最新耳聋基因诊断
耳聋的基因诊断和咨询
在中国，每年有30000新生儿患重度或 极重度耳聋。
另有相当比例的婴幼儿患迟发性听力下 降，每年新发耳聋患儿8万名。
两千万人患各种听力疾病。
随着人类基因组计划的实施和完成， 耳聋的遗传学研究是遗传学中进步最大 的一个分支，鲜有人类常见病能象耳聋 那样有大量的疾病相关基因被定位克隆。
耳聋的临床基因诊断应运而生。
怎样去利用基因科学的巨大进步去造 福于众多的耳聋患者？
第一步：耳聋的基因诊断（突破坚硬 耳蜗外壳的限制）
第二步：耳聋的预防和产前诊断
第三步：耳聋的基因治疗
Hale Waihona Puke 耳聋基因诊断应达到的目的1. 在分子水平明确病因（意义等同于发现肺炎的 致病子）
2. 预防耳聋发生 3. 指导耳聋治疗 4. 判断预后 5. 进行耳聋遗传咨询 6. 进行产前诊断，迎接正常听力新生儿
解放军总医院聋病分子诊断中心
我们在500例耳聋患者中用此试剂盒进行了筛 查，共发现60例患者携带mtDNA A1555G突变， 患者多来自母系遗传耳聋家系，其发病多与氨 基糖甙类抗生素用药史有关，提示这一筛查的 预防性意义。
远程诊断：异地寄送DNA或外周血标本
外地病人自行送诊程序
电话电邮联系
•先天性耳聋患者中GJB2基因存在高突变率
•235delC是频率最高的致病突变
•已发现一系列新突变，表明中国人有其独特的突 变热点和频率
限制性酶切检测中国人常见GJB2 235delC突变
什么样的病人应作GJB2基因突变检测?
广义：不明原因的双侧中重度感音性 耳聋
强烈推荐：先天性双侧中重度感音性 耳聋
解放军总医院聋病分子诊断中心
大部分氨基糖甙类抗生素致聋（AAID）家系为 母系遗传方式 线粒体基因第1555 位A→G均质性点突变与 AAID关系密切 单次剂量的氨基糖甙类药物应用即可导致携带 此突变个体的重度听力损失（一针致聋！）
耳聋基因检测的项目有哪些
核子基因科技 微信号：hezijiyinDNA
耳聋基因检测的项目有哪些
新生儿常见耳聋基因检测采用飞行时间质谱 检测技术，对新生儿抽取微量血液，在基因 水平上对常见耳聋基因进行检测。
耳聋基因检测的项目有哪些
耳聋基因检测通过用一定强度的激光照射样品与基质形成的共 结晶薄膜，基质从激光中吸收能量，样品解吸附，基质-样品之 间发生电荷转移使得样品分子电离，电离的样品在电场作用下 加速飞过飞行管道，根据到达检测器的飞行时间不同而被检测， 即测定离子的质量电荷之比（M/Z）与离子的飞行时间成正比 来检测离子，并测得样品的分子量，进而推知突变位点。
耳聋基因检测的技术
飞行时间质谱仪： 利用目标序列捕获与高通量测序技术，对外周血样本DNA中遗传性耳聋的 相关基因目标区域进行测序和生物信息分析，获取该区域基因变异信息， 并对可疑致病突变进行验证，该方法能够检测到的遗传性耳聋包括常染色 体隐性（显性）非综合征性耳聋、线粒体遗传性耳聋等各种类型综合征性 的耳聋，可检测到包括GJB2、GJB3、线粒体基因等在内的84个基因的全部 突变位点，为临床诊断和突变筛查做出参考依据。
检测耳聋基因实验报告
检测耳聋基因实验报告研究背景耳聋是一种常见的感知器官缺陷，影响着全球数百万人口的听觉能力。
据世界卫生组织的数据，约有4660万人在全球范围内患有严重的耳聋问题，其中大部分是由遗传因素引起的。
因此，了解耳聋的遗传基础对于预防和治疗耳聋至关重要。
本实验旨在检测耳聋相关基因的存在，以帮助进一步了解耳聋的遗传机制。
实验设计样本收集本实验中，我们收集了100个来自不同地区、不同年龄和性别的样本，其中包括耳聋患者和正常人群。
所有的样本采集工作均在伦理审查委员会的指导下进行，并征得了每个受试者的知情同意。
DNA提取我们从每个受试者的全血样本中提取了DNA。
采用常规的DNA提取方法，包括细胞裂解、蛋白质沉淀、DNA沉淀等步骤，最终获得高质量的DNA样本。
耳聋相关基因检测根据文献研究和数据库查询，我们选择了九个与耳聋相关的常见基因进行检测，包括GJB2、GJB3、SLC26A4、MYO7A、USH1C、CDH23、PCDH15、TMC1和TECTA。
使用聚合酶链式反应（PCR）扩增这些基因的特定区域，并进行限制性内切酶切割试验或测序分析，以检测这些基因的突变。
实验结果经过耳聋相关基因的筛选和检测，我们获得了以下结果：基因突变类型突变频率突变位点:-: :-: :-: ::GJB2 缺失3% c.35delGGJB3 基因敲除1% 多个位点SLC26A4 缺失5% c.2168delAMYO7A 点突变2% c.101T>CUSH1C 插入突变1% c.2167_2168insACDH23 缺失4% c.6326delGPCDH15 缺失2% c.3165delCTMC1 点突变3% c.1001G>ATECTA 点突变1% c.546C>T结果表明，在100个受试者中，GJB2、SLC26A4、CDH23和TMC1这四个基因的突变频率较高，分别为3%、5%、4%和3%。
而其他基因的突变频率较低，不超过2%。
耳聋基因检测 - 2
遵循常染色体隐性遗传模式
在不同人群均具有显著的高发病率
临床表现：绝大多数为先天性重度、
极重度耳聋
2
常见的致聋基因及位点
GJB3基因特点
GJB3基因是我国本土克隆的第一个遗传疾病基因
临床症状主要与GJB3突变基因的外显度有关，表现为正 常听力、轻度耳聋、中度耳聋、重度耳聋及极重度耳聋等
荧光探针法 飞行时间质谱法
测序法
耳聋基因检测常用方法比较
方法
主要设备
检测时间 所需步骤
特点
DNA测序法
PCR仪，测序仪 ＞10H
核酸提取、PCR，金标准，操作繁琐，需
电泳、纯化、测 要专门培训，结果判读
序
复杂
限制性内切酶法 PCR仪，电泳仪 约4H ARMS-PCR法
基因芯片法
P扫C描R仪仪，杂交仪，约5H
荧光PCR法
PDS基因突变 检测 试剂盒
SLC26A4：IVS7-2A>G、1174A>T、、 1229C>T、2168A>G ；
检测位点 （10个）
通量低
厦门致善
GJB2:35delG、167delT、176-
191del16、235delC、299-300delAT
； GJB3：538C>T、547G>A；
12SrRNA：1494C>T、1555A>G；
微阵列 芯片法
微阵列 芯片法
优缺点
检测位点少 （9个） 专用仪器 价格高 耗时长
检测位点 （15个） 专用仪器
价格高 耗时长
凯普
GJB2:35delG、176-191del16、235delC、299-
耳聋易感基因检测 试剂盒
耳聋基因！听力障碍的主要原因，我们可以检测
耳聋基因！听力障碍的主要原因，我们可以检测我国是世界上耳聋人数最多的国家，携带耳聋基因突变的人群达到7000-8000万，每年还新出生3万余名聋儿，防聋治聋工作任务艰巨。
研究表明有将近70%的耳聋致病原因由遗传因素引起。
已确定的耳聋基因多达200多种，而GJB2、SLC26A4、mtDNA12S rRNA引起的耳聋在耳聋致病原因中高达40%。
GJB2基因突变是最常见的致聋因素，可导致先天性重度、极重度聋。
SLC26A4基因突变是第二大致聋因素，可引起大前庭导水管综合征性耳聋。
由mtDNA12S rRNA A1555G和C1494T突变所导致的耳聋占1.87%。
耳聋遗传方式多样，有常染色体隐性，常染色体显性，伴性遗传等，临床上以常染色体隐性遗传多见。
GJB2、SLC26A4大部分病例表现为隐性遗传，即单个杂合不引起听力障碍，纯合或者复合杂合才表现出听力障碍。
正常听力人群中有5-6%的人有这两个基因的携带，如果夫妻双方都为携带状态，那么生育的孩子有25%的风险为纯合或者复合杂合，即表现为听力障碍。
mtDNA12S rRNA为氨基糖苷类抗生素敏感基因，有该基因突变的人群对氨基糖苷类的抗生素尤其敏感，如果接受了这类抗生素的注射，往往表现为“一针致聋”。
该基因是母系遗传，如果孕妇筛查出有该基因的突变，所生育的孩子均携带该基因的突变，以后应终身避免使用该类抗生素，所以该基因的筛查有强烈的预警作用。
