛黄上清胶囊
人工牛黄薄荷菊花荆芥穗白芷川芎栀子黄连黄柏黄芩大黄连翘赤芍当归地黄桔梗甘草石膏冰片
以上十九味，大黄、冰片、人工牛黄分别粉碎成细分，过筛备用，薄荷、荆芥穗、白芷、川芎、当归、菊花、连翘蒸馏提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集备用;药渣与栀子等九味加水煎煮二次，每次小时，合并煎液，滤过，滤液与上述蒸馏后的水溶液合并，浓缩至相对密度为~ 55℃的稠膏，参加大黄粉，在80℃以下枯燥，粉碎成细分，过筛，用配研法参加人工牛黄，冰片，挥发油用乙醇溶液喷入，混匀，过筛，装入胶囊，制成1000粒硬胶囊，即得。
清热泻火，散风止痛。
用于热毒内盛，风火上攻所致的头痛眩晕，目赤耳鸣，咽喉肿痛，口舌生疮，牙龈肿痛，大便燥结。
方中人工牛黄为贵重药，大黄粉性强，冰片具有挥发性，故分别粉碎成细分;薄荷、荆芥穗、白芷、川芎、当归、菊花、连翘含有挥发性和非挥发性两种成分，因此采用双提法;蒸馏液中含有对热不稳定的成分，故加热温度不宜太高;人工牛黄,冰片用量小，宜用配研法;挥发油量少，液体难以分散，那么用乙醇溶液喷入。
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化药集中审评品种案例（一）
品名/受理号讨论的主要问题及结论
阿德福韦酯软胶囊（CXHL06XXXXX）
本品活性成分阿德福韦酯在水中几乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。
本品选择大豆油为基质，药物以混悬状态存在于基质中，制备工艺未对阿德福韦酯的粒度进行研究和控制，工艺研究存在缺陷。
本品仅在质量研究中考察了样品的溶出行为，采用桨法，100rpm，选择含0.05%的十二烷基硫酸钠水溶液为介质；但是，已上市原剂型一般采用桨法，50rpm，0.01N盐酸溶液为介质，现溶出度检查条件不合理，可能无法分辨不同质量制剂的溶出行为的差异，也无法对本品与已上市原剂型的溶出行为进行比较。
本品稳定性试验仅考察了崩解时限，经加速试验6个月和长期放置12个月，崩解时间由3－6min延长为16－28min，由于未进行溶出度考察，无
法判定产品质量的变化。
综上，建议不批准。
阿法骨化醇口服液（CXHL06XXXXX）
本品有关物质检查采用HPLC法，样品进样量为0.05μg，检测限为0.002μg（相当于进样量的4%），无法保证杂质被有效检出。
而阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通常设计为软胶囊，本品设计为口服溶液稳定性是否符合要求，必须提供翔实的稳定性试验数据。
现有关物质检查方法无法证明本品的
稳定性。
建议不批准。
氨曲南及注射用氨曲南
主要问题：聚合物检查和有关物质检查。
会议讨论：（1）基于文献调研和品种情况分析，目前国外对单环类β－酰胺抗生素的聚合物研究尚不充分，未对氨曲南聚合物的产生情况有统一的认识，未检索到氨曲南聚合物的相关文献；同时各国药典收载的氨曲南及制剂中也未对聚合物或二聚体、三聚体等进行控制（阿莫西林钠等明确会产生聚合物的品种则多采用梯度洗脱控制二聚体等）。
因此建议，如仅未进行聚合物研究的注射用氨曲南及原料药暂按通过处理，但应知会申请人注意研究聚合物的检查方法，积累数据，如有必要应采用适当方法对聚合物进行控制。
（2）基于目前掌握的资料，氨曲南有三个已知杂质即氨曲南开环物、脱磺基氨曲南以及氨曲南E异构体，应根据各品种所用检查方法对上述杂质的检出情况来判断方法的可行性。
具体品种分析如下：
1）氨曲南CYHS06XXXXX
色谱条件：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，用1M磷酸溶液调节pH值为3.0±0.1）－甲醇＝75：25，检测波长254nm，与其他经充分验证的有关物质检查条件相比，流动相比例略做调整。
限度为单个杂质1.5%、总杂质3.0%，严于已上市同品种限度单个杂质2.0%、总杂质5.0%。
另进行了氨曲南与异构体的分离度试验，符合要求。
未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱显示的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法能够分离三个已知杂质。
会议讨论认为方法可行。
2）氨曲南CYHS07XXXXX
色谱条件：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，用1M磷酸溶液调节pH值为3.0±0.1）－甲醇＝77：23，检测波长261nm，与其他经充分验证的有关物质检查条件相比，流动相比例略做调整，检测波长增加7nm。
限度为单个杂质1.0%、总杂质3.0%，严于已上市同品种限度单个杂质2.0%、总杂质5.0%。
另进行了氨曲南与异构体的分离度试验，符合要求。
未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱显示的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法能够分离三个已知杂质。
会议讨论认为方法可行，同时建议提供261nm 和254nm检测波长下多批样品的有关物质对比检查数据，优选灵敏度高的检测波长用于本品有关物质检查。
3）氨曲南CYHS07XXXXX
色谱条件：0.02mol/L磷酸二氢钾溶液（用10%磷酸调节pH值至3.0±0.1）－甲醇＝75：25，检测波长254nm，与其他经充分验证的有关物质检查条件相比，水相浓度略做调整，流动相比例略做调整。
限度为单个杂质2.0%、总杂质4.0%，严于已上市同品种单个杂质2.0%、总杂质5.0%。
另进行了氨曲南与异构体的分离度试验，符合要求。
未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱显示的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法
能够分离三个已知杂质。
会议讨论认为方法可行。
4）注射用氨曲南CYHS06XXXXX
色谱条件：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，用1M磷酸溶液调节pH值为3.0±0.1）－甲醇＝80：20，检测波长254nm，该色谱条件系参考已上市同品种经充分验证的有关物质检查色谱条件拟定。
限度为单个杂质2.0%、总杂质5.0%，也与已上市同品种限度相同。
未针对E异构体、氨曲南开环物和脱磺基氨曲南。