影响神经系统发育的因素及其研究展望

影响神经系统发育的因素及其研究展望

04生物科学金蓉蓉

摘要神经系统的发育对于每一个个体来说都是至关重要的，影响其发育的因素是多种多样的，有内源性因素，也有外源性的。这些在中枢神经

系统的信号传导、神经发育以及突触的可塑性等方面都起着至关重要

的作用，对他们的研究有助于各种神经性疾病的治疗。

关键词神经系统发育内源性影响因素外源性影响因素神经系统的发育包括神经管的形成和分化，中枢神经系统组织构型的建立，轴突的生长，突触的形成和再生，突触联系的精细调制等，任何一个过程发育的不完善都会影响到整个神经系统功能的健全性。在了解了所有影响神经系统发育的因素（包括外源性和内源性的）之后，神经系统的再生就不是梦想，不仅如此，许多无法治疗的神经性疾病又有了治愈的希望，但是这个工程至今还涉水尚浅。本文对近年来人们对影响神经系统发育的因素的研究作一综述。

Ⅰ内源性因素

在生物体分化发育的过程中，每一个过程都有精细的基因进行时空调控，神经系统亦是如此。下文介绍几个重要的内源性影响因素。

1.1重要的基因Noggi和Mash-1 的正常表达

1.1.1 Noggin cDNA编码产物为26kD蛋白，是一种重要的胚胎蛋白具有疏水性氨基酸末端，是一种分泌蛋白。Northern 杂交结果显示，原肠胚期在胚S（permann organizer，组织者)的背唇表达水平最高[1]，它的主要作用能是：

①调节背腹轴发育模式；②参与神经管发育（在noggin基因变异体中观察到发生在颅与腰部区域的神经管关闭缺陷，进而导致神经组织的减少及进行性腹侧发育障碍，通过对细胞死亡的调节作用参与神经管的正常发育）；③内源性神经诱导作用（Noggin在没有背侧中胚层的条件下，直接诱导神经组织，因而在发育一定阶段noggin可能是一内源性神经诱导信号）；④最新的研究还发现Noggin对干细胞神经分化具有调控作用；⑤Noggin基因促成年海马神经发生的功能，提示其在中枢神经系统损伤与神经系统退行性疾病的治疗方面有一定的应用前景[2]。

1.1.2 Mash．1(mammalian achaete．seute homologue一1)含碱性螺旋一环一螺旋(basic helix－loop－helix，bHLH)结构域，能与E蛋白结合启动下游基因的转录。Mash-为哺乳动物早期神经分化发育的关键基因。Mash-1在哺乳动物的神经发生即从多潜能细胞向神经祖细胞分化并产生神经元的过程中具有非常重要的作用。Mash一1蛋白质分子量约为34kD ，Mash．1含有能与启动子E-BOX(CACCTG序列)特异性结合的bHLH结构域，其氨基酸序列与其它含此结构域的蛋白质的氨基酸有一定同源性。它具有非常重要的功能①通过Notch介导调控中枢神经系统的分化发育；②与其他因子的相互调节作用，还可通过BMPs、ras、hedgehog和Wnt通路调节神经分化发育;③对视网膜的神经元分化具有调控作用;④促进体外培养Wn1／P19细胞向神经元方向分化Mash-1;⑤调控大鼠胚胎心脏神经嵴细胞的分化和迁移过程;⑥Mas调控交感神经的发育,在神经系统发育过程中促进其向神经元方向分化[3].

1.2 重要蛋白的表达 BMP FGFR3 肾上腺素受体

1.2.1骨形态发生蛋白(bone morhogenetic proteins，BMPs)是一类转化生长因子B(transforming growth factor13，TGF—B)超家族蛋白，目前已有研究表明，BMPs在神经系统发育的不同时期、不同部位，均起着相当重要的作用。以BMP4为代表的骨形成蛋白家族是影响神经发育的重要基因组之一[4]。研究表明，在神经细胞发育过程中，细胞的生存、生长、迁移及与其他细胞建立功能性联系，或在神经再生中轴突的再生等，均受到一系列信号分子的诱导和调控，BMP4即是其中之一。经大量得实验证明，BMP4主要的作用是

①BMP4能促进神经元分化。x wu等报道通过提取神经胚的有效成分，以及采用阻断信号传导等手段，发现在培养液中加入BMP4可以诱导NSC分化成具有胆碱能特性的细胞，还发现BMP4通过独立的信号通路支持儿茶酚胺神经元分化；②BMP4能促进中枢神经系统干细胞分化为多种背侧神经系统和神经脊细胞类型；③BMP4能够促进神经胶质分化的产生；④A．J+Fischer等为了研究是否有因子能够促进发育过程中神经胶质的分化、调节MOiler神经胶质增生的能力以及在发育成熟的视网膜受到急性损害时起到视网膜祖细胞的功能。结果发现眼球后注射BMP4和CNTF能控制MUller神经胶质再一次进入细胞循环

的能力。这说明在正常的情况下，BMP4和CNTF等因素在根据神经损害情况调节神经胶质增生能力方面扮演着重要角色[5]。

1.2.2 FGFR3是一类具有自身磷酸化活性的跨膜酪氨酸激酶受体。它和配体结合后通过一系列信号转导途径，完成复杂的细胞内外信号转导，从而完成神经发生、分化、树突分支及神经元存活等功能。FGFR3在发育中的中枢神经系统中广泛表达，成纤维细胞生长因子受体目前已发现的共有四种，即FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。各种FGFR基因在发育过程中具有独特的时空表达形式，提示FGFRs的多样性在成纤维细胞生长因子(FGFs)的反应中起着关键性的作用。通过FGFRs表达的特异性了解FGFs在大脑发育过程中的生理作用。有研究表明，FGFRs在发育和成熟的脑中表达，它们对于脑的发育是必不可少的。①FGFR3和中枢神经系统发育髓鞘形成过程相关，以及和髓鞘的损伤修复相关。②调控多种神经元的分化，例如：海马的神经元；③实验中观察到节除结构域的FGFR1，所有的FGF和FGFRs 的下游信号转导被抑制。而转FGFR1基因的小鼠额叶颞叶皮层异常增厚，所以，推断FGFR3在大脑皮层发育中很可能也在作用[6]。

1.2.3去甲肾上腺素和肾上腺素受体在大鼠中枢神经系统(CNS)的发育早期开始表达，且受体表达的时空模式与脑发育过程中某些脑区神经元的迁移和分化相一致，这提示去甲肾上腺素在中枢神经系统的发育中具有重要作用[7]。

1.3 其它生物大分子神经节苷脂维生素D3 NO

1.3.11935年，Klenk首先在大脑灰质的Ganglionzellen细胞中发现了一种新物质，命名为ganglioside一神经节苷脂，其种类繁多，至今已分离鉴定出70余种。在中枢神经受损后，外源性神经节苷脂可通过血脑屏障，并嵌入到神经元细胞膜中，模拟内源性的某些功能发挥作用，调整细胞对各种刺激所做出的反应，使受损的神经组织得以修复。其作用途径主要如下：(1)直接嵌入受损神经细胞膜填补缺损，保持细胞膜的完整性；(2)保护细胞膜上Na+_K 一ATP酶和Ca2+一Mg2+-ATP 酶的活性，防止细胞膜脂肪酸的丢失；(3)抑制病理性脂质过氧化，减少氧自由基的生成；(4)对抗兴奋性氨基酸神经毒性作用，而不影响正常生理信号的识别。由于神经节苷脂通过多种途径对缺氧或神经毒引起的神经组织损伤有不同程度