肠道菌群与微生态制剂的临床应用(黄志华)
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肠道菌群与微生态制剂的临床应用
华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科学系 黄志华
内容
一、肠道菌群基础 二、肠道菌群与疾病 三、微生态制剂在儿科临床应用
（一）人体微生态学（Microecology）
• 人体有胃肠道、口腔、泌尿生殖道、皮肤和呼吸道 五大微生态系统 • 胃肠道微生态对人体最重要，研究最早、最多 • 肠道是体内细菌定植的主要场所，肠道定植的细菌 具有数量巨大、多样化、复杂性和动态性的特点， 构成了人体的肠道菌群（intestinal microflora）
过敏性疾病及自身免疫疾病
• 肠道菌群是促进出生后免疫系统成熟和诱导免疫平衡的（原 始）基本因素。 • 免疫系统可能是在与肠道菌群及某些感染病原的相互作用中 得到“调整-finetune”和“塑造-shaping”，使宿主的免疫应 答或免疫耐受达到精细的平衡，并保证免疫应答向正确方向 发展，维持宿主的健康。这一作用有年龄依赖，在生命早期 尤其重要，并且对日后的免疫反应的结局起决定性作用。 • 如果生命早期肠道菌群建立延迟或紊乱，则导致过敏性疾病 及某些自身免疫疾病的发生。
Mechanisms of action of the intestinal microbiome on the gastrointestinal barrier
Stephan C Bischoff. ‘Gut health’: a new objective in medicine? Bischoff BMC Med 2011,9(24). http://www.biomedcentral.com/1741-7015/9/24
高危因素
肠道梗阻、炎症性肠病、胆道 梗阻、肝硬化、肠道外营养 创伤、烧伤、失血、休克、 严重感染、重症胰腺炎
严重肠道菌群失调
肠黏膜缺血缺氧
肠道粘膜屏障受损：通透性增高，中毒性肠麻痹
肠道细菌和内毒素移位 后果
内源性感染，加重原发疾病
Sepsis和MODS
肠道细菌及内毒素移位引起细胞因子“瀑布”， 导致Sepsis和MODS示意图
2、肠道菌群的免疫作用
(1) 促进出生后肠道黏膜免疫系统和全身免疫系统的发
育成熟；
(2) 刺激肠道分泌sIgA； (3) 参与口服免疫耐受的形成，包括对食物和肠道菌群
的耐受；
(4) 对免疫应答反应的调节作用，通过均衡细胞因子合
成和释放，调节肠道免疫炎症反应，并且通过抑制 肠道黏膜过度生成炎症因子降低全身性免疫应答反 应
バクテロイデス ユウバクテリウム 嫌気性レンサ球菌
１兆個
糞 便 １ 克 里 的 菌 数
100億個 １億個
双岐杆菌 大腸菌・腸球菌 乳酸桿菌
100万個
１万個
產氣莢膜梭菌
出生期
離乳期 幼児期
成年期
老年期 摘自光岡知足博士資料
（四）肠道菌群的生理功能
• 肠道菌群与宿主处于共生的状态,是进化的结果 • 宿主为肠道菌群提供其生命活动的场所，并且对肠道菌群不 引起强烈的免疫反应（免疫耐受状态） • 肠道菌群对宿主发挥着必要的生理功能： ① 防御感染与增强肠道屏障功能 ② 促进免疫系统发育成熟，并参与免疫应答调节 ③ 参与营养吸收及代谢 ④ 延缓衰老 ⑤ 抗肿瘤
（1）内源性因素：肠黏膜的成熟程度、粘液、胎便中的生长促进或 抑制因子 （2）外源性因素：分娩情况（自然产或剖宫产）、母亲情况（是否 使用抗生素等）和环境中细菌的数量
第二阶段：从需氧菌到厌氧菌
• 生后7-10天开始，由于需氧菌或兼性厌氧菌的先期定植和 繁殖，造成了肠腔的厌氧环境，专性厌氧菌如类杆菌、梭 菌和双歧杆菌增多，并且逐渐占优势，约占细菌总数的 98%，这一阶段食物（单纯母乳或配方奶喂养）是最主要 的影响因素。
