LC SEM5-免疫治疗不良反应及管理-CN-SEM-20191018

仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。 内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药品说明书。
免疫治疗不良反应管理
本材料由医学事务部肺癌团队准备 供科室会使用
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免疫相关不良事件（irAEs）：不同的MOA，不同的AE谱
化疗
靶向 快速增殖的肿瘤细胞/正常细胞
副反应 由于治疗的非特异性
导致AE的多样性
免疫治疗
靶向 自身免疫系统
65
67
60
发生率(%) 总irAEs
PD-1抑制剂 PD-L1抑制剂
N=3284
N=2460
P
16
11
0.07
50
3-5级irAEs
3
5
0.4
40
疲劳
19
21
0.4
30
腹泻
9
12
0.4
20
皮疹
9
7
0.8
10
0
甲减
6.7
4.2
0.07
结肠炎
1.7
1
0.4
肺炎
4
2
0.01
Pillai RN,et al. Cancer. 2018 Jan 15;124(2):271-277.
特点四：NSCLC中PD-1单药/联合化疗的安全性可控
免疫联合化疗治疗整体AE较化疗增加不多
KEYNOTE-189 III期 1线 非鳞癌
KEYNOTE-407 III期 1线 鳞癌
IMpower131 III期 1线 鳞癌
IMpower150 III期 1线 非鳞癌
CheckMate227 III 1线 鳞癌/非鳞癌
特点一：不同机制的免疫治疗发生irAE谱不同
肺炎 肌痛 甲减 关节痛 白癜风 结肠炎 下垂体炎 皮疹 瘙痒
CTLA-4抑制剂治疗更倾向于 发生
PD-1抑制剂治疗更倾向于发 生
• 免疫检查点抑制剂通过使免疫系统紊乱，引起的自身免疫过激的表现。
• CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂的AE谱不同
CTLA-4抑制剂的≥3级的irAE高于PD-1抑制剂(31% vs 10%;OR 4.0 95% CI 3.5-4.6)； CTLA-4抑制剂: 各个级别的肠炎、垂体炎和皮疹更常见； PD-1抑制剂: 肺炎、甲减、关节痛和白癜风更常见。
特点三：不同肿瘤irAE发生率基本一致，AE谱稍有不同
7种肿瘤类型的irAE发生率基本一致
NSCLC中发病率 高于黑色素瘤
结肠炎 瘙痒 腹泻 皮疹 肺炎
黑色素瘤中发病率 高于NSCLC
PD-1irAE黑色素瘤vs.肺癌：
✓ 消化道、皮肤毒性发生率高 ✓ 肺炎发生率低
7种肿瘤类型的3级及3级以上irAE发生率基本一致
免疫治疗独特的AE机制：
活化的T细胞攻击正常 组织
自身抗体的增加
炎性细胞因子的增加
可你还到处打人，你是不是真的心里变态？
CTLA-4异位表达引起 的ADCC
4
Confidential
1.Postow M A et al .[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(2): 158-168. 2. 人物图片来源于电影，仅供科学信息交流之目的使用
CheckMate 078 III期 2线 鳞癌/非鳞癌
(N=504)
纳武利尤单抗 多西他赛 纳武利尤单抗 多西他赛
治疗相关AE
68%
88%
64%
83%
治疗相关 G3/4AEs
10%
55%
10%
47%
OAK III期 2/3线 鳞癌/非鳞癌
(N=1225)
KEYNOTE-010 III期 2/3线鳞癌/非鳞癌
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免疫治疗不良反应的管理及思考
不良反应
机制、AE谱、特点、
管理原则
指南、原则、诊断评估、治疗
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(393)
Beva+紫杉 醇+铂类
(394 )
Nivo+化疗 (172)
Nivo+Ipi (185)
化疗 (183)
TRAE
99.8%
99%
98.2%
97.9%
TRAE Grade 3/4
Grade5
67.2%
65.8%
61.5% 8.3%
61.8% 6.4%
文献
12
Confidential
99%
97%
Leora Horn, et al. J Clin Oncol. 2017;35:3924-3933.
2018 AACR
Lancet. 2017 Jan 21;389(10066):255-265.
Roy S Herbst, et al. Lancet 2016; 387: 1540–50
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肌炎 心肌炎 血液毒性
肾炎
13
irAEs报告的数量
JAMA Oncol. 2018 Dec 1;4(12):1721-1728.
致死率，%
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免疫治疗不良反应的管理及思考
皮疹:12% 疲劳:10% 食欲下降:7%
白细胞计数下 降:26% 贫血:26% 疲劳:25%
疲劳:14% 食欲下降:9%
恶心:9%
疲劳 脱发 腹泻 恶心
疲乏:14% 食欲下降:14%
恶心:11%
疲乏:14% 皮疹:13% 食欲下降:10%
中性粒下 降:33% 疲乏:25% 腹泻:18%
文献
11
Confidential
不良反应
机制、AE谱、特点、
管理原则
指南、原则、诊断评估、治疗
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2017年以来免疫治疗毒性管理共识指南陆续发布
NCCN
ESMO
SITC
ASCO
15
Confidential
RCC中发病率 高于黑色素瘤
关节痛 甲减 皮疹 瘙痒 腹泻 肺炎
呼吸困难
黑色素瘤中发病率 高于RCC
PD-1irAE在黑色素瘤vs.肾癌：
✓ 关节炎和肌痛发生率高 ✓ 肺炎和呼吸困难发生率较低
JAMA Oncol. 2019;5(7):1008-1019.
