2_巯基吡啶_N_氧化物的合成方法及其用途

第30卷　增刊西北农林科技大学学报(自然科学版)V o l.30Supp l. 2002年9月Jou r.of N o rthw est Sci2T ech U n iv.of A gri.and Fo r.(N at.Sci.Ed.)Sep.2002 2-巯基吡啶-N-氧化物的合成方法及其用途Ξ杨征敏,吴文君(西北农林科技大学农药研究所,陕西杨陵712100) [摘　要]　对22巯基吡啶2N2氧化物(PTO)的4类合成方法(22卤吡啶氧化法、氢氧化钠催化吡啶氧化法、22羧酸吡啶212氧化物金属盐脱羧法、12氧化吡啶同N aH和L i H等强碱作用的方法)进行了综述;并总结了PTO及其金属盐的广谱杀菌防霉活性及其在农业、医学、化学化工等领域的应用。

[关键词]　22巯基吡啶2N2氧化物;合成方法;杀菌活性[中图分类号]　O621.2 [文献标识码]　A[文章编号]100022782(2002)S020142203 1943年Shaw发现黄曲霉(A sp erg illus f lavus)代谢产生的曲霉酸(asp ergillic acid)有抗菌作用[1],此后,国内外学者研究了其化学结构与杀菌活性的关系,发现了高效、安全、具有广谱杀菌活性的22巯基吡啶2N2氧化物(22p yridineth i o l212ox ide, PTO)[2～4]。

在农业上,PTO被称为“万亩定”,可作为杀菌剂和杀细菌剂,对多种果树、棉花、麦类、蔬菜叶面病害有效,已用于防治苹果疮痂病和卷叶病。

PTO可与铁、锰、锌等螯合,生成的万亩定铁盐、万亩定锰盐、万亩定锌盐可作为低毒高效杀菌剂[5]。

此外, PTO也用作植物生长调节剂。

PTO钠盐是一种公认的安全、高效、速效、广谱的水溶性杀菌防霉剂[6]。

它可作为罐装食品的防霉剂,对酵母菌和霉菌作用迅速、抑制作用强[7];也可作为蚕座消毒及家蚕人工饲料的防腐添加剂。

在医学上,PTO钠盐称为吡硫霉净,作为抗菌和抗真菌药用于治疗脂溢性皮炎、花斑癣等体表性疾病,也可作为外用药和化妆品的防腐剂[2,8～10]。

近年研究表明[11,12],PTO钠盐及其衍生物钠盐在低浓度下对人体多种恶性肿瘤细胞有抑制作用。

PTO锌盐(商品名C leanB i o2ZP)也是一种安全、高效、广谱的杀菌剂,美国环保局和食品医药管理局批准将其用于医学上。

PTO锌盐常作为多数去头皮屑止痒洗发香波的主要活性成分;其安全和高效的特点使其在至今的30多年里一直作为主流的去头皮屑的活性物质。

例如,P&G公司的飘柔二合一海飞丝中加入1%的PTO锌盐,去屑止痒效果明显。

在美国食品医药管理局的专著中,PTO锌盐被认为是治疗头皮屑、脂溢性皮炎、湿疹、牛皮癣、外生殖器毒物性皮炎、皮肤伤口的一类安全有效的药物。

在化学工业中,PTO常作为合成多种医药、杀菌剂、植物生长调节剂、防霉防腐剂和高级洗发香波添加剂等精细化学品的一类重要的化学中间体。

此外,PTO钠盐10%和40%的水溶液在美国作为杀菌剂出售,可用于金属加工业的添加剂和乳胶防腐膜的制备。

PTO锌盐还可作为化妆品、涂料、乳胶、灰泥等的添加剂。

PTO铜盐(商品名C leanB i o2CP)是一种广谱杀菌杀藻剂,因含PTO铜盐的船舶涂料易制备,水溶性极低,抗污性能极好,在相当高的温度下很稳定,主要作为船舶防塞剂和杀藻剂。

鉴于PTO及其金属盐广谱的抗菌防霉活性和广泛的用途,国内外学者对PTO合成方法进行了深入的研究。

文献报道,22巯基吡啶2N2氧化物的合成方法有22卤吡啶氧化法、氢氧化钠催化吡啶氧化法、22羧酸吡啶212氧化物金属盐脱羧法、12氧化吡啶同N aH和L i H等强碱作用的方法。