Ⅲ度（重度）：又称菌群交替症或二重感染，肠道中的优势菌群几乎
消失，只有少数菌种过度繁殖占绝对优势，如葡萄球菌、梭状芽胞杆 菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、白色念 珠菌等。临床表现为严重腹泻及肠功能紊乱，严重者可以引起全身侵 袭性感染。
（二）、肠道菌群移位及其相关疾病
• 肠道屏障功能：肠道是人体最大的细菌及内毒素贮存库，
肠道的微生物群对胃肠道屏障的作用机制 • 共生菌通过促进纤维素和营养物质的消 化，从而提供能量和物质。 • 调节上皮细胞功能，促进杯状细胞产生黏 液、潘氏细胞释放防御素和上皮细胞合成 紧密连接蛋白。 • 诱导和维持肠相关性淋巴样组织，阻止病 原在消化道内黏附繁殖。 • 刺激黏膜产生IgA，调节黏膜免疫系统。
共生菌与益生菌的益处
⒈产生抗菌物质抑制病原菌生长；⒉增强紧密连接和肠屏障功 能；⒊启动树突状细胞和全身免疫系统；⒋参与未消化食物中 的微营养素的分解和消化，促进短链脂肪酸的合成；⒌合成维 生素K和B族维生素。
3、肠道菌群的营养及代谢功能
• 参与VitB1、VitB2、VitB6、VitB12、VitK、烟酸和叶酸等 维生素的合成 • 参与钙、镁和铁的吸收 • 参与蛋白质、肽和氨基酸的代谢，能利用肠道内氨作为 氮源，合成氨基酸 • 参与机体能量代谢，与肥胖和糖尿病有关 • 参与胆汁酸和胆固醇的代谢 • 分解食物中的纤维素、半纤维素、果胶、非消化性低聚 糖等不能被人体消化酶消化的食物成分，其分解后的主 要产物（短链脂肪酸）作为营养物质和能量物质被利用, 对肠黏膜上皮细胞发挥营养作用
肠道细菌和内毒素移位
• 肠道屏障受损，肠道正常菌群离开原来特 定的生存空间，转移到其他部位，称为肠 道细菌移位(bacterial translocation, BT)；内
毒素经过门静脉移位至血液，则引起 肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia)
肠道细菌和内毒素移位的发生机制
肠道菌群建立的关键期
• 出生至2-3岁是肠道菌群建立并达到平衡的关键时期，如果肠道菌群建 立延迟或长期紊乱，由此带来的肠道黏膜免疫和全身免疫反应异常，以 及代谢等异常，与过敏性疾病、炎症性肠病、自身免疫性疾病、某些感 染性疾病和代谢性疾病等的发生有密切的关系，可能影响到一个人的终 身健康。
（三）胃肠道菌群的分布和构成
回肠
107-108 CFU/g
拟杆菌 梭状芽孢杆菌 肠杆菌 肠球菌 乳酸杆菌 韦荣球菌
（二）肠道菌群的建立及其影响因素
第一阶段：从出生时肠道无菌到出现细菌
• 出生时：由于胎儿在母体子宫内处于无菌的环境中，肠道没 有细菌定植 • 出生以后：暴露于母亲的产道、皮肤、粪便及其周围有菌的 环境，生后48小时内粪便中出现细菌，主要为大肠杆菌、链 球菌等需氧菌或兼性厌氧菌，肠道定植细菌的时间及种类受 以下因素影响：
内容
一、肠道菌群基础 二、肠道菌群与疾病 三、微生态制剂在儿科临床应用
（一）、肠道菌群失调及其相关疾病
肠道菌群失调症 肠道菌群失调与腹泻病 肠道菌群失调与抗生素相关性腹泻病 肠道菌群失调与肠易激综合征（IBS）
（二）、肠道菌群移位及其相关疾病 （三）、肠道菌群建立延迟相关疾病
坏死性小肠结肠炎 过敏性疾病及自身免疫疾病
1、防御感染与增强肠道屏障功能
• 在正常情况下，肠道中的专性厌氧菌（原籍菌群 ）具有对抗 外源性致病菌或肠道中潜在致病菌定植繁殖的能力，即定植 抗力（colonization resistance，CR），其机制： (1) 占位性保护效应： (2) 营养争夺： (3) 产生有机酸： (4) 产生抑菌物质： (5) 增加肠道粘蛋白的合成： (6) 抗感染免疫作用：