Khoja L et al. [J]. Annals of Oncology, 2017, 28(10): 2377-2385.
94%
94%
73%
66%
43%
57%
9%
4%
1%
3%
2018 ASCO Annual Meeting
96%
92%
74%
77%
49% 2%
52%
25%
35%
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心肺 心包炎，心肌炎、心 衰 非感染性肺炎 弥漫性肺泡炎
肝 肝炎、转氨酶升高
神经肌肉 神经炎、脑膜炎 格林-巴利综合征 肌无力综合征、肌炎 关节炎，关节痛
6
Confidential
眼 巩膜炎、结膜炎 虹膜炎、葡萄膜炎
模拟自身免疫疾病状态
胃肠 结肠炎 小肠炎 胰腺炎 肠穿孔
肾 间质性肾炎 肾小球肾炎、肾衰
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潜在累积广泛的器官和组织，AE谱独特
irAEs可以累积多个器官和组织
irAEs与化疗的毒性谱不同
内分泌 甲状腺机能减退 甲状腺机能亢进 下垂体炎、糖尿病 肾上腺功能不全
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特点四：NSCLC中PD-1单药/联合化疗的安全性可控
免疫单药治疗整体AE发生率低于化疗，耐受性良好
CheckMate 017/057 III期 2线 (N=418)
特点五：irAE整体致死率低
112项研究中19217例患者的irAE分析提示各IO药物的总致死率低： • CTLA-4抑制剂：1.08%； • PD-1抑制剂：0.36%； PD-L1抑制剂：0.38%； • PD-1/PD-L1+ CTLA-4抑制剂:1.23%。
结肠炎 肺炎 肝炎
下垂体炎 神经毒性 肾上腺疾病
总不良反应发生率 (%)
一项关于PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂不良事件的综述，共纳入5744例肿瘤患者(PD-1抑制剂3284例（一线476），
PD-L1抑制剂2460例（一线59人）)，研究表明PD-1/PD-L1抑制剂的不良反应发生率基本相当，仅肺炎的发生率两者
有明显差异。
80
75
70 62
67.5
Khoja L et al. [J]. Annals of Oncology, 2017, 28(10): 2377-2385.
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特点一： PD-1 vs PD-L1: 毒性谱相同，发生率基本相当
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特点二：大部分irAE可逆转，联合用药irAE提前且加重
CTLA-4
PD-1/PD-L1
CTLA-4+PD-1/PD-L1
结肠炎 肝毒性
内分泌毒性 皮肤毒性
(N=1034)
Atezolizumab
多西他赛
Pembrolizumab Pembrolizumab
2mg/kg
3mg/kg
多西他赛
64%
86%
63%
66%
81%
15%
43%
13%
16%
35%
常见治疗相关 AE
疲乏:17% 食欲下降:11%
恶心:11%
嗜中性白血球 减少症 32%
疲劳 30% 恶心25%
皮肤 瘙痒或斑丘疹、白癜风 滤泡性或荨麻疹性皮炎 红斑/苔癣性皮疹 Sweet综合征 全层坏死松解症 Stevens Johnson综合征
Louis Fehrenbacher,et al. Lancet 2016
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免疫治疗的作用机制：作用于免疫细胞
淋巴结
早期T细胞活化
你忘记自己是好人还是坏人啦？
肿瘤微环境 T细胞的重激活和增殖
3 Confidential
1.Boutros C，et al. Nat Rev Clin Oncol. 2016
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人物图片来源于电影，仅供科学信息交流之目的使用
这个叫头痛，我开点止疼药给你
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副反应 自身免疫系统激活导致的
特异性AE
靶向治疗
靶向 驱动肿瘤生长的特异分子
副反应 反应靶向治疗的特性
不Hale Waihona Puke Baidu的疗效特征，不同的AE谱
免疫治疗引起的某些AEs或许类似于其他治疗模式（如：腹泻/肠炎，皮疹/瘙痒，疲劳，肝损伤等
但相似或者相同的AE有着不同的机制
5 Confidential
免疫治疗相关不良事件需要不同的管理办法
Pembro+培
美曲塞+铂 类
(405 )
培美曲塞+ 铂类
(202)
Pembro+(
白蛋白）紫 杉醇 +铂类
(278 )
(白蛋白） 紫杉醇 +铂类(280
)
Atezo+白蛋 白紫杉醇 + 铂类
(334)
白蛋白紫杉 醇 +铂类
(334)
Atezo+紫杉醇 Atezo+Beva+
+铂类
紫杉醇+铂类
(400)
肾炎 肺炎
9
Martins F, Sofiya L, Sykiotis GP, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16(9):563-580
仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。 内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药品说明书。