β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素
抗生素(Antibiotics)•抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。
•在临床应用上，大多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。
•除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗；•有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。
所以抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。
β-内酰胺抗生素四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素大环内酯类抗生素抗生素 结构分类第一节β-内酰胺抗生素(β-Lactam Antibiotics)β-内酰胺抗生素的结构特征由四个原子环组成的β-内酰胺环青霉素类(Penicillins)头孢菌素类(Cephalosporins)N SHXACOOHRCONHOCephalosporinsX = H- or CH 3COO-34567812碳青霉烯(Carbapenem)N O 1234 567 Carbapenem青霉烯(Penem)NS O1234567Penem氧青霉烷(Oxypenam)N OO1234567Oxypenam单环的β-内酰胺(Monobactam)N O1234Monobactam青霉素(Benzylpenicillin)NHOS HO OH H N H OPenicillins类化合物的化学性质β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力都比较大β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻如β-内酰胺酶)的作用下 NHO S HO OH H NH O NH O S H O OH H N H H OOH-CO 2NH O SOH H N H HO HgCl 2NH O CHO COOH SH NH 2OH - or Enzyme Penicillonic Acid Penilloic AcidPenilloaldehyde +Penicillamine如β-内酰胺酶)的作用下NHO S HO OH H NH O如β-内酰胺酶)的作用下NHO S HOOH H N H O OH - or EnzymeBenzylpenicillin 遇到胺和醇时NHOS HO OH H N H O NHOS HO OHH N H H ONHOS HO OHH N H H O NHR ORRNH2ROHAmide of Penicilloic AcidEster of Penicilloic AcidBenzylpenicillin 在酸性条件下NHO S HO OH H NH O NH O S OH H N H H O NH OCHONH O CHO HOOC -CO 2Penilloic Acid Penilloaldehyde +H + or HgCl 2Penaldic Acd在稀酸溶液中(pH 4.0)室温条件下NHOS HO OHH N H O H+H +N S OHH N H H O SOH N H O O O N Penillic AcidH +pH=4.0HOOC NHO CHO COOH SH NH 2Penilloaldehyde +Penicillamineβ-内酰胺抗生素的过敏反应严重时会导致死亡外源性过敏原内源性过敏原Benzylpenicillin的过敏原青霉噻唑基Penicillins类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应β-内酰胺抗生素的作用机制细菌细胞壁的结构细菌细胞壁的合成耐青霉素酶的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素广谱的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素NHOS H OOH H NH ORPhenethillin R = C 6H 5OCH(CH 3)-Propicillin R = C 6H 5OCH(C 2H 5)-Azidocillin R = C 6H 5OCH(N 3)-耐青霉素酶的半合成青霉素N HOSH OOH HNH ONO耐酶半合成青霉素的设计原理较大的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转降低了Penicillin分子与酶活性中心作用的适应性苯唑西林钠的研究•Oxacillin甲氧西林和苯唑西林结构比较NHOSHOOHHNH ONONHOS H OOHHNHOOCH 3OCH 3NHOSH OOHH NH ON ONONOOHSOHN HHOpH 3.8, Cu +(Rearrangement)Oxacillin 在弱酸条件，微量铜离子的催化下，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。