人体肠道中含有约100万亿个细菌（1014），是人体体细胞的10倍 重量约1271余克，相当于肝脏的体积 可以培养的400余种，分子生物学技术鉴定有1000余种 99%以上是专性厌氧菌，其余是以肠杆菌科细菌为主的兼性厌氧菌
肠道菌群的分布和构成
食管
没有自身微生物群 微生物来自食物和口腔
胃
104 CFU/g
• •
Sterile processed food Decrease in naturally fermented foods Increased hygiene measures Urban life Cesarean sections Antibiotics
源自文库
Lower microbial exposure
肠道菌群对肠上皮细胞的作用
肠上皮细胞识别肠 道菌群后，释放淋巴细 胞生成素（TSLP）、 TGF-β和IL-10等， 直接影响 DC分泌前炎 症因子；菌群刺激信号 还可以促进1型调节性T 细胞（TR1）、 TH2 和TH3细胞，限制炎症 反应，维持肠道免疫稳 定。
nature reviews | immunology， 2008， volume 8，411-420
但在正常情况下，并不损害机体的健康，完全依赖于机体完 整的肠道屏障功能。
• 肠道屏障功能的组成：
(1) 生物屏障: 肠道菌群的占位效应 (2) 机械屏障: 上皮细胞及细胞间紧密连接的完整性、粘液层 和肠蠕动 (3) 化学屏障: 胃酸、胆汁、胰蛋白酶、溶菌酶和肠液 (4) 免疫屏障: 肠道相关淋巴组织(GALT) 和sIgA (5) 肠-肝轴: 肝脏的免疫和清除作用
第三阶段：从添加辅食开始到断乳
• 随着添加辅食的增多，母乳和配方奶喂养婴儿的肠道菌群 的差别逐渐缩小和消失。随着双歧杆菌、类杆菌和优杆菌 的增加，梭菌和链球菌也增多。
第四阶段：从断乳（大约1岁）到2-3岁
• 断乳以后开始，随着食物的多样化，肠道菌群的多样化也逐 渐增多，也越来越复杂，向成人型过渡 • 大约在2-3岁时形成以厌氧菌占绝对优势、需氧菌占劣势的 稳定菌群，维持至青年及中年
十二指肠
103-104 CFU/g
拟杆菌 白色念珠菌 乳酸杆菌 链球菌
白色念珠菌 幽门螺旋杆菌 乳酸杆菌 链球菌
空肠
105-107 CFU/g
结肠
1010-1011 CFU/g
拟杆菌 杆菌 双歧杆菌 梭状芽孢杆菌 肠球菌 真杆菌 梭形杆菌 消化链球菌 瘤胃球菌 链球菌
拟杆菌 白色念珠菌 乳酸杆菌 链球菌
现代生活方式 生命早期微生 物暴露减少(卫 生学说) 肠道菌群建立 异常（菌群学 说） 免疫应答改变
检测：粪便定量培养法：
粪便直接涂片法： 分子生物学方法：荧光定量PCR等
肠道菌群失调症表现及分度
Ⅰ度（轻度）：为潜伏型，只能从细菌定量上发现变化，临床上常无
不适或有轻微排便异常，在诱因去除后，可自然恢复。
Ⅱ度（中度）：肠道菌群中占绝对优势的G+杆菌（绝大部分为厌氧菌）
减少，而G-杆菌增多，G+/G-及杆/球菌比例减少。 临床上表现为慢性 腹泻。在诱因去除后，菌群失调不能自然恢复，仍会持续相当长时 间，需要治疗才能纠正。
（四）、机体对肠道菌群耐受异常（炎症性肠病） （五）、肠道菌群与黄疸 （六）、肠道菌群与代谢疾病
（一）、肠道菌群失调症（intestinal dysbacteriosis）
• 定义：指定居于肠道的正常菌群在种类及数量上发生改变，超过正常
范围。
原因:
① 使用抗生素: 最常见的原因 ② 腹泻病：病毒、细菌及其毒素引起的腹泻 ③ 其他：胃肠道手术后、 长期患病、使用免疫抑制剂、胆汁淤积 、肝硬 化 、放疗及化疗药物 、长期禁食 、肠易激综合征等
Aliment Pharmacol Ther，2007;25:741–757.