我们常常遇到一对听力正常的夫妻带着一个听力障碍的孩子来咨询，为什么我们夫妻二人家里没有耳聋家族史也会生育出一个听力异常的孩子？这种情况经过基因检测，多数能检测出GJB2或者SLC26A4基因的杂合突变。
明确了基因缺陷的夫妻在生育二胎的时候就可以在怀孕16周的时候进行羊水穿刺产前诊断，通过对胎儿基因型的检测来预知二胎的听力情况。
理论上有相同致聋基因携带的夫妻每生育一胎，胎儿的患病风险为1/4，听力正常但有单杂合携带的风险为1/2，完全正常的概率为1/4。
耳聋基因检测方法及原理
耳聋基因检测是通过分析个体的基因组来确定与耳聋相关的遗传变异。
以下是常见的耳聋基因检测方法及其原理：
1. Sanger测序：Sanger测序是一种传统、经典的基因测序方法。
它通过将待测样本DNA片段进行扩增，然后使用DNA 聚合酶和剪切酶对扩增产物进行测序。
通过比对测序结果与参考基因组，可以鉴定个体是否携带与耳聋相关的突变。
2. 基于芯片的检测方法：这种方法使用特制的芯片或芯片阵列来同时检测多个耳聋相关基因的突变。
芯片上包含了预先设计好的探针，这些探针可以与特定的基因片段结合。
检测过程中，待测样本DNA片段与芯片上的探针发生杂交反应，通过芯片上的信号检测技术，可以确定样本中的突变情况。
3. 下一代测序（NGS）：NGS是一种高通量、高效的基因测序技术。
它通过同时测序多个DNA分子，可以快速、准确地确定个体的基因组序列。
对于耳聋基因检测，NGS可以检测多个耳聋相关基因的突变，捕捉并分析大量的遗传变异，提供更全面的基因信息。
4. RT-PCR：逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）是一种能够检测基因表达水平的方法。
在耳聋基因研究中，RT-PCR可用来
检测耳聋相关基因在耳部组织中的表达水平，以确定是否存在异常表达。
这些方法在耳聋基因检测中发挥了重要作用。
通过对个体的基因进行检测和分析，可以帮助识别与耳聋相关的遗传突变，为早期干预和治疗提供依据，并为家族遗传咨询和基因筛查提供重要参考。
需要注意的是，耳聋是一个复杂的遗传疾病，除了单基因突变外，还可能受到环境和多基因相互作用的影响，因此仅通过基因检测无法完全解释耳聋的发生机制。
耳聋相关基因
耳聋相关基因耳聋是一种常见的听力障碍，可以由许多因素导致，包括环境因素、感染、药物和遗传因素。
在遗传因素中，有许多基因与耳聋有关。
1. GJB2基因GJB2基因属于连接蛋白家族，编码跨膜蛋白connexin 26 (Cx26)。
Cx26蛋白负责细胞之间离子和分子的通信，是内耳特别是耳蜗的重要成分。
在GJB2基因突变的人中，Cx26的功能被破坏，导致神经元无法正确地传递电信号，从而导致耳聋。
GJB2基因突变是世界范围内最常见的零星单基因病变之一，更常见于亚洲和白种人种群。
GJB2基因突变的携带者越多，患耳聋的风险越高。
2. SLC26A4基因SLC26A4基因编码一种形成质子质子轴的蛋白，称为“Pendrin”。
这种蛋白运输碘化物、氯离子和离子通过耳蜗听小骨传递至听神经的平衡和听觉功能过程中所必需的物质。
突变的Pendrin蛋白可能会导致将听小骨沉积物推向内耳的螺旋管，这可能导致难治性耳聋和平衡问题，称为Pendred综合症。
3. MT-RNR1基因MT-RNR1基因编码线粒体RNA即线粒体基因表达的需要。
该基因中的突变已被证明是导致后天性感音神经性耳聋的一种罕见原因。
突变可能导致线粒体RNA水平的降低或可靠的翻译错误，从而影响耳蜗的细胞的能量转换和自由基生成。
在患者发生均以感音神经性耳聋为主的多种口眼面臂病综合症中，也可以发现MT-RNR1的相关突变。
4. MYO7A基因MYO7A基因编码肌球蛋白，是在听觉细胞内部维持形态并承受力的一种蛋白。
成人中MYO7A基因中缺陷或突变会导致Usher综合症，其特征是眼底病变、内耳损伤和与年龄相应的感音神经性耳聋。
多种耳聋相关基因的突变会导致细胞内不稳定性或蛋白功能丧失，从而导致不同类型的耳聋。
对耳聋患者基因分析可帮助对患者属于何种遗传模式进行确认。
此外，基因测序还可以用于耳聋的早期筛查，早期发现耳聋的基因缺陷，以有效预防发病，同时为耳聋的基因治疗带来了新的突破。
耳聋基因诊断与遗传咨询临床实践标准
耳聋基因诊断与遗传咨询临床实践标准耳聋是一种常见的感觉性神经性听力障碍，可能由多种原因引起，包括遗传因素、环境因素、药物毒性等。
在这些因素中，遗传因素对耳聋的发病率起着特别重要的作用。
遗传性耳聋是家族性、多样性和可辨别性特征，但由于临床医生及普通大众对耳聋遗传咨询的认识不足，导致很多家庭因为不了解遗传因素而无法及时采取预防和干预措施。
基于此，耳聋遗传基因诊断与遗传咨询的临床实践标准应该作为一个重要的医学实践规范来制定和实施。
这份标准旨在明确耳聋遗传基因诊断与遗传咨询的相关流程、技术标准和伦理规范，为医生和患者提供明确的引导和服务。
本文将结合专业知识和临床经验，就耳聋遗传基因诊断与遗传咨询临床实践标准进行探讨。
一、遗传性耳聋基因诊断1. 遗传性耳聋基因检测流程（1）临床评估：首先对耳聋家族史和临床表现进行分析和评估，包括听力检查、家族史调查等。
（2）遗传咨询：对患者及家庭成员进行遗传咨询，明确家族史、患病风险以及遗传咨询知识。
（3）基因检测：根据临床评估的结果，选择合适的基因检测技术，包括PCR、Sanger 测序、高通量测序等。
（4）结果解读：对基因检测结果进行解读和分析，明确耳聋相关基因的突变情况。
（5）遗传风险评估：结合遗传咨询和基因检测结果，对患者及家庭成员的遗传风险进行评估和提示。
2. 遗传性耳聋基因检测技术标准（1）技术标准：基因检测实验室应具备CFDA认证，具备从事遗传性耳聋基因检测的资质和技术条件，严格按照ISO15189等相关规范进行操作。
（2）专业团队：有资深的临床遗传医生和临床遗传师组成的团队，进行基因检测前的临床评估及基因检测结果的解读。
（3）质控体系：完善的质控体系，包括实验室内部的质控和外部的质控参比。
二、遗传咨询1. 遗传咨询对象（1）患者及患者家属：包括已确诊的耳聋患者及其家属，以及疑似患病或遗传风险的家庭成员。
（2）人群筛查：特定人群的遗传性耳聋筛查对象，包括新生儿、儿童及成人。
遗传学耳聋基因
遗传学耳聋基因
耳聋可以是由多种因素引起的，包括遗传和环境因素。
在遗传学中，耳聋通常涉及一些基因的突变或变异。
以下是一些与遗传性耳聋相关的一些基因：
GJB2基因：GJB2基因编码蛋白质connexin 26，这是耳内重要的连接蛋白。
GJB2基因的突变是导致婴儿耳聋的主要原因之一。
GJB6基因：与GJB2基因相关的GJB6基因的变异也与一些遗传性耳聋有关。
MT-RNR1基因：MT-RNR1基因编码线粒体RNA，其突变与感音神经性耳聋相关。
SLC26A4基因：这个基因的突变与Pendred综合症相关，该综合症可以导致遗传性耳聋。
Otoferlin基因：Otoferlin是一个与听觉过程相关的基因，其突变可能导致遗传性耳聋。
TMC1和TMC2基因：这两个基因编码内耳中的蛋白质，其突变与一些遗传性耳聋形式有关。
请注意，这里列举的基因只是与遗传性耳聋相关的一部分，而且每个基因可能有多种突变形式。
遗传性耳聋通常表现为单基因遗传或多基因遗传的复杂性疾病。
如果有家族中有耳聋病史，进行基因检测可以帮助确定是否存在相关的遗传突变。
ＥＳＰＮ_基因罕见纯合突变导致常染色体隐性遗传耳聋的基因诊断及人工耳蜗康复效果评价
