糖异生

PEP
羧激酶
3-磷酸甘油脱氢酶
草酰乙酸
NADH+H+ NAD+ NAD+
草酰乙酸
NADH+H+
草酰乙酸
苹果酸
苹果酸
(线粒体 )
天冬氨酸
天冬氨酸
磷酸烯醇式丙酮酸 羧激酶
第1步
草酰 乙酸
丙酮酸羧化酶
糖异生中几步重要反应和酶 1.丙酮酸羧化酶
• 糖异生的第一步反应 • 存在于线粒体基质，需要生物素辅基 • 由ATP驱动羧化反应
糖异生与糖酵解途径的比较
许它们同时被激活或被抑制，否则就会陷入无效循 环之中。
已糖激酶
① ②
第1步 丙酮酸
提问：如何进行？
丙酮酸
磷酸烯醇式丙酮酸
草酰乙酸 COOH 磷酸烯醇式 丙酮酸
第 3步
葡萄糖-6-磷酸酶 P OCH2O
CH2OH
6-磷酸果糖 ③ 激酶-1
④ ⑤
第 2步
OH
HO
COOH C O
丙酮酸羧 羧 化酶
☺G-6-P需要进入内质网腔才能水解
1. 丙酮酸转变成磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)
ATP ADP+Pi ① GTP ② GDP
生物素
O HN HC H2C S C NH CH CH (CH2)4 COOH
丙酮酸
CO2
草酰乙酸
CO2
PEP
① 丙酮酸羧化酶,辅酶生物素（线粒体） ② 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（线粒体、胞液）
第二个底物循环
磷酸烯醇型丙酮酸 草酰乙酸
丙酮酸羧化酶 +
1,6-二磷酸果糖
+ 丙酮酸激酶
AMP
ADP
丙 酮 酸
– 丙酮酸脱氢酶复合体
1,6-二磷酸果糖
乙酰CoA
葡萄糖异生作用的调节 1. 丙酮酸激酶
（1）1,6-双磷酸果糖是丙酮酸激酶的别构激活剂 胰高血糖素→2,6-双磷酸果糖↓→ 1,6-双磷酸果糖 ↓ （2）胰高血糖素→ cAMP →丙酮酸激酶磷酸化失活 （3）丙酮酸激酶可被丙氨酸（糖异生原料）抑制。
糖异生的生理意义
• 维持血糖浓度恒定：
• 保证某些主要依赖葡萄糖供能的组织的功能具有重要 意义
• 补充肝糖原
机体摄入的葡萄糖先分解为丙酮酸、乳酸等三碳 化合物，后者再异生成糖原的途径称为三碳途径，也 称之为间接途径
糖异生与糖酵解作用的紧密相互调节防止了 二者共同进行时的无效循环。
• 调节酸碱平衡
乳酸循环
丙酮酸
NADH NAD+
•意义：在于避免损失乳酸及防止乳酸堆积引起
酸中毒。
乳酸
乳酸
乳酸
肝
血液
肌肉
糖异生途径
糖异生途径
糖异生途径
糖异生途径
糖异生途径
糖异生途径
本章需要掌握的内容
糖异生概念 糖异生途径 糖异生的生物学意义 Cori循环、底物循环
糖异生与糖酵解作用的相互调节：
2.丙酮酸激酶、丙酮酸羧化酶和PEP羧激酶的调节
高水平的ATP和Ala抑制丙酮酸激酶，从而抑制糖酵解；由于 该情况下乙酰CoA亦是充裕的，则活化丙酮酸羧化酶，有助于糖 异生的进行。反之，在细胞供能状态较低时，ADP水平较高，则 抑制丙酮酸羧化酶和PEP羧激酶，关闭糖异生作用。 丙酮酸激酶被F-1、6BP活化（前馈激活），即需要糖酵解加 速时该酶的活性被提高。 当饥饿时，由于血糖水平低，激素胰高血糖素释放，引起 cAMP的级联作用，使丙酮酸激酶发生磷酸化，从而失去活性， 抑制 糖酵解。
糖异生(gluconeogenesis) gluconeogenesis)
• 异生：非糖物质合成糖或糖原 • 部位：肝脏
主要在肝、肾细胞的胞浆及线粒体
提问：哪些物质可以转变成G或糖原？
• 答案：凡能转变成糖代谢中间产物的物质。
包括 有机酸：乳酸、丙酮酸， TAC中各种羧酸
甘油 生糖氨基酸
糖异生的概念
• 糖异生：
非糖化合物（如乳酸、甘油、生糖氨基 酸等）在肝脏中酶的作用下转变为葡萄糖或 糖原的过程。
• 糖异生途径：
糖异生途径
•乳 酸→葡萄糖：糖异生 •丙酮酸→葡萄糖：糖异生途径 •葡萄糖→丙酮酸：糖酵解途径 •葡萄糖→乳 酸：糖酵解
Glu
ATP ADP
G-6-P F-6-P
一、糖异生途径
•糖异生途径: •丙酮酸→葡萄糖的过程。
抑制
丙酮酸
ADP抑制
具有一条肽链的酶蛋白，由于某些氨基酸 的磷酸化和脱磷酸化使之具有两种酶活性 ，这种酶称双功能酶。