肠道屏障功能障碍与细菌及内毒素移位的 检测方法
(1) 尿乳果糖和甘露醇比值(L/M) (2) 血D-乳酸测定 (3) 血浆内毒素水平检测 (4) 血浆二胺氧化酶(DAO)活性测定 (5) 血肠型脂肪酸结合蛋白(IFABP)检测 (6) 肠黏膜pH测定 (7) 血液细菌学检测
（三）、肠道菌群建立延迟相关疾病
新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）
发病机制与以下因素有关： • 肠道屏障功能不成熟 • 病原菌侵袭 • 肠道缺血和再灌注障碍 • 喂养 近年研究证实：新生儿，特别是早产儿肠道正常菌群定 植延迟或缺乏，潜在致病菌过度生长繁殖可能是其发病的 主要因素之一。
（三)、肠道菌群建立延迟相关疾病
12 10 8 6 4 2 0
胃 肠 肠 腔 指 肠 肠 回 口 空 盲 直 肠
类杆菌 优杆菌 消化球菌 双歧杆菌 链球菌 大肠杆菌 乳杆菌 韦荣球菌 产气夹膜梭菌
十
二
影响肠道菌群建立及其组成的因素
Current Opinion in Biotechnology 2010, 21:149–156
腸内各种細菌随年齢変化
华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科学系 黄志华
内容
一、肠道菌群基础 二、肠道菌群与疾病 三、微生态制剂在儿科临床应用
（一）人体微生态学（Microecology）
• 人体有胃肠道、口腔、泌尿生殖道、皮肤和呼吸道 五大微生态系统 • 胃肠道微生态对人体最重要，研究最早、最多 • 肠道是体内细菌定植的主要场所，肠道定植的细菌 具有数量巨大、多样化、复杂性和动态性的特点， 构成了人体的肠道菌群（intestinal microflora）
过敏性疾病及自身免疫疾病
• 肠道菌群是促进出生后免疫系统成熟和诱导免疫平衡的（原 始）基本因素。 • 免疫系统可能是在与肠道菌群及某些感染病原的相互作用中 得到“调整-finetune”和“塑造-shaping”，使宿主的免疫应 答或免疫耐受达到精细的平衡，并保证免疫应答向正确方向 发展，维持宿主的健康。这一作用有年龄依赖，在生命早期 尤其重要，并且对日后的免疫反应的结局起决定性作用。 • 如果生命早期肠道菌群建立延迟或紊乱，则导致过敏性疾病 及某些自身免疫疾病的发生。
Mechanisms of action of the intestinal microbiome on the gastrointestinal barrier
Stephan C Bischoff. ‘Gut health’: a new objective in medicine? Bischoff BMC Med 2011,9(24). http://www.biomedcentral.com/1741-7015/9/24
高危因素
肠道梗阻、炎症性肠病、胆道 梗阻、肝硬化、肠道外营养 创伤、烧伤、失血、休克、 严重感染、重症胰腺炎
严重肠道菌群失调
肠黏膜缺血缺氧
肠道粘膜屏障受损：通透性增高，中毒性肠麻痹
肠道细菌和内毒素移位 后果
内源性感染，加重原发疾病
Sepsis和MODS
肠道细菌及内毒素移位引起细胞因子“瀑布”， 导致Sepsis和MODS示意图
2、肠道菌群的免疫作用
(1) 促进出生后肠道黏膜免疫系统和全身免疫系统的发
育成熟；