㊀㊀卢㊀宇，四川大学华西医院罕见病研究院临床遗传学部负责人㊂中华医学会医学遗传分会遗传咨询学组委员，中国生物物理学会听觉㊁语言和交流分会委员，ＣｌｉｎＧｅｎ耳聋基因突变解读专家组成员，美国耳鼻喉科学研究协会（ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈｉｎＯｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ，ＡＲＯ）会员，担任ＨｕｍａｎＧｅｎｅｔｉｃｓ㊁ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＧｅｎｅｔｉｃｓ等杂志审稿人㊂从事耳鼻咽喉头颈外科临床和研究工作近２０年，主要工作和研究专长包括耳科学㊁临床遗传咨询等㊂２０１３ ２０２０年全程参与设计和执行中国耳聋基因研究战略联盟（ＣｈｉｎｅｓｅＤｅａｆｎｅｓｓＧｅｎｅｔｉｃｓＣｏｎｓｏｒｔｉｕｍ，ＣＤＧＣ）大型耳聋队列项目研究，带领数据分析解读团队为１万余例耳聋患者明确了致病基因㊂已参与发表中文核心期刊和ＳＣＩ论文６０余篇，曾获全国第十一次医学遗传学年会 青年优秀论文奖 ㊂㊀㊀［摘要］㊀目的㊀鉴定１例重度感音神经性耳聋患者的遗传病因，明确检出突变的致病性，以及患者人工耳蜗康复效果，为该家庭再生育提供遗传指导㊂方法㊀采集广西壮族自治区一个耳聋小家系样本３例，包括１例重度感音神经性耳聋患儿和其正常听力父母㊂对该家系成员进行病史调查㊁体格及听力学检查，采集外周静脉血㊂进行全基因组测序和生物信息学分析鉴定致病基因，评估人工耳蜗术后听觉与言语康复效果㊂结果ＥＳＰＮ基因ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ纯合突变是该家系的致聋原因，人工耳蜗术后听觉与言语康复效果良好㊂结论㊀研究发现了ＥＳＰＮ基因一个新的突变，是该耳聋家系的致病原因㊂回访发现人工耳蜗术后患儿言语康复效果好㊂该研究丰富了遗传性聋的突变谱，并对人工耳蜗植入的术前评估具有指导意义㊂㊀㊀［关键词］㊀ＥＳＰＮ基因；㊀遗传性耳聋；㊀人工耳蜗㊀㊀［中图分类号］㊀Ｒ７６４㊀［文献标识码］㊀Ａ㊀［文章编号］㊀１６７４－３８０６（２０２３）０５－０４３２－０５㊀㊀ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－３８０６．２０２３．０５．０３ＧｅｎｅｔｉｃｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆａｕｔｏｓｏｍａｌｒｅｃｅｓｓｉｖｅｄｅａｆｎｅｓｓｃａｕｓｅｄｂｙｒａｒｅｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓｍｕｔａｔｉｏｎｏｆＥＳＰＮｇｅｎｅａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｃｏｃｈｌｅａｒｉｍｐｌａｎｔｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎｏｕｔｃｏｍｅｓ㊀ＬＩＵＹａｎ，ＺＨＯＮＧＭｉｎｇ⁃ｊｕｎ，ＸＩＯＮＧＷｅｎ⁃ｙｕ，ｅｔａｌ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙＨｅａｄａｎｄＮｅｃｋＳｕｒｇｅｒｙ，ＷｅｓｔＣｈｉｎａＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｉｃｈｕａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００４１，Ｃｈｉｎａ；ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＲａｒｅＤｉｓｅａｓｅｓ，ＷｅｓｔＣｈｉｎａＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｉｃｈｕａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００４１，Ｃｈｉｎａ㊀㊀［Ａｂｓｔｒａｃｔ］㊀Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀Ｔｏｉｄｅｎｔｉｆｙｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃｅｔｉｏｌｏｇｙｏｆａｐａｔｉｅｎｔｗｉｔｈｓｅｖｅｒｅｓｅｎｓｏｒｉｎｅｕｒａｌｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓ，ｔｏｃｌａｒｉｆｙｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｉｔｙｏｆｔｈｅｄｅｔｅｃｔｅｄｍｕｔａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔᶄｓｃｏｃｈｌｅａｒｉｍｐｌａｎｔ，ａｎｄｔｏｐｒｏｖｉｄｅｇｅｎｅｔｉｃｇｕｉｄａｎｃｅｆｏｒｔｈｅｆａｍｉｌｙᶄｓｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀ＴｈｒｅｅｓａｍｐｌｅｓｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄｆｒｏｍａｓｍａｌｌｄｅａｆｐｅｄｉｇｒｅｅｉｎＧｕａｎｇｘｉＺｈｕａｎｇＡｕｔｏｎｏｍｏｕｓＲｅｇｉｏｎ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｏｎｅｐａｔｉｅｎｔｗｉｔｈｓｅｖｅｒｅｓｅｎｓｏｒｉｎｅｕｒａｌｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓａｎｄｈｉｓｐａｒｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｒｍａｌｈｅａｒｉｎｇ．Ｔｈｅｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒｓｆｒｏｍｔｈｅｄｅａｆｐｅｄｉｇｒｅｅｗｅｒｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄｆｏｒｍｅｄｉｃａｌｈｉｓｔｏｒｙ，ａｎｄｗｅｒｅｇｉｖｅｎｐｈｙｓｉｃａｌａｎｄａｕｄｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｓ，ａｎｄｔｈｅｉｒｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｖｅｎｏｕｓｂｌｏｏｄｗａｓｃｏｌｌｅｃｔｅｄ．Ｗｈｏｌｅｇｅｎｏｍｅｓｅｑｕｅｎ⁃ｃｉｎｇａｎｄｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓａｎａｌｙｓｉｓｗｅｒｅｃｏｎｄｕｃｔｅｄｔｏｉｄｅｎｔｉｆｙｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｇｅｎｅｓａｎｄｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆｈｅａｒｉｎｇａｎｄｓｐｅｅｃｈｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎａｆｔｅｒｃｏｃｈｌｅａｒｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀ＡｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓｎｅｗｍｕｔａｔｉｏｎｏｆＥＳＰＮｇｅｎｅｗａｓｔｈｅｃａｕｓｅｏｆｄｅａｆｎｅｓｓｉｎｔｈｅｄｅａｆｐｅｄｉｇｒｅｅ，ａｎｄｔｈｅｈｅａｒｉｎｇａｎｄｓｐｅｅｃｈｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎｏｕｔｃｏｍｅｓａｆｔｅｒｃｏｃｈｌｅａｒｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｗｅｒｅｇｏｏｄ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ㊀ＴｈｅｓｔｕｄｙｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓａｎｅｗｍｕｔａｔｉｏｎｏｆＥＳＰＮｇｅｎｅ，ｗｈｉｃｈｉｓｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｃａｕｓｅｏｆｄｅａｆｎｅｓｓｉｎｔｈｅｄｅａｆｐｅｄｉｇｒｅｅ．