第五章药物溶解与分配资料教程

1、分配平衡热力学
• 分配系数 P
• 分配定律 P＝ 0/w，0w分别为药物在油相与水相中的活度 P值越大则脂溶性越强 药物在两相溶液中浓度比较稀时，药物均以单分子状态分配在
水相和油相，没有解离和缔合，P称为药物的特性分配常数 P＝ C0/Cw
• 表观分配系数
• 弱酸性药物在水相解离：分配系数受解离常数与pH影响
75.0
20
8.4
72.2
40
9.6
66.8
60
16.8
55.1
65
23.9
45.8
65.85
34.0
34.0
温 度
0 10
（2）下临界溶解温度：三乙胺-水 18.5 ℃，含30%三乙胺
（3）上下临界溶解温度：烟碱-水 上 208 ℃，含32%， 下 60.88 ℃，含29%
（4）无临界溶解温度：乙醚-水，氯仿-水
lnS2 2M(11) S1 RTr1 r2
粒径愈小，溶解度愈大
5、温度
lnSHs C RT
• 溶解过程吸热⊿Hs>0, 温度升高溶解度升高 （固体） • 溶解过程放热⊿Hs<0, 温度升高溶解度降低 （气体）
lnS1 Hs (11)
S2
R T1 T2
习题2：吲哚美辛（型）在磷酸盐（pH6.8)溶液中的溶解度
• 分子结构
取代基种类影响药物水中溶解度 取代基：疏水性取代基－CH3，－CH2－，－N(CH3)2,
－SCH3，－OCH2CH3，－F， －Cl， －Br 微亲水性取代基 －NO2， －COOH 亲水性取代基 －CHO， －NH2 强亲水性取代基 －COO－，－NH3＋，－OH
取代基位置： 邻二苯酚 熔点/℃ 105
活度（有效浓度） 非理想溶液中，溶质与溶剂之间常发生相互作用，需用活度代替浓度。＝X （ 活度系数）
• 溶解度参数（） 代表相同分子间的内聚力，两组分的值越接近，越能互溶。 作为物质极性的一种量度，越大极性越大。
(Hv RT)1/2 Hv分子摩尔汽化热，V分子的摩尔体积
Vl
ln X H f(T 0T)/RT 0T (12)2V1 2/RT
苯酚的邻位－NO2，－COOH，－CONH2 邻硝基苯酚的熔点45℃，间硝基苯酚熔点96℃ NH4OH 弱碱， R4NOH强碱
• 药物分子结构与溶解度 • 化合物在水溶液中的溶解度与分子表面积的关系
lnS=-4.3A+11.78
化合物 正戊醇 3-甲基－1－丁醇 2-甲基－1－丁醇
A/nm2 3.039 2.914 2.894
• 溶解度与活度
溶解度 一定条件下，溶质在溶剂中达到溶解平衡时所形成的饱和溶液的浓度。 表示为一定温度下1g（ml）药物溶于若干毫升溶剂中达到饱和时的浓度。百 分质量浓度（％），摩尔浓度（mol.L-1)
极易溶解：溶质1g（ml）能在溶剂不到1ml中溶解； 易溶：溶质1g（ml）能在溶剂1－10ml中溶解； 溶解：溶质1g（ml）能在溶剂10－30ml中溶解； 略溶：溶质1g（ml）能在溶剂100－1000ml中溶解； 极微溶解：溶质1g（ml）能在溶剂1000－10000ml中溶解； 几乎不溶或不溶：溶质1g（ml）在溶剂10000ml中不能完全溶解。
p1＝ p10 x1
式中 p1-溶剂的蒸气压，溶质是不挥发性时，即为溶液的蒸气压； p10－纯溶剂的蒸气压； x1－溶液中溶剂的克分子分数。
• 药物分子溶剂化作用 溶剂化理论
非电解质溶于水，药物的水合作用直接受药物的熔点与溶解度 影响
疏水作用:
3、作用力
• 介电常数的概念和溶剂的选择 介电常数：两个带电体（或两个离子）在真空中与在该物质中
X溶解度，Hf分子摩尔溶解热，T0溶质熔点，T溶解温度， 1 、2分别为溶剂和溶质的溶解度参数，V摩尔体积， R气体常数 1溶剂占有的总体积分数，稀溶液时，1＝1
练习题：
碘在298K溶于二硫化碳（CS2）。已知碘的熔点为386K，摩尔 蒸发热Hv为48086.7 Jmol－1，溶解热为15062.4Jmol-1,碘的摩 尔体积为59cm3，CS2的溶解度参数1 为20.46(Jcm－3）1/2，求： 1.碘的溶解度参数，2.碘在CS2中的摩尔分数溶解度和质量摩 尔溶解度（假设溶液为稀溶液）
4、药物溶解性与分子结构
• 药物分子与溶剂分子间相互作用
离子－偶极作用： 离子性药物吸引附近的极性溶剂分子而溶解 盐酸普鲁卡因溶解于水