(2) 刺激肠道分泌sIgA； (3) 参与口服免疫耐受的形成，包括对食物和肠道菌群
的耐受；
(4) 对免疫应答反应的调节作用，通过均衡细胞因子合
成和释放，调节肠道免疫炎症反应，并且通过抑制 肠道黏膜过度生成炎症因子降低全身性免疫应答反 应
バクテロイデス ユウバクテリウム 嫌気性レンサ球菌
１兆個
糞 便 １ 克 里 的 菌 数
100億個 １億個
双岐杆菌 大腸菌・腸球菌 乳酸桿菌
100万個
１万個
產氣莢膜梭菌
出生期
離乳期 幼児期
成年期
老年期 摘自光岡知足博士資料
（四）肠道菌群的生理功能
• 肠道菌群与宿主处于共生的状态,是进化的结果 • 宿主为肠道菌群提供其生命活动的场所，并且对肠道菌群不 引起强烈的免疫反应（免疫耐受状态） • 肠道菌群对宿主发挥着必要的生理功能： ① 防御感染与增强肠道屏障功能 ② 促进免疫系统发育成熟，并参与免疫应答调节 ③ 参与营养吸收及代谢 ④ 延缓衰老 ⑤ 抗肿瘤
（1）内源性因素：肠黏膜的成熟程度、粘液、胎便中的生长促进或 抑制因子 （2）外源性因素：分娩情况（自然产或剖宫产）、母亲情况（是否 使用抗生素等）和环境中细菌的数量
第二阶段：从需氧菌到厌氧菌
• 生后7-10天开始，由于需氧菌或兼性厌氧菌的先期定植和 繁殖，造成了肠腔的厌氧环境，专性厌氧菌如类杆菌、梭 菌和双歧杆菌增多，并且逐渐占优势，约占细菌总数的 98%，这一阶段食物（单纯母乳或配方奶喂养）是最主要 的影响因素。
Ⅲ度（重度）：又称菌群交替症或二重感染，肠道中的优势菌群几乎
消失，只有少数菌种过度繁殖占绝对优势，如葡萄球菌、梭状芽胞杆 菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、白色念 珠菌等。临床表现为严重腹泻及肠功能紊乱，严重者可以引起全身侵 袭性感染。
（二）、肠道菌群移位及其相关疾病
• 肠道屏障功能：肠道是人体最大的细菌及内毒素贮存库，
肠道的微生物群对胃肠道屏障的作用机制 • 共生菌通过促进纤维素和营养物质的消 化，从而提供能量和物质。 • 调节上皮细胞功能，促进杯状细胞产生黏 液、潘氏细胞释放防御素和上皮细胞合成 紧密连接蛋白。 • 诱导和维持肠相关性淋巴样组织，阻止病 原在消化道内黏附繁殖。 • 刺激黏膜产生IgA，调节黏膜免疫系统。
共生菌与益生菌的益处
⒈产生抗菌物质抑制病原菌生长；⒉增强紧密连接和肠屏障功 能；⒊启动树突状细胞和全身免疫系统；⒋参与未消化食物中 的微营养素的分解和消化，促进短链脂肪酸的合成；⒌合成维 生素K和B族维生素。
3、肠道菌群的营养及代谢功能
• 参与VitB1、VitB2、VitB6、VitB12、VitK、烟酸和叶酸等 维生素的合成 • 参与钙、镁和铁的吸收 • 参与蛋白质、肽和氨基酸的代谢，能利用肠道内氨作为 氮源，合成氨基酸 • 参与机体能量代谢，与肥胖和糖尿病有关 • 参与胆汁酸和胆固醇的代谢 • 分解食物中的纤维素、半纤维素、果胶、非消化性低聚 糖等不能被人体消化酶消化的食物成分，其分解后的主 要产物（短链脂肪酸）作为营养物质和能量物质被利用, 对肠黏膜上皮细胞发挥营养作用
肠道细菌和内毒素移位
• 肠道屏障受损，肠道正常菌群离开原来特 定的生存空间，转移到其他部位，称为肠 道细菌移位(bacterial translocation, BT)；内