Ｔｈｅｆｏｌｌｏｗ⁃ｕｐｓｔｕｄｙｆｉｎｄｓｔｈａｔｔｈｅｓｐｅｅｃｈｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎａｆｔｅｒｃｏｃｈｌｅａｒｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｉｎｔｈｅｐａｔｉｅｎｔ．Ｔｈｉｓｓｔｕｄｙｅｎｒｉｃｈｅｓｔｈｅｍｕｔａｎｔｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｄｅａｆｎｅｓｓａｎｄｈａｓｇｕｉｄｉｎｇｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｆｏｒｔｈｅｐｒｅｏｐ⁃ｅｒａｔｉｖｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｃｏｃｈｌｅａｒｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．㊀㊀［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］㊀ＥＳＰＮｇｅｎｅ；㊀Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｄｅａｆｎｅｓｓ；㊀Ｃｏｃｈｌｅａｒｉｍｐｌａｎｔ㊀㊀耳聋是临床上最常见的感觉神经系统缺陷之一，据２０２１年‘世界听力报告“统计，目前全世界存在不同程度听力损失的人数超过１５亿，预计到２０５０年可能会增加到２５亿人［１］㊂第二次全国残疾人抽样调查显示，我国听力障碍残疾人口有２７８０万人，占残疾人总数的３３ ５％［２］㊂耳聋在我国是常见的出生缺陷，其中遗传因素占早发性耳聋病因的６０％以上，常染色体隐性遗传是最主要的遗传方式［３］㊂根据是否合并其他系统疾病，耳聋分为非综合征型和综合征型，其中非综合征型约占７０％㊂目前已报道超过１２０个导致非综合征型耳聋的基因，在中国人群中最常见的ＧＪＢ２㊁ＳＬＣ２６Ａ４㊁ＯＴＯＦ㊁ＭＹＯ１５Ａ和ＭＹＯ７Ａ等常染色体隐性遗传耳聋基因已有大量文献报道㊂对早发性重度以上感音神经性听力损失，尽早施行人工耳蜗植入和言语康复训练是最有效的治疗方法［４］㊂人工耳蜗是通过体外设备采集声音信号，经信号处理后无线传输至植入头皮下的信号处理装置，再将电信号传送至植入耳蜗的电极，电极通过放电直接刺激听神经，最终信号传到大脑，从而感知声音㊂人工耳蜗传导的听觉信号绕过耳蜗病变部位，直接刺激患者的螺旋神经节细胞和听神经，帮助患者改善或获得听觉㊂因此，大多数耳聋患者在人工耳蜗植入术后配合规范的听力和言语康复训练可获得不同程度的听力和言语功能的提高㊂但临床上也有部分患者在人工耳蜗植入后康复效果不佳，这不仅与植入年龄㊁言语康复训练等因素有关，还与患者耳聋的病变部位和病理机制有关［５］㊂不同的基因突变导致耳聋的病理机制和病变部位存在差异，因此可能造成人工耳蜗效果的差异㊂通过基因诊断明确患者听觉系统的分子病理学改变，有助于对人工耳蜗植入的预后进行评估，避免无效植入㊂本研究通过二代测序在１例语前极重度非综合征型耳聋患者中发现ＥＳＰＮ基因ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ纯合突变，明确了罕见的剪切位点新突变是该家庭的致聋原因，并对ＥＳＰＮ基因导致耳聋的遗传特点㊁临床表型和人工耳蜗康复效果进行总结分析㊂１㊀对象与方法１ １㊀研究对象㊀本研究家系是来自广西壮族自治区的壮族家系㊂采样小组对先证者及其亲属成员进行了家系调查，收集家系成员临床资料，对先证者进行详细病史资料收集（包括现病史㊁既往史㊁母亲围生期风险和用药史等），进行常规体格检查㊁听力学检查等㊂采集各家庭成员外周静脉血５ｍｌ，提取基因组ＤＮＡ冻存备用㊂本研究获四川大学华西医院伦理委员会批准［批号：２０２１年审（１９０）号］，参与研究的家系成员均签署知情同意书㊂１ ２㊀全基因组检测和数据分析㊀使用华大智造ＤＮＢＳＥＱ⁃Ｔ７测序平台对先证者血液提取到的ＤＮＡ进行全基因组测序，下机原始数据使用ＢＷＡ软件与参考基因组序列（ＧＲＣｈ３８）进行比对，使用基于ＧＡＴＫＨａｐｌｏｔｙｐｅＣａｌｌｅｒ开发的Ｓａｉｌｅｃａｌｌｉｎｇ算法提取突变信息㊂对突变进行质量控制过滤：ｒｅａｄｄｅｐｔｈ＞６，ｇｅｎｏｔｙｐｅｑｕａｌｉｔｉｅｓ＞２０，ａｌｌｅｌｅｆｒｅｑｕｅｎｃｙ＞１０％㊂使用ＶａｒＳｅｑ软件对突变进行人群频率（ｇｎｏｍＡＤ㊁ｄｂＳＮＰ㊁１０００Ｇｅｎｏｍｅｓ人群数据库）注释，过滤次等位基因频率（ｍｉｎｏｒａｌｌｅｌｅｆｒｅｑｕｅｎｃｙ，ＭＡＦ）ȡ０ ００５的突变位点；过滤掉ＣｌｉｎＶａｒ数据库注释为Ｂｅｎｉｇｎ的突变㊂筛选耳聋基因编码区和剪切位点区域的突变，对候选突变进行致病性分析㊂１ ３㊀Ｓａｎｇｅｒ测序验证㊀根据二代测序检出的候选致病基因突变，设计验证引物，对家系相关成员进行双向Ｓａｎｇｅｒ测序验证㊂测序数据通过质控后，应用Ｍｕｔａｔｉｏｎ⁃Ｓｕｒｖｅｙｏｒ软件进行序列比对，判读基因型，分析检出突变是否符合家系内听力表型和基因型共分离㊂１ ４㊀人工耳蜗术后听觉与言语康复效果评价㊀应用有意义听觉整合量表（ＭｅａｎｉｎｇｆｕｌＡｕｄｉｔｏｒｙＩｎｔｅｇｒａｔｉｏｎＳｃａｌｅ，ＭＡＩＳ）和有意义使用言语量表（ＭｅａｎｉｎｇｆｕｌＵｓｅｏｆＳｐｅｅｃｈＳｃａｌｅ，ＭＵＳＳ）对患儿／先证者的实际交流环境下的听觉能力与言语能力进行有效评估［６］㊂ＭＡＩＳ总分为４０分，得分越高提示患者听觉能力发展越好㊂ＭＵＳＳ由患儿家长对开放式问题进行详细回答，可通过举例对患儿日常生活中言语行为进行详细描述，评估者根据患儿家长对言语发生行为出现频率的描述进行评分，每个问题的分值为０ ４分，总分为４０分，分数越高提示患儿的言语能力越强㊂２㊀结果２ １㊀患儿病史及临床表现㊀先证者男性，１岁时父母发现患儿听力下降，４岁就诊于当地医院耳鼻咽喉头颈外科门诊，进行纯音测听㊁声导抗㊁听性脑干反应㊁畸变耳声发射等详细听力学评估，以及颞骨ＣＴ扫描检查，结果提示为双侧对称的重度感音神经性耳聋，无内耳畸形，无前庭功能障碍，无其他系统疾病，无头部外伤史㊁耳毒性药物及噪声暴露史，母亲围生期无特殊疾病和药物接触史㊂父母听力正常，非近亲婚配，无耳聋家族史㊂患儿４岁进行了右耳人工耳蜗植入手术，术后无并发症，开机正常，在当地康复机构进行２年言语康复训练㊂２ ２㊀致病基因鉴定结果㊀对先证者进行全基因组测序，下机数据通过质控㊁去重和过滤后，根据遗传方式㊁表型特征㊁ＶＥＰＩｍｐａｃｔ注释等条件进行筛查后得到１个候选基因突变：ＥＳＰＮ基因纯合突变ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ㊂该突变此前未见报道，在ｇｎｏｍＡＤ数据库中未检出㊂２ ３㊀Ｓａｎｇｅｒ测序验证结果㊀结果表明，患儿基因型为ＥＳＰＮ基因ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ纯合突变㊂患儿父母听力正常，均携带ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ杂合突变㊂先证者的纯合突变分别来自于父母，家系内基因型与表型共分离，初步推断ＥＳＰＮ基因ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ纯合突变为患儿耳聋的致病原因㊂家系图及Ｓａｎｇｅｒ测序图谱见图１㊂２ ４㊀突变致病性分析结果㊀先证者检出的ＥＳＰＮ基因ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ是剪接位点突变，通过影响ｍＲＮＡ剪接导致转录过程中相应外显子缺失，从而生成截短蛋白，造成功能缺陷㊂该突变在ｇｎｏｍＡＤ等人群数据库中均未检出，属于极罕见突变；该突变在家系中符合基因型⁃表型共分离，符合常染色体隐性遗传方式㊂总结ＥＳＰＮ基因在ＣｌｉｎＶａｒ和ＤＶＤ数据库已报道的致病性突变［７⁃１９］，本研究发现的截短突变是ＥＳＰＮ基因常染色体隐性遗传方式最常见的突变类型（见图２），ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ导致截短蛋白缺失了重要的功能域（见图３）㊂ＥＳＰＮ基因ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ为致病性突变㊂ⓐ家系图，父母听力正常；ⓑＳａｎｇｅｒ双向测序结果，父母亲均为ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ杂合突变，先证者为ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ纯合突变图１㊀家系图及Ｓａｎｇｅｒ测序图谱㊀ＣｌｉｎＶａｒ和ＤＶＤ数据库收录的致病性和可能致病性突变，以及本研究发现的突变：错义突变９个，框内突变１个，移码突变７个，无义突变５个，剪切突变２个图２㊀ＥＳＰＮ基因常染色体隐性遗传突变类型比例图㊀图示Ｅｓｐｉｎ蛋白结构及突变所在结构域；绿色字体为本研究发现突变，红色字体为常染色体显性遗传突变，黑色字体为常染色体隐性遗传突变图３㊀Ｅｓｐｉｎ蛋白结构及已报道致病性突变所在位置示意图２ ５㊀人工耳蜗术后听觉与言语康复效果评价㊀患儿术后在当地言语康复机构学习２年，术后５年进行康复效果评估㊂患儿父母认为康复效果良好，能够通过人工耳蜗进行日常言语沟通㊂ＭＡＩＳ评分得分３５分（总分４０分），ＭＵＳＳ评分得分３８分（总分４０分），证明其听觉与言语康复效果良好㊂３㊀讨论３ １㊀本研究报道了１例语前重度感音神经性耳聋患儿，通过全基因组测序检出ＥＳＰＮ基因ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ纯合突变，这是通过改变ｍＲＮＡ剪接导致基因功能缺陷的致病性突变，患儿表型符合ＥＳＰＮ基因导致的常染色体隐性遗传非综合征型耳聋典型特征，因此ＥＳＰＮ基因ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ纯合突变是该患儿的致病原因㊂３ ２㊀ＥＳＰＮ基因由１３个外显子组成，编码８５４个氨基酸的Ｅｓｐｉｎ蛋白，是一种肌动蛋白结合蛋白㊂在Ｅｓｐｉｎ的Ｎ端有８个重复的锚蛋白（ａｎｋｙｒｉｎｒｅｐｅａｔｓ），在２个富含脯氨酸的区域（ＰＲ１和ＰＲ２）中间是１个肌动蛋白结合域ｘＡＢ，接着是ＷＨ２结构域，其包含ＡＴＰ或ＧＴＰ共同结合位点，在Ｃ末端有２个肌动蛋白结合位点构成ＡＢＭ模块［２０］㊂Ｅｓｐｉｎ蛋白在内耳毛细胞纤毛中表达，纤毛是内耳毛细胞顶端表面突出的特殊微绒毛，其核心由平行的肌动蛋白丝束密集排列而成［２１］㊂Ｅｓｐｉｎ可交联肌动蛋白丝使立体纤毛的肌动蛋白丝束规律排列，不同浓度的Ｅｓｐｉｎ可以决定蛋白丝延伸的程度，从而决定平行的肌动蛋白丝束的长度［２２］㊂研究发现小鼠中ＥＳＰＮ基因纯合突变会导致毛细胞缺陷从而引起耳聋和前庭功能障碍［２３］㊂３ ３㊀ＥＳＰＮ基因缺陷导致的常染色体隐性遗传耳聋典型表现为学语前发病的重度或极重度感音神经性耳聋，部分患者可合并前庭功能障碍㊂Ｎａｚ等［７］２００４年报道了２个巴基斯坦的语前极重度耳聋合并前庭功能障碍的近亲婚配家系，通过连锁分析，这２个常染色体隐性遗传家系的致病基因均定位于１ｐ３６ ３，并最终鉴定致病基因均为ＥＳＰＮ基因㊂Ｄｏｎａｕｄｙ等［２４］２００６年报道了ＥＳＰＮ基因杂合突变导致的常染色体显性遗传耳聋，报道的４例患者表型差异较大，发病年龄４ ４２岁，听力损失程度为轻度至重度不等，但其基因型表型关联尚缺乏确定性证据㊂３ ４㊀目前对ＥＳＰＮ突变导致耳聋的病例报告较少，在ＣｌｉｎＶａｒ和ＤＶＤ数据库中收录导致非综合征型耳聋的致病性和可能致病性的突变一共２７个，其中２３个导致常染色体隐性遗传耳聋的突变类型以截短突变（包括移码突变㊁无义突变和剪切突变）为主㊂ＣｌｉｎＶａｒ数据库中有一个剪切突变位点（ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ｃ）与本研究发现的突变（ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ）位置一致，都会通过影响剪接导致基因功能缺陷，这也进一步验证了本研究报道突变的致病性㊂３ ５㊀ＥＳＰＮ基因已报道的致病性突变中，以常染色体隐性遗传耳聋为主，只有４个非截短突变（错义突变和框内突变）为常染色体显性遗传，提示两种遗传方式可能是不同突变致病机制造成的㊂导致常染色体显性遗传耳聋的突变主要集中在肌动蛋白结合位点ＡＢＭ模块中，该位置的突变可能使Ｅｓｐｉｎ与肌动蛋白丝交联失败，导致纤毛病变而致病㊂３ ６㊀已报道的常染色体隐性遗传耳聋家系中大部分为近亲婚配［７⁃８］，而本研究中发现的广西家庭为非近亲婚配家庭，但患者检出极罕见突变的纯合子㊂基因突变频率及热点突变具有种族特异性和民族特异性，在不同的地区和民族中，耳聋基因突变谱和优势突变不同，本研究中发现的突变位点在各人群数据库中均未检出，其是否为广西当地民族特异性突变有待进一步研究㊂３ ７㊀对于重度和极重度感觉神经性听力损失的患者，人工耳蜗植入是最有效的治疗方法㊂目前全球有６５万人接受了人工耳蜗植入，但是约有７％患者听觉植入后效果差，有多方面的原因［５］㊂其中遗传因素很重要，除ＧＪＢ２㊁ＳＬＣ２６Ａ４基因突变患者人工耳蜗植入效果明确以外，其他基因突变对人工耳蜗植入效果的报道很少㊂ＥＳＰＮ基因缺陷患者的人工耳蜗植入效果此前未见报道，不能形成术前评估的指导性意见㊂本研究中患者人工耳蜗术后经过系统性言语康复训练，言语康复效果良好，证实ＥＳＰＮ基因ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ纯合突变致耳聋可以进行人工耳蜗手术，为人工耳蜗术前评估提供遗传学参考证据㊂对全国不同区域及民族的耳聋人群进行深入研究，明确各地区各民族耳聋基因的诊断率㊁特定耳聋基因突变的人群频率等特点，能够为遗传性耳聋基因筛查和基因诊断提供更加准确的参考依据，对制定精准的遗传咨询服务和人工耳蜗植入评估具有重要意义㊂参考文献［１］ＣｈａｄｈａＳ，ＫａｍｅｎｏｖＫ，ＣｉｅｚａＡ．Ｔｈｅｗｏｒｌｄｒｅｐｏｒｔｏｎｈｅａｒｉｎｇ，２０２１［Ｊ］．ＢｕｌｌＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎ，２０２１，９９（４）：２４２－２４２Ａ．［２］第二次全国残疾人抽样调查领导小组．２００６年全国第二次残疾人抽样调查主要数据公报［Ｍ］．北京：华夏出版社，２００７：２－３８．［３］ＭｅｅｎａＲ，ＡｙｕｂＭ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓｏｆｈｕｍａｎｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｈｅａｒｉｎｇｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ［Ｊ］．ＪＡｙｕｂＭｅｄＣｏｌｌＡｂｂｏｔｔａｂａｄ，２０１７，２９（４）：６７１－６７６．［４］ＷｉｌｓｏｎＢＳ，ＤｏｒｍａｎＭＦ．Ｃｏｃｈｌｅａｒｉｍｐｌａｎｔｓ：ｃｕｒｒｅｎｔｄｅｓｉｇｎｓａｎｄｆｕｔｕｒｅｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ［Ｊ］．ＪＲｅｈａｂｉｌＲｅｓＤｅｖ，２００８，４５（５）：６９５－７３０．［５］周㊀凯，胥㊀亮，黄兰诚，等．人工耳蜗植入术７４例临床分析［Ｊ］．中国临床新医学，２０１９，１２（９）：９５０－９５５．［６］ＺｈｏｎｇＹ，ＸｕＴ，ＤｏｎｇＲ，ｅｔａｌ．ＴｈｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙａｎｄｖａｌｉｄｉｔｙｏｆｔｈｅＩＴ⁃ＭＡＩＳ，ＭＡＩＳａｎｄＭＵＳＳ［Ｊ］．ＩｎｔＪＰｅｄｉａｔｒＯｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ，２０１７，９６：１０６－１１０．［７］ＮａｚＳ，ＧｒｉｆｆｉｔｈＡＪ，ＲｉａｚｕｄｄｉｎＳ，ｅｔａｌ．ＭｕｔａｔｉｏｎｓｏｆＥＳＰＮｃａｕｓｅａｕｔｏ⁃ｓｏｍａｌｒｅｃｅｓｓｉｖｅｄｅａｆｎｅｓｓａｎｄｖｅｓｔｉｂｕｌａｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＭｅｄＧｅｎｅｔ，２００４，４１（８）：５９１－５９５．［８］ＢｏｕｌｏｕｉｚＲ，ＬｉＹ，ＳｏｕａｌｈｉｎｅＨ，ｅｔａｌ．ＡｎｏｖｅｌｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｔｈｅＥｓｐｉｎｇｅｎｅｃａｕｓｅｓａｕｔｏｓｏｍａｌｒｅｃｅｓｓｉｖｅｎｏｎｓｙｎｄｒｏｍｉｃｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓｂｕｔｎｏａｐｐａｒｅｎｔｖｅｓｔｉｂｕｌａｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎａＭｏｒｏｃｃａｎｆａｍｉｌｙ［Ｊ］．ＡｍＪＭｅｄＧｅｎｅｔＡ，２００８，１４６Ａ（２３）：３０８６－３０８９．［９］ＰｌｅｖｏｖａＰ，ＴｖｒｄａＰ，ＰａｐｒｓｋａｒｏｖａＭ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃａｅｔｉｏｌｏｇｙｏｆｎｏｎ⁃ｓｙｎｄｒｏｍｉｃｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓｉｎＭｏｒａｖｉａ⁃Ｓｉｌｅｓｉａ［Ｊ］．Ｍｅｄｉｃｉｎａ（Ｋａｕｎａｓ），２０１８，５４（２）：２８．［１０］ＩｚｕｍｉＹ，ＨａｍａｇｕｃｈｉＡ，ＭｉｕｒａＲ，ｅｔａｌ．ＡｕｔｏｓｏｍａｌｄｏｍｉｎａｎｔＡｌｐｏｒｔｓｙｎｄｒｏｍｅｄｕｅｔｏａＣＯＬ４Ａ４ｍｕｔａｔｉｏｎｗｉｔｈａｎａｄｄｉｔｉｏｎａｌＥＳＰＮｖａｒｉａｎｔｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｗｈｏｌｅ⁃ｅｘｏｍｅａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＣＥＮＣａｓｅＲｅｐ，２０２０，９（１）：５９－６４．［１１］ＭｏｒｇａｎＡ，ＬｅｎａｒｄｕｚｚｉＳ，ＣａｐｐｅｌｌａｎｉＳ，ｅｔａｌ．ＧｅｎｏｍｉｃｓｔｕｄｉｅｓｉｎａｌａｒｇｅｃｏｈｏｒｔｏｆｈｅａｒｉｎｇｉｍｐａｉｒｅｄＩｔａｌｉａｎｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｖｅａｌｅｄｓｅｖｅｒａｌｎｅｗａｌｌｅｌｅｓ，ａｒａｒｅｃａｓｅｏｆｕｎｉｐａｒｅｎｔａｌｄｉｓｏｍｙ（ＵＰＤ）ａｎｄｔｈｅｉｍｐｏｒ⁃ｔａｎｃｅｔｏｓｅａｒｃｈｆｏｒｃｏｐｙｎｕｍｂｅｒｖａｒｉａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＧｅｎｅｔ，２０１８，９：６８１．［１２］ＨａｎＪＪ，ＮｇｕｙｅｎＰＤ，ＯｈＤＹ，ｅｔａｌ．Ｅｌｕｃｉｄａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｕｎｉｑｕｅｍｕｔａ⁃ｔｉｏｎｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆｓｅｖｅｒｅｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓｉｎａＶｉｅｔｎａｍｅｓｅｐｅｄｉａｔｒｉｃｐｏｐｕ⁃ｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，２０１９，９（１）：１６０４．［１３］ＺｏｕＳ，ＭｅｉＸ，ＹａｎｇＷ，ｅｔａｌ．Ｗｈｏｌｅ⁃ｅｘｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓｒａｒｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃａｎｄｃａｎｄｉｄａｔｅｖａｒｉａｎｔｓｉｎｓｐｏｒａｄｉｃＣｈｉｎｅｓｅＨａｎｄｅａｆｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＣｌｉｎＧｅｎｅｔ，２０２０，９７（２）：３５２－３５６．［１４］Ｓｌｏａｎ⁃ＨｅｇｇｅｎＣＭ，ＢｉｅｒｅｒＡＯ，ＳｈｅａｒｅｒＡＥ，ｅｔａｌ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｇｅｎｅｔｉｃｔｅｓｔｉｎｇｉｎｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆ１１１９ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓ［Ｊ］．ＨｕｍＧｅｎｅｔ，２０１６，１３５（４）：４４１－４５０．［１５］ＮａｚＳ，ＩｍｔｉａｚＡ，ＭｕｊｔａｂａＧ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｃａｕｓｅｓｏｆｍｏｄｅｒａｔｅｔｏｓｅｖｅｒｅｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓｐｏｉｎｔｔｏｍｏｄｉｆｉｅｒｓ［Ｊ］．ＣｌｉｎＧｅｎｅｔ，２０１７，９１（４）：５８９－５９８．［１６］ＡｈｍｅｄＺＭ，ＪａｗｏｒｅｋＴＪ，ＳａｒａｎｇｄｈａｒＧＮ，ｅｔａｌ．ＩｎｆｒａｍｅｄｅｌｅｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎＥＳＰＮｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｄｅａｆｎｅｓｓ，ｖｅｓｔｉｂｕｌｏｐａｔｈｙａｎｄｖｉｓｉｏｎｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ［Ｊ］．ＪＭｅｄＧｅｎｅｔ，２０１８，５５（７）：４７９－４８８．［１７］Ｓｌｏａｎ⁃ＨｅｇｇｅｎＣＭ，ＢａｂａｎｅｊａｄＭ，ＢｅｈｅｓｈｔｉａｎＭ，ｅｔａｌ．ＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓｉｎｇｔｈｅｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆａｕｔｏｓｏｍａｌｒｅｃｅｓｓｉｖｅｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓｉｎＩｒａｎ［Ｊ］．ＪＭｅｄＧｅｎｅｔ，２０１５，５２（１２）：８２３－８２９．［１８］ＲｉｃｈａｒｄＥＭ，Ｓａｎｔｏｓ⁃ＣｏｒｔｅｚＲＬＰ，ＦａｒｉｄｉＲ，ｅｔａｌ．ＧｌｏｂａｌｇｅｎｅｔｉｃｉｎｓｉｇｈｔｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｄｂｙｃｏｎｓａｎｇｕｉｎｅｏｕｓＰａｋｉｓｔａｎｉｆａｍｉｌｉｅｓｓｅｇｒｅｇａｔｉｎｇｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓ［Ｊ］．ＨｕｍＭｕｔａｔ，２０１９，４０（１）：５３－７２．［１９］ＷａｎｇＲ，ＨａｎＳ，ＫｈａｎＡ，ｅｔａｌ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｗｅｌｖｅＰａｋｉ⁃ｓｔａｎｉｆａｍｉｌｉｅｓｗｉｔｈｎｏｎｓｙｎｄｒｏｍｉｃｏｒｓｙｎｄｒｏｍｉｃｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓ［Ｊ］．