离子－诱导偶极作用： 离子性药物吸引附近的非极性溶剂分子，并使其获得诱导偶极 碘化钾与碘相互作用 硝酸银与苯相互作用
范德华力：
静电力－分子永久偶极矩间的相互作用（定向极化作用力）
静电作用力之比例常数。 Coulomb定律：f＝q1q2/r2，
f 正负离子间的静电引力，q1q2两种离子的电荷， r表示离子间的距离，表示介电常数
溶剂
水 甲酸 甘油 二甲基亚砜 甲醇 乙醇 乙醛
介电常数 80 57 56 45
32.6 30 21
溶剂
醋酸 乙酸乙酯 蓖麻油 植物油 液体石蜡
介电常数 9.7 6.1
• 液－液溶液 液体药物以分子或离子状态分散于溶剂中而形成的均匀分散体系 两种液体混合：完全互溶 几乎不溶（加乳化剂） 部分互溶（增溶，助溶）
• 固－液溶液 增溶，助溶
拉乌尔定律：1887年法国物理学家拉乌尔（Raoult）在溶液蒸气压 实验中总结出著名的。
如果溶质是不挥发性的，即它的蒸气压极小，与溶剂相比可以忽略 不计，则在一定的温度下，稀溶液的蒸气压等于纯溶剂的蒸气压与 其克分子分数的乘积。即
适应医疗要求：药理惰性，无毒性、致敏性、降压性、致热 性、无溶血，注射部位无刺激，在体内吸收排泄
混合溶剂（潜溶剂）：在水中加入一种或几种与水互溶的其他 溶剂，使难溶或不溶于水的药物溶解
常用潜溶剂：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇 氢化可的松、盐酸土霉素、醋酸去氢皮质酮注射液/水－丙二醇
2、溶质
• 混合溶剂法
苯巴比妥在乙醇－水混合溶剂中的溶解度
乙醇/%
20 30 35 40
溶解度/g(100ml)-1 0.22 0.44 0.66 0.88
45 1.33
50 1.77
• 助溶剂 • 增溶剂：用量 CMC • 制成可溶性盐 • 制成包合物或固体分散体
第四节 固体在液体中的溶出速度
• Noyes-Whitney溶出方程
酚浓度 70 80
6、添加物 • 助溶剂：与药物分子形成可溶性络合物
分类： 有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠 酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、乙酰胺 例：咖啡因/水1：50，加苯甲酸钠，1:1.2
茶碱/水1：120，乙二胺，1:5
• 增溶剂：形成胶束
7、形成包合物或固体分散体
第三节 增加药物溶解度的办法
非极化分子之间作用力 I电离能
EL23I1I1I2I2r162
分子间引力：ET ＝EK ＋ E D ＋E L
• 范德华力特点：
它永远存在于一切原子或分子间的一种作用力； 它是一种吸引力，大小为每摩尔只有几十千焦耳，比化学键能小1－2个数量级 没有方向性和饱和性 作用范围约几百皮米（pm），属于长程作用力 其中最主要的是色散力
温度/℃:
30
35 40 50
溶解度/mg (100ml)-1: 66.0 83.0 106.5 170.0
求和2溶5解℃焓时。吲哚美辛（型）在磷酸盐（pH6.8)溶液中的溶解度
• 温度对部分互溶体系溶解度的影响
（1）上临界溶解温度
温度 上层酚 （ ℃） （%W/W)
ຫໍສະໝຸດ Baidu
下层酚 （%W/W)
10
7.5
溶解度/mol L-1 4.0
间二苯酚 111 9.0
对二苯酚 170 0.60
• 晶型：分子间力和分子构向影响，呈现不同晶型或无定型 晶型：稳定型和亚稳定型 维生素B2（mg/L)：Ⅰ型60，Ⅱ型80，Ⅲ型120 溶剂化物：溶解度顺序 水化物<无水物<有机溶剂化物
结晶型 无水物 一乙醇化物 半丙酮化物
4.8 3.5 2.1
25℃
根据介电常数或极性分类
有机溶剂：2－190，越大极性越强 • 极性溶剂： >15-20 • 非极性溶剂: <15 • 半极性溶剂: 能使极性溶剂与非极性溶剂互溶 • 复合溶剂： ＝ 11＋ 22 （体积分数）
练习题： 计算25 ℃由35ml 乙醇，20ml 甘油，45ml 水组成的混合溶剂的介电常数。
吸收速率mg/h/cm2 1.84×10-3 8.70×10-3 2.20×10-3