β--内酰胺类抗生素
一、-内酰胺类抗生素的共性
5 . 细菌产生耐药性的机制相同
（一）产生水解酶 （二）酶与药物牢固结合 （三）靶位结构改变 （四）胞壁外膜通透性改变 （五）自溶酶缺少
（一）产生水解酶 最常见的机制
金葡菌、大肠杆菌 铜绿假单胞 菌
青霉素酶 -内酰胺酶
（二）酶与药物牢固结合 牵制机制
青霉素 头孢菌素
广谱青霉素 2~3代头孢菌素
7
（一）天然青霉素
青霉素 G（Penicillin G）
第一个用于临床的抗生素
结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素
性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制 （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用
特点：不耐酸、不耐酶、窄谱
青霉素的抗菌特点
对革兰阳性菌作用强，对革兰阴性菌作 用弱； 对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作 用弱； 对哺乳动物毒性小
-内酰胺类抗生素
（-lactam antibiotics）
讲授内容
一、 -内酰胺类抗生素的共性 二、细菌的耐药性 三、青霉素类抗生素 四、头孢菌素类抗生素 五、非典型-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素（-Lactam antibiotics）
系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素. 临床最为常用的药物是：
O
HO
酰胺酶 作用点
青霉素酶作用点
R1 C O
NH 7 O
1
S
6
2
N
3
5 4 R2
COO-
一、-内酰胺类抗生素的共性
2. 有交叉过敏反应
完全交叉过敏
天然青霉素
半合成青霉素
头孢菌素类
一、-内酰胺类抗生素的共性
β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。
耐药机制 细菌对β-内酰胺类抗生素耐药机制可概括为： ① 细菌产生β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）使易感抗生素水解而灭活； ② 对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定的广谱青霉素和第二、三代头孢菌素，其耐药发生机制不是由于抗生素被β-内酰胺酶水解，而是由于抗生素与大量的β-内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。此种β-内酰胺酶的非水解机制又称为“牵制机制”（trapping mechanism）； ③ PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低、PBPs增多或产生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。例如MRSA（methicillin resistant Staphylococcus aureus）具有多重耐药性，其产生机制是PBPs改变的结果，高度耐药性系由于原有的PBP2与PBP3之间产生一种新的PBP2'（即PBP2a），低、中度耐药系由于PBPs的产量增多或与甲氧西林等的亲和力下降所致； ④ 细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。革兰阴性菌的外膜是限制β-内酰胺类抗生素透入菌体的第一道屏障。 近年研究已证实抗生素透入外膜有非特异性通道与特异性通道两种。大肠杆菌K-12外膜有亲水性的非特异性孔道蛋白（porin）为三聚体结构，有二个孔道蛋白，即OmpF与OmpC，其合成由OmpB3基因调控。OmpF的直径为1nm，许多重要的β-内酰胺类抗生素大多经过此通道扩散入菌体内。鼠伤寒杆菌OmpF与OmpC缺陷突变株对头孢噻啶的通透性要比野生株小10倍，因而耐药。仅含微量OmpF与OmpC的大肠杆菌突变株，对头孢唑啉、头孢噻吩的透入也较野生株成倍降低，其MIC明显增高，也出现耐药。绿脓杆菌对β-内酰胺类抗生素耐药性的产生已证明是由于外膜非特异性孔道蛋白OprF缺陷而引起的。革兰阴性外膜的特异性通道，在绿脓杆菌耐亚胺培南的突变株已证明系由于外膜缺失一种分子量为45～46kD蛋白OprD。如将此OprD重组于缺陷OprD的突变株外膜蛋白脂质体中，又可使亚胺培南透过性增加5倍以上，其MIC也相应地降低，于是细菌的耐药性消除。 ⑤ 由于细菌缺少自溶酶而出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差。