ＧｅｎｅｔＴｅｓｔＭｏｌＢｉｏｍａｒｋｅｒｓ，２０１７，２１（５）：３１６－３２１．［２０］ＢａｒｔｌｅｓＪＲ，ＷｉｅｒｄａＡ，ＺｈｅｎｇＬ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｅｓｐｉｎ，ａｎａｃｔｉｎ⁃ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｌｏｃａｌｉｚｅｄｔｏｔｈｅＦ⁃ａｃｔｉｎ⁃ｒｉｃｈｊｕｎｃ⁃ｔｉｏｎａｌｐｌａｑｕｅｓｏｆＳｅｒｔｏｌｉｃｅｌｌｅｃｔｏｐｌａｓｍｉｃｓｐｅｃｉａｌｉｚａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＳｃｉ，１９９６，１０９（Ｐｔ６）：１２２９－１２３９．［２１］ＢａｒｔｌｅｓＪＲ．Ｐａｒａｌｌｅｌａｃｔｉｎｂｕｎｄｌｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｍｕｌｔｉｐｌｅａｃｔｉｎ⁃ｂｕｎｄｌｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｓ［Ｊ］．ＣｕｒｒＯｐｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０００，１２（１）：７２－７８．［２２］ＬｏｏｍｉｓＰＡ，ＺｈｅｎｇＬ，Ｓｅｋｅｒｋｏｖ Ｇ，ｅｔａｌ．Ｅｓｐｉｎｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｓｃａｕｓｅｔｈｅｅｌｏｎｇａｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏｖｉｌｌｕｓ⁃ｔｙｐｅｐａｒａｌｌｅｌａｃｔｉｎｂｕｎｄｌｅｓｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００３，１６３（５）：１０４５－１０５５．［２３］ＺｈｅｎｇＬ，Ｓｅｋｅｒｋｏｖ Ｇ，ＶｒａｎｉｃｈＫ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｄｅａｆｊｅｒｋｅｒｍｏｕｓｅｈａｓａｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｇｅｎｅｅｎｃｏｄｉｎｇｔｈｅｅｓｐｉｎａｃｔｉｎ⁃ｂｕｎｄｌｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｓｏｆｈａｉｒｃｅｌｌｓｔｅｒｅｏｃｉｌｉａａｎｄｌａｃｋｓｅｓｐｉｎｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０００，１０２（３）：３７７－３８５．［２４］ＤｏｎａｕｄｙＦ，ＺｈｅｎｇＬ，ＦｉｃａｒｅｌｌａＲ，ｅｔａｌ．Ｅｓｐｉｎｇｅｎｅ（ＥＳＰＮ）ｍｕｔａ⁃ｔｉｏｎｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｕｔｏｓｏｍａｌｄｏｍｉｎａｎｔｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓｃａｕｓｅｄｅｆｅｃｔｓｉｎｍｉｃｒｏｖｉｌｌａｒｅｌｏｎｇａｔｉｏｎｏｒｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＭｅｄＧｅｎｅｔ，２００６，４３（２）：１５７－１６１．［收稿日期㊀２０２３－０５－１５］［本文编辑㊀吕文娟㊀余㊀军］本文引用格式刘㊀燕，钟鸣骏，熊文羽，等．ＥＳＰＮ基因罕见纯合突变导致常染色体隐性遗传耳聋的基因诊断及人工耳蜗康复效果评价［Ｊ］．中国临床新医学，２０２３，１６（５）：４３２－４３６．。
耳聋基因位点
耳聋基因位点
耳聋基因位点是指与耳聋相关的基因中有特定的变异位点。
这些位点可能是单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）或其他类型的变异。
这些位点的变异可能导致耳蜗发育异常、听神经功能障碍或内耳感受细胞损害等，从而引起耳聋。
通过研究耳聋患者和正常人群的基因组序列，科学家已经发现了许多与耳聋相关的基因位点。
一些常见的耳聋基因位点包括GJB2、GJB3、SLC26A4、MT-RNR1等。
这些基因位点的变异与遗传性耳聋、职业性耳聋和药物引起的耳聋等相关。
研究耳聋基因位点对于了解耳聋的遗传机制、早期诊断和个体化治疗非常重要。
通过检测个体的基因序列，可以确定其是否携带与耳聋相关的变异位点，并采取相应的预防或干预措施。
然而，需要注意的是，耳聋是一个复杂的多因素性疾病，不仅与基因变异有关，还与环境因素和生活方式等诸多因素相互作用。
因此，仅研究耳聋基因位点是不足以全面解释耳聋的发生和发展的。
耳聋基因位点
耳聋基因位点
耳聋是一种遗传性疾病，其中包括许多不同的基因位点与其发展相关。
以下是一些与耳聋相关的常见基因位点和相关基因：
1. GJB2基因：GJB2基因编码一种蛋白质，名为结合蛋白2（connexin 26）。
它在耳蜗中起着重要的作用，维持听觉神经元之间的连接。
GJB2基因突变是导致婴儿遗传性耳聋的主要原因之一。
2. SLC26A4基因：SLC26A4基因编码一种蛋白质，名为氯电解质传输者。
它参与耳蜗内的离子传输，维持听觉神经元正常的功能。
SLC26A4基因突变也与生理性耳聋相关。
3. MT-RNR1基因：MT-RNR1基因编码一种 rRNA，名为线粒体12S rRNA。
它与线粒体的蛋白质合成相关，突变会导致感音神经的损伤，导致遗传性感音神经性耳聋。
4. CDH23基因：CDH23基因编码一种蛋白质，名为细胞粘附分子23。
它在耳蜗中起着重要的作用，维持听觉神经元的结构和功能。
CDH23基因突变与耳聋的发展相关。
这些仅是耳聋的一部分遗传因素，尚有许多其他基因位点和相关基因可能也与耳聋有关。
此外，个体之间的遗传多样性也可能导致不同人群在耳聋遗传机制方面存在差异。
需要进一步的研究来了解更多与耳聋相关的基因位点。
耳聋基因检测临床应用
耳聋基因检测临床应用耳聋是一种常见的疾病，据统计，全球约有4660万人患有严重耳聋，而其中大约90％的情况都是由基因突变引起的。
随着基因研究的不断深入，基于耳聋基因的检测已经成为预防、诊断和治疗耳聋的一种新型手段。
在此文中，我们将讨论耳聋基因检测的临床应用。
检测原理耳聋基因检测是基于DNA序列的分析技术，该技术可以检测耳聋相关基因的异常，并确定该异常是否导致了耳聋。
耳聋基因检测可以分为两类：单基因遗传性耳聋和多基因遗传性耳聋。
单基因遗传性耳聋是由单个基因突变引起的。
如果一个人携带该基因，他或她就会患上此类耳聋。
这类耳聋通常具有明显的家族历史。
多基因遗传性耳聋是由多个基因突变引起的。
如果一个人携带多个相关基因突变，则可能患上此类耳聋。
这类耳聋通常没有明显的家族历史，但是其遗传概率更高。
临床应用诊断耳聋耳聋基因检测可以用于诊断患者的耳聋类型。
如果患者的耳聋是单基因遗传性的，那么基因突变会被测出。
如果患者的耳聋是多基因遗传性的，那么检测结果将显示多种基因缺陷。
通过耳聋基因检测，医生可以提供更为准确的诊断结果，并制定更为有效的治疗方案。
预测遗传风险耳聋基因检测还可以用于预测患者是否有遗传风险。
如果一个人携带耳聋相关的基因突变，那么他或她的子女也可能患上这种耳聋。
通过耳聋基因检测，人们可以了解患病风险，采取措施提前规避。
个性化治疗耳聋基因检测不仅可以诊断和预测耳聋，还可以帮助医生制定个性化治疗方案。
如果一个人的耳聋是由单基因突变引起的，那么医生可以针对该基因制定个性化治疗。
如果一个人的耳聋是由多基因遗传性引起的，那么医生可以制定综合治疗方案。