3、pH 弱酸弱碱性药物，pH与溶解度关系符合Henderson-Hasselbalch 弱酸:pH=pKa+log[A-]/[HA-] 弱碱:pH=pKa+log[B]/[BH+]
4、粒径大小 粒径r＝10－9－10－7m时有影响，大于2×10－6m无影响
溶解度/mol L-1 0.26 0.311 0.347
沸点/ ℃ 137.8 131.2 128.7
• 熔点高，药物在水中溶解度低
药物
熔点/℃
溶解度/mol L-1
磺胺嘧啶
253
77
磺胺甲嘧啶 236
200
磺胺吡啶
192
290
磺胺噻唑
174
590
第二节 影响药物溶解度的因素
1、溶剂 （极性、介电常数）
亚砜类：二甲亚砜，与水、乙醇混溶 酯类：三醋酸甘油酯、碳酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、
乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等 植物油类：豆油、玉米油、芝麻油、花生油
• 混合溶剂的选择
稳定性良好：能与药物配伍，保持药物稳定性，不受空气、 光、金属、酸碱影响，不易长微生物
适应制剂制备要求：可溶解药物，可加热灭菌，沸点较高， 凝固点低，较大温度范围内流动，能与水混溶
极化分子与极化分子之间作用力
多数酰胺、低级酮、醇溶于水
μ偶极矩，kB玻耳兹曼常数
Ek
2 3
1222
kBTr6
诱导力－永久偶极矩与诱导偶极矩间相互作用（变性极化作用）
极化分子与非极化分子之间作用力 苯溶于乙醇
ED
212
r6
2非极化分子极化时的变形极化率
色散力－瞬间偶极矩之间的相互作用力（瞬间极化作用）
• 分子间力与药物溶解度：结构相似相溶原理 根据⊿G＝ ⊿H－T⊿S，（⊿S>0） 溶解过程⊿H较小，⊿G为负，两者互溶，甲醇与乙醇 若⊿H变大， ⊿G为正，两者不能溶解，如水和苯
氢键：
• H原子与电负性大的X原子形成共价键时，在H原子上有剩余作用力， 与电负性大的Y原子形成一种较强的、具有方向性的范德华键。 X－H•••Y
ddmt kA(Cs C)
d dC t D(V C A sC )k(C sC )
漏槽条件Cs>>C， dC/dt=k’Cs • 影响溶出速度的因素：
药物粒径、药物溶解度、溶出介质体积、扩散系数、 扩散层厚度（与搅拌速度、搅拌器形状大小位置、 溶出介质的黏度和体积、容器形状和大小有关）
第五节 药物在油/水两相中的分配
2=27.8(J cm－3)1/2, X2=0.0693,
1kg溶剂中含溶 质的物质的量
M=1000 X2/[(1- X2)76.13]=… (mol/kg)
应用：
溶质的物质的量与各组 分的总物质的量之比
• 处方筛选
• 生物利用度预测
生物膜的为21.07±0.82 (Jcm－3）1/2，
正辛醇的为21.07 (Jcm－3）1/2
• 特点：键能（<30 KJ mol-1）比化学键弱，比范德华力强 方向性和饱和性 X, Y电负性越大氢键越强,Y半径越小氢键越强
• 氢键对物质物理化学性质的影响 分子间氢键，使熔点、沸点、熔化热、汽化热、密度、表面张力、黏度
增大，影响晶体结构 H2O沸点>H2S
分子内氢键，使熔点、沸点、熔化热、汽化热、升华热降低，影响溶解 度，酸碱性
• 药用溶剂种类
水溶剂 非水溶剂：
醇类:乙醇，丙二醇，甘油，聚乙二醇-200，400，600 苯甲醇，多数与水混溶
二氧戊环类：甲醛缩苷，4-羟甲基-1,3-二氧戊环， 与水、乙醇、酯类混溶
醚类：四氢糠醛缩聚乙二醇醚，二乙二醇二甲基醚，与水 混溶，溶于乙醇、甘油
酰胺类：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乳酰胺 N,N-二乙基吡啶酰胺等，与水混溶，易溶于乙醇
第五章 药物的溶解与分配
第一节 概述
1、溶液的形成
溶质
溶剂
气体
气体
液体
气体
固体
气体
气体
液体
液体
液体
固体
液体
气体
固体
液体
固体
固体
固体
举例 空气（气溶体） 水溶于氧气 碘蒸汽在空气中 碳化的水 乙醇溶于水 氯化钠溶液 氢气溶于钯 矿物油溶于石蜡 金银混合物
• 气－液溶液 气体以分子或离子状态分散于溶剂中而形成的均匀分散体系。 理想气体溶于液体符合亨利定律：一定温度下，一定量液体溶解 气体的质量与该气体的分压成正比。