β-内酰胺类抗生素
青霉素V 特点：耐酸，可口服
二、耐酶青霉素类 特点：改变青霉素化学结构的侧链，通过 其空间位置障碍作用保护了β-内酰胺环， 使其不易被青霉素酶水解。 耐酶、耐酸、作用弱于青霉素G
三、广谱青霉素类 特点：耐酸、可口服、对G+、G-都有杀菌 作用，疗效与青霉素G相当，不耐酶。
四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 特点：广谱，对铜绿假单胞菌有强大作用。 羧苄西林 哌拉西林
（二）头孢菌素类：根据抗菌谱、耐药性、肾 毒性分类 1、第一代头孢菌素：头孢拉定、头孢氨苄等 2、第二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢克洛等 3、第三代头孢菌素：头孢哌酮、头孢噻肟等 4、第四代头孢菌素：头孢匹罗等
（三）其他β-内酰胺类：碳青霉烯类、头 霉素类、氧头孢烯类、单环- β-内酰胺类 （四） β-内酰胺酶抑制药：棒酸、舒巴坦 类 （五） β-内酰胺类抗生素的复方制剂
二、抗菌作用机制：作用于青霉素结合蛋白 （PBPS），抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去 渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶 酶溶解而产生抗菌作用。 PBPS分类 1、大分子量，具有转肽酶和转糖基酶活性，参 与细菌细胞壁合成。 2、小分子量，具有羧肽酶活性，与细菌细胞分 裂和维持形态有关。
三、耐药机制 1、产生水解酶 2、与药物结合 3、改变PBPS 4、改变菌膜通透性 5、增强药物外排（外排系统：转运子、外膜蛋 白、附加蛋白） 6、缺乏自溶酶
β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素：化学结构中含有β-内 酰胺环的一类抗生素。包括青霉素类、头 孢菌素类、非典型β-内酰胺类和β-内酰胺 酶抑制剂抗生素分类 （一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类： 1、窄谱青霉素类：青霉素G、青霉素V等 2、耐酶青霉素类：甲氧西林、氯唑西林、氟氯 西林等 3、广谱青霉素类：氨苄西林、阿莫西林等 4、抗铜绿假单孢菌广谱青霉素类：羧苄西林、 哌拉西林等 5、革兰阴性菌青霉素类：美西林、匹美西林等
第三十七章 β-内酰胺类抗生素和其他作用于细胞壁的抗生素
其他β-内酰胺类
二、碳青霉烯类：亚胺培南
抗菌谱：G+菌（包括MRSA），G-菌（包括铜绿假单胞菌，军团菌等）， 厌氧菌均极有效。
对β-内酰胺酶稳定性极高。 体内易受肾去氢肽酶（DHP-I）水解灭活，合用其抑制剂——西司他丁，
延长其体内作用时间，抵消其肾毒性。 不耐酸，仅少量进入脑脊液（感染无增多）。
糖肽类抗生素
一、代表药物
第一代：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁 第二代：泰拉万星，未在我国上市
糖肽类抗生素
二、药动学
吸收：口服不吸收，im可引起剧烈疼痛及组织坏死，故采用ivgtt 分布：炎症时可透过血脑屏障 排泄：经由肾脏排泄
糖肽类抗生素
三、抗菌作用及机制
机制：抑制细菌细胞壁的合成 抗菌谱：G+菌抗菌作用强，尤其MRSA和MRSE，对厌氧菌和G-菌无效 作用特点：抗菌作用具有时间依赖性和PAE
➢ 抗菌谱：与广谱青霉素相似，对G+菌抗菌作用较2、3代强，但对G-菌 的作用差。
➢ 对铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌和厌氧菌无效 ➢ 对青霉素酶稳定，但易被头孢菌素酶分解 ➢ 对肾脏有一定毒性，头孢噻啶最显著 ➢ 对青霉素有交叉过敏
头孢菌素类
二、第二代头孢
药物：头孢孟多、头孢呋辛、头孢克洛 （口服）。 ➢ 对G+菌作用<第1代头孢，G-菌作用较强 ➢ 对铜绿假单胞菌无效 ➢ 对厌氧菌有一定作用，头孢西丁对脆弱拟杆菌属有效 ➢ 对G-菌产生的β-内酰胺酶稳定>第1代头孢 ➢ 肾毒性<第1代头孢。
βHale Waihona Puke 内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素结构
青霉素母核结构
头孢菌素母核结构
青霉素类
一.天然青霉素
第五章内酰胺类抗生素
三、临床应用的主要β-内酰胺抗生素
临床应用的β-内酰胺抗生素分为青霉素、头孢菌素
和新型β-内酰胺三类，它们绝大多数都是由天然
β-内酰胺抗生素半合成得到的。
苄青霉素（G）和苯氧甲基青霉素（V）是仅有的直 接用于临床的天然内酰胺抗生素。它们对革兰阳性 细菌有很强的抗菌活性。 目前在临床上应用半合成青霉素的主要有阿莫西林 (羟氨苄青霉素)、替卡西林、甲氧西林、氯唑西林
盐则可提高其稳定性。
②固体状态的青霉素钾盐类其稳定性质随质量的提 高而增加，由于醋酸钾有强烈的吸湿性，所以成
品中需将残留的醋酸钾除尽，否则会吸潮变质影
响有效期。
③青霉素在水溶液里很快地分解或异构化，因此应