毒素经过门静脉移位至血液，则引起 肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia)
肠道细菌和内毒素移位的发生机制
肠道菌群建立的关键期
• 出生至2-3岁是肠道菌群建立并达到平衡的关键时期，如果肠道菌群建 立延迟或长期紊乱，由此带来的肠道黏膜免疫和全身免疫反应异常，以 及代谢等异常，与过敏性疾病、炎症性肠病、自身免疫性疾病、某些感 染性疾病和代谢性疾病等的发生有密切的关系，可能影响到一个人的终 身健康。
（三）胃肠道菌群的分布和构成
回肠
107-108 CFU/g
拟杆菌 梭状芽孢杆菌 肠杆菌 肠球菌 乳酸杆菌 韦荣球菌
（二）肠道菌群的建立及其影响因素
第一阶段：从出生时肠道无菌到出现细菌
• 出生时：由于胎儿在母体子宫内处于无菌的环境中，肠道没 有细菌定植 • 出生以后：暴露于母亲的产道、皮肤、粪便及其周围有菌的 环境，生后48小时内粪便中出现细菌，主要为大肠杆菌、链 球菌等需氧菌或兼性厌氧菌，肠道定植细菌的时间及种类受 以下因素影响：
内容
一、肠道菌群基础 二、肠道菌群与疾病 三、微生态制剂在儿科临床应用
（一）、肠道菌群失调及其相关疾病
肠道菌群失调症 肠道菌群失调与腹泻病 肠道菌群失调与抗生素相关性腹泻病 肠道菌群失调与肠易激综合征（IBS）
（二）、肠道菌群移位及其相关疾病 （三）、肠道菌群建立延迟相关疾病
坏死性小肠结肠炎 过敏性疾病及自身免疫疾病
1、防御感染与增强肠道屏障功能
• 在正常情况下，肠道中的专性厌氧菌（原籍菌群 ）具有对抗 外源性致病菌或肠道中潜在致病菌定植繁殖的能力，即定植 抗力（colonization resistance，CR），其机制： (1) 占位性保护效应： (2) 营养争夺： (3) 产生有机酸： (4) 产生抑菌物质： (5) 增加肠道粘蛋白的合成： (6) 抗感染免疫作用：
人体肠道中含有约100万亿个细菌（1014），是人体体细胞的10倍 重量约1271余克，相当于肝脏的体积 可以培养的400余种，分子生物学技术鉴定有1000余种 99%以上是专性厌氧菌，其余是以肠杆菌科细菌为主的兼性厌氧菌
肠道菌群的分布和构成
食管
没有自身微生物群 微生物来自食物和口腔
胃
104 CFU/g
• •
Sterile processed food Decrease in naturally fermented foods Increased hygiene measures Urban life Cesarean sections Antibiotics
源自文库
Lower microbial exposure
肠道菌群对肠上皮细胞的作用
肠上皮细胞识别肠 道菌群后，释放淋巴细 胞生成素（TSLP）、 TGF-β和IL-10等， 直接影响 DC分泌前炎 症因子；菌群刺激信号 还可以促进1型调节性T 细胞（TR1）、 TH2 和TH3细胞，限制炎症 反应，维持肠道免疫稳 定。
nature reviews | immunology， 2008， volume 8，411-420
但在正常情况下，并不损害机体的健康，完全依赖于机体完 整的肠道屏障功能。
• 肠道屏障功能的组成：
(1) 生物屏障: 肠道菌群的占位效应 (2) 机械屏障: 上皮细胞及细胞间紧密连接的完整性、粘液层 和肠蠕动 (3) 化学屏障: 胃酸、胆汁、胰蛋白酶、溶菌酶和肠液 (4) 免疫屏障: 肠道相关淋巴组织(GALT) 和sIgA (5) 肠-肝轴: 肝脏的免疫和清除作用