(1)22卤吡啶氧化法。

该法通常以22氨基吡啶为原料,合成步骤分为3步:吡啶的卤化、卤化吡啶的氧化、卤氧化吡啶的巯基化[13,14]。

在吡啶卤化过程中,通常以22氨基吡啶为原料,通过C raig反应在低温下将其转化成22溴吡啶,产率为87%～90%;也可通过吡啶光氯化反应制得22氯吡啶作为先一步合成的原料,选择适当的光源、稀释剂、反应时间、投料比例,可使反应定向进行,原料的转化率达95%以上[15]。

Ξ[收稿日期]　2002203222[作者简介]　杨征敏(1974-),男,陕西周至人,助教,在读博士,主要从事天然活性物质的修饰及半合成研究。

在这种合成方法中,合成的关键反应是重氮化反应(低温)和氧化反应。

该法通过在低温下向高浓度氢溴酸中加液溴的方法来加快重氮化反应的速率和收率;但反应过程中必须用到刺激性大、毒性大的液溴。

在杂环类化合物氮原子的氧化反应中,一般还可选择过氧化氢 冰醋酸、过氧化氢 顺酐、过氧乙酸 硫酸等氧化剂,其中冰醋酸、顺酐、硫酸起催化作用。

氧化22溴吡啶常采用20%过氧化苯甲酸和25%,40%的过氧乙酸进行氧化。

过氧苯甲酸为固体,使用起来较为方便,产率60%;40%过氧乙酸不稳定、易分解,在使用温度超过80℃时易爆,而且在国内缺货,可以通过医院消毒用的20%过氧乙酸来制备,反应产率为70%[14,16,17]。

此法的反应路线过长,整个反应的总产率较低,使得产品成本较高。

一种改进办法就是在钨酸钠、顺丁烯二酸酐、硫酸、邻苯二甲酸酐等催化剂的作用下,采用30%,50%过氧化氢氧化22氯吡啶为氯氧吡啶,产率达94.5%[18～20]。

将氯氧吡啶硫化也可得到PTO ,但该方法中22氯吡啶的制备成为整个合成路线的关键反应。

迄今为止,国内学者对22氯吡啶的工业合成方法进行了深入的研究,已取得了一定进展。

22卤吡啶氧化法通常采用22溴2N 2氧化吡啶与硫脲缩合,生成22硫脲2N 2氧化吡啶氢溴酸盐,当用碳酸钠的水溶液处理时,得到PTO 。

用22溴2N 2氧化吡啶与N a 2S 或N aH S 在温和条件下作用同样可得到PTO [16]。

以N aH S 为巯基化试剂,严格控制反应体系的pH 值在8.5～9.0,22氯氧吡啶易与N aH S 发生亲核取代反应生成PTO ,产率为60%[18～20]。

用此方法可成功地制备PTO 钠盐水溶液[21]。

(2)氢氧化钠催化吡啶氧化法。

本方法以30%H 2O 2氧化吡啶来制取吡啶2N 2氧化物,而后用N aO H 作催化剂,在二甲亚砜、甲苯中合成22巯基吡啶2N 2氧化物。

此法工艺简单、原料低廉,但总产率仅为17%[22,23]。

(3)22羧酸吡啶212氧化物金属盐脱羧法。

该法经过脱羧和巯基化而得到PTO 。

因为所用的羧酸来源困难,故该法使用甚少[24]。

(4)12氧化吡啶同N aH ,L i H 等强碱作用的方法。

本法使用12氧化吡啶与N aH ,KH 或L i H 反应得到2位金属元素取代的12氧化吡啶;再使其与硫粉反应可制得PTO 的金属盐;酸化金属盐可得到PTO 。

该法操作复杂,需要用价格昂贵,且过量又无法回收的碱金属氢化物,因此已很少使用[25]。

341增刊杨征敏等:22巯基吡啶2N 2氧化物的合成方法及其用途 在以上4种合成路线中,路线(1)容易操作,易得产物;但反应步骤太长,使得总的产品收率很低,原料浪费很大。

该法是实验室中最常用的合成方法。

路线(2)的合成步骤较短,但总产率仍很低,且使用的二甲亚砜、甲苯毒性较大。

工业上少量合成PTO 常采用这条路线。

路线(3)合成步骤短,但合成受到原料来源的限制,常难于实现。

路线(4)中使用了过量价格昂贵,且遇水易燃易爆的碱金属,危险性大,故已不再使用。

PTO 是目前使用较多的一种精细化学品和重要化学合成中间体。

制备PTO 所使用的起始原料吡啶价格昂贵,且合成步骤较长,关键反应的条件苛刻,总反应收率低,致使目前国内外市场上PTO 及其金属盐的价格长期高居不下,甚至在国内长期缺货。

因此,今后研究PTO 合成的关键是缩短其合成步骤,提高反应效率,以此来降低PTO 及其金属盐的生产成本。

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