尽量缩短在水中的存放时间，特别由于温度、酸 性、碱性的影响。一般青霉素水溶液在15℃以下 和pH值5-7范围内较稳定。一些缓冲液，如磷酸 盐和柠檬酸盐对青霉素有稳定作用。
低温保存备用。
(2) 生产种子的制备：
以每吨培养基不少于200亿孢子的接种量，接种到
以葡萄糖、乳糖和玉米浆等为培养基的一级种子罐
内 ， 于 25℃ 培 养 40h 左 右 ， 控 制 通 气 量 为 1:3m3/(m3· min)，搅拌转速为300-350r/min。
一级种子长好后，按10％接种量移种到以葡萄糖、 玉米浆等为培养基的二级种子罐内，于25℃培养10-
二、作用及应用范围
青霉素对大多数革兰阳性细菌，部分革兰阴性
细菌，各种螺旋体及部分放线菌有较强抗菌作
用。临床上主要用于链球菌所致的扁桃体炎、
丹毒、猩红热、细菌性心内膜炎；肺炎球菌所
β-内酰胺类抗生素ppt课件
β-内酰胺类抗生素
一、第一代头孢菌素
药物：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢羟氨苄、
头孢氨苄、头孢匹林、头孢拉定
药理： 1.对革兰阳性球菌敏感：
包括肺炎链球菌、链球菌、葡萄球菌 对MRSA不敏感 金葡球菌产生的β-内酰胺酶稳定性优于二、三代
表皮~；
链球菌：草绿色~（甲型）、
G-球菌
脑膜炎球菌；
溶血性~（乙型）、 肺炎~等
淋球菌等
杆菌
革兰阳性杆菌：白喉~、
炭疽~ 革兰阳性厌氧杆菌：产气荚膜~、
破伤风~等 革兰阴性杆菌：百日咳~、
流感~
螺旋体
钩端螺旋体属-如：病原性钩端螺旋体；
疏螺旋体属- 如：回归热螺旋体； 密螺旋体属- 如：梅毒螺旋体
β-内酰胺类抗生素
第二节 青霉素类
青霉素G 最早应用于临床，杀菌力强、毒性 低、价格低廉。
处理敏感菌所致的各种感染的首选药物。 母核：6-氨基青霉烷酸（6-APA）（噻唑烷环 A+β-内酰胺环B）
β-内酰胺环B对 抗菌活性起关键作 用。
β-内酰胺类抗生素
一、青霉素： 1929年，Alexander Fleming 发现青霉
2.对革兰阴性杆菌、肺炎杆菌及异型变型杆菌 敏感
对革兰阴性杆菌作用弱于第二、三代 对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶不稳定
3.对铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌和厌氧菌无效
不良反应：1.过敏反应 β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素
2. 耐酶青霉素 又称异噁唑类青霉素，侧链为 苯基异噁唑。（保护β-内酰氨环）
药物：苯唑西林、
特点：耐酸，
氯唑西林、
耐酶，
第39章β-内酰胺类抗生素
第39章β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素是指化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素。
包括青霉素、头孢菌素、非典型β-内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂等。
该类抗生素抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低，临床使用时疗效高、适应症广，且品种多，故颇受重视。
第一节分类、抗菌作用和耐药机制一、β-内酰胺类抗生素分类（一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类1．窄谱青霉素类以注射用青霉素G和口服用青霉素V为代表2．耐酶青霉素类以注射用甲氧西林和科普副、注射用氯唑西林、氟氯西林为代表。
3．广谱青霉素类以注射、口服氨苄西林和口服用阿莫西林为代表。
4．抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类以注射用羧苄西林、哌拉西林为代表。
5．革兰阴性菌青霉素类以注射用美西林和口服用匹美西林为代表。
（二）头孢菌素类按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。
1．第一代头孢菌素以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表。
2．第二代头孢菌素以注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛为代表。
3．第三代头孢菌素以注射用头孢哌酮、头孢噻肟和口服用头孢克肟为代表。
4．第四代头孢菌素以注射用头孢匹罗为代表。
（三）其他β-内酰胺类包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类。
（四）β-内酰胺酶抑制药包括棒酸和舒巴坦类。
（五）β-内酰胺类抗生素的复方制剂。
二、抗菌作用机制β-内酰胺类抗生素的作用主要是作用于青霉素结合蛋白（PBPs），抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。
哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以，β-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。
因β-内酰胺类抗生素对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期的细菌的作用比静止期强。
三、耐药机制细菌对β-内酰胺类抗生素产生的耐药机制有：1．产生水解酶2．与药物结合3．改变PBPs4．改变菌膜通透性5．增加药物外排在细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，有三部分组成：①转运子负责将药物泵出②外膜蛋白药物泵出的通道③附加蛋白负责将药物由转运子传递至外膜通道。
β-内酰胺类抗生素
G+ G-
抗对 酶
菌稳 作定 用性
第一代头孢菌素 第二代头孢菌素 第三代头孢菌素 第四代头孢菌素
抗对
肾
菌 作
毒 性
用
β-内酰胺类抗生素
第一代 第二代 第三代
• 注射用:头孢噻吩、头孢唑啉 • 口服：头孢氨苄、头孢拉定（注射）
• 注射用：头孢孟多、头孢呋辛 • 口服：头孢呋辛酯、头孢克洛
• 注射用：头孢噻肟、头孢哌酮、头 孢曲松、头孢他定
及
广谱青霉素类
作
用
头孢菌素类
特
点
分 类
新型的β-内 对酰青胺霉抗素生过素敏类者可以用阿莫西林吗？
β-内酰胺类抗生素
按
青霉素类
结
构 及
头孢菌素类
作
头霉素类
用
特
氧头孢烯类
点分Biblioteka 新型的β-内碳青霉烯类：亚胺培南
类 酰胺抗生素类
单环β-内酰胺类
β-内酰胺酶抑制剂：克、舒
β-内酰胺类抗生素
几种ß-内酰胺类ß-内酰胺酶 抑制剂复方: 氨苄西林-舒巴坦 替卡西林-克拉维酸 哌拉西林-他唑巴坦 头孢哌酮-舒巴坦
N1 2
CH3 CH3 COOH
H HS RCOHN 7 6 5 4
O 8 N1 2 3
CH2A
COOH
均含有β-内酰胺环，但此环可被β-内酰胺酶水解 而失去活性，这正是细菌耐药的原因。
机制类似---抑制细菌细胞壁的合成。
β-内酰胺类抗生素
窄谱青霉素类：青霉素G
按
青霉素类 耐酸青霉素类
结 构
耐酸耐酶青霉素
A.林可霉素
B
C.红霉素
D
β-内酰胺类抗生素
精选ppt
6
学习要求
掌握常用青霉素类药物的药理作用、临床应 用、不良反应及抢救措施
熟悉β-内酰胺类抗生素的共同结构特点
了解β-内酰胺类抗生素的分类，青霉素过 敏反应、β-内酰胺类抗生素交叉过敏的物 质基础
发现青霉素的历史
1928年 Fleming 发现
1942年 Chain 等合成
Fleming, Chain and Flory获1945年诺贝尔生理学和医学奖学金
精选ppt
27
历史
阶段
阶段
阶段
阶段
一
二
三
四
1948年意 大利科学家 从萨丁岛的 排水沟中的 顶头孢菌中 获得一些分 泌物
能抵抗伤 寒杆菌导 致的伤寒
牛津大学 成功提炼 出对β内 酰胺酶稳 定的头孢 菌素C
证实核心 基团是7氨基头孢 烯酸(7ACA)
阶段 五
1964年礼 来公司发 布头孢噻 吩
头孢菌素类(Cephalosporins)
天然青霉素（Natural Penicillins）
耐药 性
01 PBPs的结构的差异或改变形 成低抗生素亲和力分子
细菌产生β-内酰胺酶（β02 lactamase, G+菌产生大量青
霉素酶）
G-菌的外膜或孔蛋白阻止大 03 分子及水溶性差的药物通过
天然青霉素的抗菌谱（spectram）
勾端螺旋体、 苍白密螺旋体、 回归热螺旋体
根据稠和环 的不同分为
青霉素类（Penicillins） 头孢菌素类（Cephalosporins） 碳青霉烯类（Carbapenems） 单环β-内酰胺类（Monobactams）
精选ppt
5
青霉素类抗生素（Penicillins)
β-内酰胺类抗生素
类抗生素稳定，而其水溶性很不稳定，不稳定的 部分是Β-内酰胺环。它在酸、碱、青霉素酶、默 写金属离子的作用下，可发生开环或分子重排， 失去抗菌作用，形成一系列降解产物。与青霉素 类相比，头孢菌素类不易发生开环反应，对青霉 素类和烯酸比较稳定。
头孢菌素类抗生素
• 头孢菌素类抗生素cephalosporins .分子中含 有头孢烯的半合成抗生素。曾译先锋霉素。 属于β－内酰胺类抗生素，是β-内酰胺类抗 生素中的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物， 因此它们具有相似的杀菌机制。本类药可破 坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。对细菌 的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有 抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏 反应较青霉素类少见等优点。所以是一类高 效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。