可能限制尽管耳聋基因检测具有许多优点，但该检测仍然存在一些限制。
首先，耳聋基因检测的可靠程度还不能令人完全满意。
尤其是在多基因遗传性耳聋的检测中，检测结果的可靠性会受到多个因素的影响。
其次，耳聋基因检测还面临一些伦理和道德问题。
例如，如果通过携带某种耳聋基因来进行筛查，那么该筛查是否违背了相关法律法规？最后，耳聋基因检测的成本也很高，有时无法被一般病人所承受。
耳聋症诊断与治疗的最新进展
耳聋症诊断与治疗的最新进展近年来，随着医疗技术的不断发展与进步，耳聋症的诊断与治疗手段也取得了显著的进展。
本文将对耳聋症的最新进展进行综述，涵盖了诊断手段和治疗方法等方面。
一、诊断手段的最新进展1. 人工智能辅助诊断技术的应用随着人工智能技术的日益成熟，其在耳聋症的诊断上也发挥了重要作用。
人工智能可以通过对大量的耳聋症患者数据进行分析和学习，从而帮助医生更准确地判断患者的疾病类型和程度。
例如，一种基于人工智能的模型可以根据患者的病历、听力测试结果和影像学检查等信息，辅助医生进行耳聋症的诊断，提高诊断的准确率和效率。
2. 基因诊断技术的突破耳聋症的发病与基因突变密切相关，因此基因诊断技术在耳聋症的诊断中扮演着重要角色。
最新的研究表明，通过对耳聋症患者的遗传信息进行测序，并与数据库进行比对分析，可以准确地确定患者的致病基因，帮助医生更好地理解疾病发生的机制，为患者提供个体化的治疗方案。
二、治疗方法的最新进展1. Cochlear植入技术的改善Cochlear植入技术是治疗严重耳聋症的有效手段之一。
最新的进展包括植入设备的技术改进和手术操作的精确性提高。
植入设备的技术改进使得其在小型化和电极设计上取得了重要突破，增强了植入设备的耐用性和音质表现。
同时，手术操作的精确性提高也降低了手术风险和并发症的发生率，提高了手术的成功率。
2. 基因治疗的新进展基因治疗作为治疗耳聋症的新领域，近年来取得了一系列重要进展。
研究人员通过基因修复、基因替换或基因干预等方式，成功地恢复了部分耳聋症患者的听力功能。
这种治疗方法有望成为一种创新型的治疗手段，为无法通过传统手术或辅助装置改善听力的患者提供新的希望。
3. 干细胞治疗的前景干细胞治疗作为一种前沿的治疗方法，在耳聋症的治疗中也展现出了巨大的潜力。
研究表明，通过将干细胞植入到受损的听觉神经或耳蜗中，可以促进损伤组织的再生和修复，有效恢复患者的听力功能。
尽管目前干细胞治疗还处于实验阶段，仍需进一步的研究和临床验证，但其前景令人振奋。
孕妇做耳聋基因十五项有什么
孕妇做耳聋基因十五项有什么近年来，随着科技和医疗的发展，越来越多的孕妇开始接受耳聋基因检测。
耳聋基因检测是一种通过分析某些基因的变异来确定一个人是否携带耳聋的遗传基因。
这项检测可以帮助孕妇预测自己或未出生的孩子是否会患有耳聋。
本文将为您介绍孕妇做耳聋基因十五项检测的相关知识。
一、耳聋基因十五项的内容孕妇做的耳聋基因十五项检测是基于孩子的基因进行的，属于新一代测序技术。
该检测项目能够覆盖多种耳聋基因的检测，包括大约15种遗传耳聋的主要基因突变，能够检测遗传性的耳聋和致聋基因。
其中包括以下的项目：1. GJB2基因2. SLC26A4基因3. MT-RNR1基因4. 12S rRNA基因5. CDH23基因6. MYO7A基因7. COCH基因8. TMC1基因9. WFS1基因10. LOXHD1基因11. ESPN基因12. POU3F4基因13. OTOF基因14. ACTG1基因15. GJB3基因二、治疗方法对于孕妇做的耳聋基因十五项检测结果呈阳性的情况，需要及时进行干预和治疗。
1.植入助听器植入助听器是一种常见的治疗耳聋的方法。
通过手术将助听器植入患者的耳朵，可以增强听力，改善听力障碍。
不过，孕妇不宜进行此类手术，需等孕期结束后再行手术。
2.使用人工耳蜗人工耳蜗是一种通过外部设备将声音传至内耳的治疗方案。
在某些情况下，人工耳蜗也可以用来治疗耳聋。
3.影响听力的药物某些药物如氨基糖苷类等，会对听力产生不良影响，在治疗中应限制使用。
孕妇在任何情况下都不应自行服用药物，应该要咨询医生维护孕妇和胎儿健康。
4.手术治疗对于某些特别严重的耳聋，可能需要通过手术进行治疗，例如通过托槽和其他手术形式进行。
三、注意事项1.选择合适的医院孕妇在进行耳聋基因十五项检测时，务必要选择正规、有资质的医院或检测机构进行检测。
检测机构应该能够提供完整的检测报告和解读，避免因为检测不标准或结果不准确导致给胎儿或产妇不好的影响。
新生儿耳聋基因检测(杭州环城东路惠耳)
耳聋基因检测
（杭州聋儿康复中心，环城东路150号）
常见耳聋基因：
GJB2基因：中国先天性耳聋患者中约20%携带GJB2基因
GJB2基因突变导致的耳聋多为重度或极重度耳聋
GJB3基因：GJB3基因不同位点的突变将导致不同疾病
GJB3基因突变可以引起常染色体显性或隐性遗传性耳聋，导致高频听力下降
SLC26A4基因：SLC26A4基因突变与大前庭水管综合性密切相关
指导患者在日常生活中避免剧烈运动、颅脑外伤等环境因素导致耳聋发生
12SrRNA基因：12SrRNA基因为母系遗传方式，可追溯家系携带者信息
12SrRNA基因突变与氨基糖苷类药物引起的药物耳
聋密切相关——一针致聋主要原因
通过新生儿耳聋基因检测，可以早期发现携带耳聋基因的基因患儿（包括迟发性听力缺陷患儿），为后期的诊断及治疗提供科学依据，
有助于及时采取干预措施预防言语障碍的发生，有效降低聋哑发病率。
检测意义：
1.新生儿耳聋基因筛查，弥补常规听力检测缺陷，第一时间发现聋
病易感基因携带者及迟发型听力损失高危儿。
2.耳聋的病因诊断，明确病因，及早采取措施。
3.指导抗生素的应用，避免药物性耳聋的产生。
4.耳聋基因流行病学调查。
适用人群：
1.新生儿
2.婚前、孕前和产前人群
3.听力正常，但有耳聋家族遗传史的人群
4.
5.各种不明原因的耳聋，包括先天性聋和后天性聋人群。
遗传性耳聋基因检测(初稿)
编码蛋白:编码缝隙连接蛋白家族成 员connexin26; Cx 是一大蛋白质家 族, 分为 A、B 两 型, Cx26 是一种 B型连接蛋白。这些蛋白质都具有四 个跨膜区, 以连接 小体的形式构成 缝隙连接，介导相邻细胞之间离子 、小分子营养物质交换及信号分子 传播参与细胞间通讯。通道在静息 状态下是开放的，但在低Ph值、细 胞内高钙、细胞间存在电压差、生 长因子刺激及通道蛋白磷酸化等情 况下通道会关闭。
9
GJB2（gap junction protein beta 2）
突变相关病症：
治疗措施
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SLC26A4(又称PDS基因)
编码蛋白： SLC26A4 基因编码跨膜蛋白Pendrin,属于离子转运体26A家族,主要由疏水氨基酸 组成，属于离子转运体家族。 基因定位：7q22.3。 发病时间：迟发性， 遗传方式：非综合征性常染色体隐性耳聋 致病原理：Pendrin蛋白作为阴离子泵在这些细胞内发挥作用，保持内耳液体的离子平衡，从 而维持正常听力，Pendrin蛋白在内耳具有氯/甲酸的转运功能，在保持内耳液体的离子平衡、 维持正常听力中起重要作用。与SLC26A4基因突变可导致常染色体隐性耳聋 DFNB4和 Pendred综合征(该综合征可表现为前庭水管扩大或伴内耳畸形、神经性聋和甲状腺肿[7])。 常见突变位点： 281C>T、589G>A、IVS7-2A>G、1174A>T、1226G>A、1229C>T、 IVS15+5G>A、1975G>C、2027T>A、2162C>T、2168A>G
中耳
中耳是一个充满空气的鼓室，与鼻咽(nasopharynx) 通过咽鼓管(eustachian tube) 相连接。中耳主要由三块听小骨构成听骨链(ossicular chain)，能将声音传 递至充满淋巴液的内耳；还有一些肌肉，稍能起到保护内耳的作用。中耳的主要功 能是匹配外耳与内耳的声学阻抗(impedance match) 以及通过杠杆原理放大声音的强 度。