第三阶段：从添加辅食开始到断乳
• 随着添加辅食的增多，母乳和配方奶喂养婴儿的肠道菌群 的差别逐渐缩小和消失。随着双歧杆菌、类杆菌和优杆菌 的增加，梭菌和链球菌也增多。
第四阶段：从断乳（大约1岁）到2-3岁
• 断乳以后开始，随着食物的多样化，肠道菌群的多样化也逐 渐增多，也越来越复杂，向成人型过渡 • 大约在2-3岁时形成以厌氧菌占绝对优势、需氧菌占劣势的 稳定菌群，维持至青年及中年
十二指肠
103-104 CFU/g
拟杆菌 白色念珠菌 乳酸杆菌 链球菌
白色念珠菌 幽门螺旋杆菌 乳酸杆菌 链球菌
空肠
105-107 CFU/g
结肠
1010-1011 CFU/g
拟杆菌 杆菌 双歧杆菌 梭状芽孢杆菌 肠球菌 真杆菌 梭形杆菌 消化链球菌 瘤胃球菌 链球菌
拟杆菌 白色念珠菌 乳酸杆菌 链球菌
现代生活方式 生命早期微生 物暴露减少(卫 生学说) 肠道菌群建立 异常（菌群学 说） 免疫应答改变
检测：粪便定量培养法：
粪便直接涂片法： 分子生物学方法：荧光定量PCR等
肠道菌群失调症表现及分度
Ⅰ度（轻度）：为潜伏型，只能从细菌定量上发现变化，临床上常无
不适或有轻微排便异常，在诱因去除后，可自然恢复。
Ⅱ度（中度）：肠道菌群中占绝对优势的G+杆菌（绝大部分为厌氧菌）
减少，而G-杆菌增多，G+/G-及杆/球菌比例减少。 临床上表现为慢性 腹泻。在诱因去除后，菌群失调不能自然恢复，仍会持续相当长时 间，需要治疗才能纠正。
（四）、机体对肠道菌群耐受异常（炎症性肠病） （五）、肠道菌群与黄疸 （六）、肠道菌群与代谢疾病
（一）、肠道菌群失调症（intestinal dysbacteriosis）
• 定义：指定居于肠道的正常菌群在种类及数量上发生改变，超过正常
范围。
原因:
① 使用抗生素: 最常见的原因 ② 腹泻病：病毒、细菌及其毒素引起的腹泻 ③ 其他：胃肠道手术后、 长期患病、使用免疫抑制剂、胆汁淤积 、肝硬 化 、放疗及化疗药物 、长期禁食 、肠易激综合征等
Aliment Pharmacol Ther，2007;25:741–757.
肠道屏障功能障碍与细菌及内毒素移位的 检测方法
(1) 尿乳果糖和甘露醇比值(L/M) (2) 血D-乳酸测定 (3) 血浆内毒素水平检测 (4) 血浆二胺氧化酶(DAO)活性测定 (5) 血肠型脂肪酸结合蛋白(IFABP)检测 (6) 肠黏膜pH测定 (7) 血液细菌学检测
（三）、肠道菌群建立延迟相关疾病
新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）
发病机制与以下因素有关： • 肠道屏障功能不成熟 • 病原菌侵袭 • 肠道缺血和再灌注障碍 • 喂养 近年研究证实：新生儿，特别是早产儿肠道正常菌群定 植延迟或缺乏，潜在致病菌过度生长繁殖可能是其发病的 主要因素之一。
（三)、肠道菌群建立延迟相关疾病
12 10 8 6 4 2 0
胃 肠 肠 腔 指 肠 肠 回 口 空 盲 直 肠
类杆菌 优杆菌 消化球菌 双歧杆菌 链球菌 大肠杆菌 乳杆菌 韦荣球菌 产气夹膜梭菌
十
二
影响肠道菌群建立及其组成的因素
Current Opinion in Biotechnology 2010, 21:149–156
腸内各种細菌随年齢変化