3、注射用头孢菌素多制成钠盐和钾盐 的干燥结晶或粉末,密封于安瓿中。这种 粉针安瓿剂在室温下可保存2～3年，临 用前加入注射溶媒溶解后需及时使用。 4、口服用头孢菌素类是一些化学稳定 性稍高而且能耐受胃酸的品种，如头孢 氨苄、头孢羟氨苄等多制成游离酸的片 剂或胶囊。。
青霉素类和头孢菌素类结构的共同特 点是具有Β-内酰胺环，它们具有以下 性质：
3、紫外吸收：青霉素类母核没有共轭系统。没有紫外 吸收，但青霉素类药物在弱酸性条件下水解，可以产生 具有共轭双键的青霉烯酸，青霉烯酸在紫外光区有吸收。 侧链中有苯环等取代基的药物，在紫外区也有吸收，如 苄青霉素。头孢菌素类分子中有p-π共轭体系，在波长 260nm处有最大吸收。 4、 Β-内酰胺环的不稳定性：干燥纯净的青霉素
1、酸性：青霉素类和头孢菌素类结构中有游 离的羧基，具有较强的酸性，pKa值在 2.5~2.8之间，能与无机盐和某些有机碱成盐， 如青霉素G钠、青霉素G钾等。听你们的碱金 属盐易溶于水，而有机碱盐易溶于甲醇的等 有机溶剂，难溶于水。 2、旋光性：青霉素类和头孢菌素类结构中都 有手性碳原子（青霉素类有3个，头孢菌素类 有2个），都具有旋光性。依据这一特性可进 行定性和定量的分析。
β-内酰胺类抗生素
4）半合成青霉素的一般合成方法
半合成青霉素的合成是以6-氨基青霉烷酸(6-Aminopenicillanic acid, 6-APA)为原料，采用酰氯法或酸酐法等方法接上各种酰胺侧链得到。例如氨苄西林的合成可以6-APA与D(-)-α-氨基苯乙酰氯盐酸盐反应进行合成。
3．典型药物：阿莫西林(Amoxicillin)
3）半合成头孢霉素的一般合成方法与半合成青霉素类似，半合成头孢霉素的合成是以7-氨基头孢烷酸(7-Aminocephalosporanic acid, 7-ACA)为原料,在3位和7位接上相应的取代基得到。
4）典型药物：头孢氨苄（Cefalexin）
化学名：(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双化[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。又名先锋霉素Ⅳ，头孢力新。为6R，7R；7位侧链为R的构型，一代头孢，对G+作用强；口服效果好构型
6．非典型结拉维酸
青霉烯类：
单β-内酰胺环类：氨曲南
重点提纲
二、青霉素类
重点：青霉素G
结构
性质：COOH，酸性：稳定性：内酰胺，水解；对酸、碱不稳定，水解、重排；聚合反应；
优点：安全、价廉、疗效确切
缺点：代谢快-------如何解决
影响药动学及药活性
头孢菌素特点：种类多---可变部位多，抗菌谱广：G+ G-，过敏反应小，对酶稳定
7-ACA及7-ADCA是合成半合成头孢菌素的重要原料
半合成头孢菌素各代的特点：关注抗菌谱、肝肾的毒性及药代动力学特点
典型药物：头孢氨苄：结构、构型
β-内酰胺酶抑制剂
β-内酰胺类抗生素疗效降低的原因---
β-内酰胺类抗生素
讲授内容
一、青霉素类抗生素 二、头孢菌素类抗生素 三、非典型-内酰胺类抗生素 四、-内酰胺类抗生素的共性
概
述
β-内酰胺类抗生素（-Lactam antibiotics） 系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，临床最为 常用的药物是： 青 霉 素类：基本结构为 6-氨基青霉烷酸 头孢菌素类：基本结构为 7-氨基头孢烷酸。 非典型-内酰胺类抗生素: β-内酰胺环
1、抗菌谱广，作用强
2、对-内酰胺酶稳定
3、过敏反应发生率低
头孢菌素类分为四代的依据
抗菌谱：广谱?窄谱？
对β-内酰胺酶的稳定性：青霉素酶+头孢菌素酶
抗革兰阴性杆菌作用的不同：绿脓？厌氧菌？
肾脏毒性的差异：安全性
常用头孢菌素的分类
第一代：头孢噻吩 头孢拉定 头孢氨苄 头孢羟氨苄 头孢唑啉等 第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等 第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone 等 第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis
３ G+杆菌感--染白喉杆菌、破伤风杆菌：如白喉、破伤风， 但应加用相应抗毒血清以中和外毒素； ４ G-球菌--脑膜炎球菌、淋球菌：引起的流行性脑脊髓膜
炎、淋病；
５螺旋体：钩端螺旋体病、梅毒、回归热. ６放线菌：放线菌病. 请结合青霉素的抗菌谱尝试总结青霉素的疾病谱？
β-药理学-内酰胺类抗生素-药理学
β-内酰胺类抗生素
最新课件
1
第一节 β-内酰胺类作用机制及耐药性
1.β-内酰胺类作用机制
1）抑制转肽酶活性：β-内酰胺类抗生素是通过干扰细菌 细胞壁肽聚糖的合成而显杀菌作用。β-内酰胺类抗生素和 PBPs活性位点通过共价键结合，抑制转肽酶活性，从而 阻止了肽聚糖的合成，导致细胞壁缺损，引起细菌细胞死 亡。PBPs是β-内酰胺类抗生素的作用靶位，是存在于细 菌细胞膜上的蛋白，按分子量的不同可分为若干亚型。 PBPs数目、种类、分子大小及与抗生素的亲和力均因细 菌菌种的不同而有较大的差异。β-内酰胺类抗生素通过与 不同的PBPs结合阻碍其活性而表现出抗菌活性的差异。
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第五节 β-内酰胺酶抑制剂
克拉维酸(clavulanic acid) 舒巴坦(sulbactam) 三唑巴坦(tazobactam)
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特点：
1. 本身没有或只有很弱的抗菌活性 2. 抑制β-内酰胺酶 3. 对不产酶的细菌无增强效果 4. 增强β-内酰胺类抗生素的抗菌作用
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定
5. 对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效
6. 肾毒性 最新课件
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二、第二代头孢菌素
1. 注射 头孢呋辛 2.口服 头孢克洛
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【抗菌作用特点】
1. 对G+ 菌抗菌作用次于第一代, 强于第三代 2. 对G-菌的作用强于第一代, 次于第三代 3. 对G- 杆菌产生的β-内酰胺酶高度稳定 4. 对铜绿假单胞菌无效 5. 对厌氧菌有一定作用 6. 肾毒性低
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2
2）增加细菌细胞壁自溶酶活性：β-内酰胺类抗 生素使细菌裂解死亡最终是由于细胞壁自溶酶的 活性增加，产生自溶或胞壁质水解。有证据表明 β-内酰胺类抗生素可阻滞自溶酶抑制物的作用。
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β－内酰胺类抗生素
β－内酰胺类抗生素
β－内酰胺类抗生素
考情分析
三十五、β－内酰胺类抗生素1.青霉素
类
（1）β－内酰胺类抗生素的作用机制；天然青霉素
抗菌作用、药动学特点、临床应用、不良反应及用药
注意事项
（2）半合成青霉素的分类、作用特点及临床应用
熟练掌握
掌握
2.头孢菌
素类
各代头孢菌素的抗菌作用特点、代表药物的抗菌特
点、临床应用及主要不良反应
掌握
3.其他β
－内酰胺
类
克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦等的药理作用及常用复
方制剂；亚胺培南、氨曲南的药理作用特点及应用
了解
【抗菌机制】
繁殖期杀菌药
对人类细胞无效
一、青霉素类
（一）天然青霉素——青霉素G（苄青霉素）
【体内过程】
1.不耐酸，不宜口服。
室温下粉剂稳定，水溶液不稳定；
2.肌注吸收完全，15～30min达峰浓度；
3.不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时，血脑屏障的通透性增加，青霉素透入脑脊液的量可提高，能达到有效浓度；
4.99%以原形经肾小管主动分泌，而经尿排泄，可被丙磺舒竞争性抑制；
5.青霉素的抗菌后效应（PAE）时间为6～12h（短）；
混悬剂可延长作用时间。
【抗菌谱】
革兰阳性球菌
革兰阳性杆菌
革兰阴性球菌
螺旋体
注意：G－杆菌作用较弱！
1）G＋球菌——溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和厌氧的阳性球菌。
2）G－球菌——脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟菌，但淋病奈瑟菌（淋球菌）对青霉素耐药已相当普遍。
3）G＋杆菌——白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜梭菌、放线菌属、丙酸杆菌。
4）螺旋体——梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体。
就是没有——G-杆
破伤风、白喉
——应同时合用抗毒素血清
【不良反应】
1.过敏反应——尤其是过敏性休克
怎么防？
怎么治？
（1）预防：
①避免局部应用；
②用药前询问过敏史；
③使用前做皮肤过敏试验——反应阳性者禁用；
更换青霉素批号——应重新做皮试；
④警惕个别人在皮试过程中出现休克——备好抢救药品；
⑤注射液需要临用现配；
⑥每次用药后——观察30min，无反应后方可离去。
（2）抢救
①立即皮下或肌注0.1%肾上腺素0.5～1ml，严重者应稀释后缓慢静注或滴注。
②必要时可加用糖皮质激素和抗组胺药，以增加疗效，防止复发。
2.局部刺激：如注射部位疼痛、硬结较常发生；
3.赫氏反应：治疗螺旋体病时出现寒战、发热、头痛、咽痛、心动过速等，可能危及生命。
4.脑毒性：大剂量青霉素钾盐注射产生脑毒性。
老年患者不宜大剂量钾盐静脉注射给药，以免发生高血钾。
★青霉素
窄谱杀菌青霉素，竞争菌体转肽酶；
粘肽合成受干扰，阳性细菌杀灭掉；
过敏反应危险大，一问二试三观察。
例题
【例题】青霉素G可治疗的细菌感染为
A.肺炎杆菌
B.铜绿假单胞菌
C.破伤风杆菌
D.变形杆菌
E.军团菌
『正确答案』C
（二）半合成青霉素
青霉素G的优缺点：
◆优点：抗菌作用强、基本无毒；
◆缺点：不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄、易引起过敏反应；
修改侧链半合成青霉素
1.口服耐酸青霉素——青霉素V
◆抗菌谱与青霉素G相同，但抗菌作用不及青霉素G；
◆能口服给药是其主要优点；
◆用于敏感菌引起的轻症感染。
2.耐酶青霉素
【品种】甲氧西林、苯唑西林、奈夫西林、
氯唑西林、双氯西林、氟氯西林
记忆技巧：家养笨坐绿毛萘夫犬
【特点】
1）可口服或注射；
2）主要用于耐青霉素的葡萄球菌感染；对其他细菌作用弱；
3）对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）无效
----敌情通告---
①甲氧西林是第一个应用于临床的耐酶青霉素；
②近年来耐甲氧西林的金葡菌不断增加，这种特殊的耐药
与β-内酰胺酶无关，而是因为细菌产生了新的PBPs；
③耐甲氧西林的金葡菌对所有β-内酰胺类抗生素耐药，
称耐甲氧西林金葡菌（MRSA）；
④对MRSA，应选其它类抗生素治疗。
3.广谱青霉素
【品种】氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林
【特点】
■抗菌谱广——对G－杆菌也有杀灭作用；
■耐酸，不耐酶（对耐药金葡菌无效）
■主要用于呼吸道、尿道感染；
■对铜绿假单胞菌无效。
4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素——不耐酶
（1）羧基青霉素类（羧苄西林、替卡西林等）
→用于铜绿假单胞菌，变形杆菌和某些吲哚阳性杆菌等对氨基青霉素耐药的细菌引起的感染。
（2）脲基青霉素类（呋苄西林、美洛西林、哌拉西林等）
→抗菌谱最广，抗菌作用最强；
→对铜绿假单胞菌有强大抗菌作用；
→主要用于G-菌引起的严重感染（如克雷伯杆菌）
例题
【例题】与青霉素相比，阿莫西林
A.对G＋细菌的抗菌作用强
B.对G-杆菌作用强
C.对β-内酰胺酶稳定
D.对耐药金葡菌有效
E.对绿脓杆菌有效
『正确答案』B
头孢类一、二、三代特点
■对G菌作用：越来越差；
■对G-菌作用：越来越好；
■耐酶作用：越来越强；
■肾毒性：越来越小；
■对铜绿假单胞菌：一、二代无效，三代有效；
头孢四代特点：阴盛阳衰、长广强稳、无肾毒、抗绿脓！
◇头孢他啶：是最强的抗绿脓杆菌药；
◇头孢噻肟：是耐β-内酰胺酶作用较强的药物；
◇第三代和第四代：都能到达脑脊液。
【不良反应】
（1）过敏反应——发生率远低于青霉素。
皮疹、瘙痒、荨麻疹、过敏性休克甚至死亡。
与青霉素部分交叉过敏（5%～10%）
（2）肾毒性：第一代药物有肾毒性，不宜合用氨基糖苷
（3）二重感染：第三代药物。
（4）双硫仑样反应：“喝酒不吃药，吃药不喝酒”
（5）血液系统：中性粒细胞减少症、一过性嗜酸细胞增多和血小板减少症、低凝血酶原血症、凝血酶原时间延长。
（6）神经系统：头孢唑林、头孢他啶、头孢吡肟用于肾功能不全者而未调整剂量时，可出现脑病、肌痉挛、癫痫。
例题
【例题】男性，87岁，在重症监护室诊断为呼吸机相关肺炎、痰培养为铜绿假单胞菌，应选择较为敏感的抗生素为
A.头孢唑林
B.头孢他啶
C.阿莫西林
D.头孢孟多
E.氨苄西林
『正确答案』B
【例题】女性，50岁，患耐青霉素G的金葡菌性心内膜炎，青霉素试敏阴性，既往有慢性肾盂肾炎，慢性肾衰，治疗该患者应选用
A.青霉素G
B.头孢氨苄
C.苯唑西林
D.庆大霉素
E.头孢唑林
『正确答案』C
三、非典型β-内酰胺类
1.β-内酰胺酶抑制剂
【品种】克拉维酸
舒巴坦、三唑巴坦
【特点】
1）本身没有或只有很弱的抗菌活性
2）抑制β-内酰胺酶
3）增强β-内酰胺类抗生素的抗菌作用
4）对不产酶的细菌无增强效果
【常用复方】
■奥格门汀（克拉维酸＋阿莫西林）
■替门汀（克拉维酸＋替卡西林）
■舒他西林（舒巴坦＋氨苄西林）
■舒普深（舒巴坦＋头孢哌酮）
■他唑西林（三唑巴坦＋哌拉西林）
2.碳青霉素烯类
——亚胺培南——
◇抗菌谱广，抗菌作用强
——对大多数G＋菌、G-杆菌、厌氧菌均有强大抗菌活性（比其它β－内酰胺强）
◆对各种β－内酰胺酶——高度稳定
◆用于肠杆菌和铜绿假单胞菌引起的——多重耐药感染
◆院内获得性肺炎伴免疫缺陷引起的——严重感染
◆需氧菌和厌氧菌引起的——混合感染
◆在肾脏被脱氢肽酶水解——不好意思
代表药特点
头霉素类头孢西丁、头孢美唑·与第二代头孢菌素类相似；
·对大多数超广谱β-内酰胺酶稳定；·抗厌氧菌作用强。
单酰胺菌素类氨曲南·氨基糖苷类的替代品。
·窄，仅G-菌——铜绿假单胞菌等杆菌。
氧头孢烯类拉氧头孢、
氟氧头孢
·广——多种G-菌及厌氧菌。
·对β-内酰胺酶稳定。