糖异生与糖酵解作用的相互调节
1.磷酸果糖激酶（PFK）和果糖-1、6-二磷酸酶的调节
当AMP水平高时，表明需要ATP， PFK激活，增加糖酵解，由 于果糖-1、6-二磷酸酶受抑制，则糖异生关闭。当ATP和柠檬酸 水平高时， PFK受抑制，降低糖酵解的速率，柠檬酸增加果糖1、6-二磷酸酶活性，从而增加糖异生速率。 当饥饿时，由于血糖水平低，激素胰高血糖素释放，引起 cAMP的级联作用， 使酶蛋白磷酸化（FBPase2活化），降低F-2、 6-BP；当进食时，血糖水平较高，激素胰岛素释放，使F-2、6BP增加，激活 PFK，加速酵解；同时F-2、6-BP的增加抑制果 糖-1、6-二磷酸酶活性，使糖异生作用受抑制。
1. 高浓度的G-6-P 可抑制已糖激酶，活化葡萄糖-6-磷 酸酶从而抑制酵解，促进了糖异生。 2. 果糖-1,6-二磷酸酶是糖异生的关键酶，果糖磷酸激 酶是糖酵解的关键调控酶。ATP抑制后者，激活前者 。柠檬酸对果糖磷酸激酶也有抑制作用。果糖-2,6二磷酸是调节两酶活性的强效应物。当葡萄糖含量丰 富时，激素调节使果糖-2,6-二磷酸增加，从而激活 果糖磷酸激酶活性，并强烈抑制果糖-1,6-二磷酸活 性，从而加速酵解，减弱糖异生。
糖酵解作用 活化 抑制
G F-2,6BP AMP ATP 柠檬酸 H+
果糖-2、6-二磷酸合成与降解的调控
血糖低-- 胰高血糖素释放cAMP级联作用- 蛋白磷酸化。 血糖高--胰岛素释放--
果糖 -6-磷酸
磷酸果糖激酶 果糖1.6-二磷酸酶
糖异生作用
柠檬酸活化 F-2,6BP 抑制 AMP
F-2、6-BP多
磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的作用机理 苹果酸 -天冬氨酸穿梭系统
3.果糖 -1,63.果糖1,6-二磷酸酶
将 F-1,6-P水解成F-6-P
热力学上是有利的，肝细胞内的G
4. 葡糖葡糖-6-磷酸酶
催化葡糖-6-磷酸水解成葡萄糖
☺存在于肝、肾细胞内质网膜上。 ☺肌肉和脑细胞没有这种酶，故不能进行糖异生
是-8.6 kJ/mol
21,3-BP-甘油酸：1×2=2
C2 天冬氨酸 苹果酸
PEP 丙酮酸 丙氨酸
甘油
共计6分子ATP
草酰乙酸 草酰乙酸
乳酸
（胞液） （线粒体）
+ NAD+ NADH+H -酮戊二酸 谷氨酸
-酮戊二酸
NAD+
NADH+H
+
苹果酸 天冬氨酸
谷氨酸 草酰乙酸 草酰乙酸
C1
丙酮酸
乙酰CoA
TCA循环
葡萄糖异生作用的调节
丙酮酸羧化酶
Mg 酶 -生 物素 + CO2 + ATP
+
PEP 胞 液
OH
GDP + CO2 GTP
磷酸烯醇型丙酮酸羧激酶 苹果酸 苹果酸
NAD+
果糖二磷 H2O 酸酶-1
Pi
天冬氨酸
酶 -生 物 素
C O
草酰乙酸
2. 1，6双磷酸果糖
ADP 6-磷酸果 糖激酶-1
6-磷酸果糖
ATP
+ ADP + Pi
• 无效循环：当底物循环中的两种酶活性
相等时，不能将代谢向前推进，结果ATP 分解释放能量，因而称为无效循环。
• 对糖酵解途径与糖异生途径中的2个底物
循环进行调节，是糖异生调节的主要方 式。
第一个底物循环
Pi
果糖双磷酸酶 -1 —
6-磷酸果糖
2,6-二磷酸果糖
ATP
＋ 6-磷酸果糖激酶 -1
•胰高血糖素: →cAMP →蛋白激酶A → 6-磷酸果糖激酶-2(磷酸化,失活) → 2，6-二磷酸果糖↓ →促进糖异生,抑制糖的分解。 •胰岛素: 作用相反 •2，6-二磷酸果糖目前被认为是肝内调节糖的 分解或糖异生方向的主要信号。
⑾
乳酸
F-1,6-2P
丙酮酸激酶 ⑩
合成的草酰乙酸新 -COOH中储存了 ATP水解的键能， 脱碳时损失的键能相对较少。
第 1步
丙酮酸羧化酶
草酰 乙酸
丙酮酸 羧化支路
磷酸烯醇式丙酮酸（PEP） 羧激酶
(胞液 )
葡萄糖-6-磷酸酶 3-磷酸甘油激酶 果糖 16-二磷酸酶
第3步
丙酮酸
羧化酶
羧激酶
第2步
天冬氨酸
α-酮戊二酸
COOH
COOH OH
谷氨酸
草酰乙酸
ADP + Pi ATP + CO2
NADH + H+
H2O 葡萄糖-6-磷酸酶
Pi
酶-生物素
C O
+ C O
CH3
酶-生物素 +
C O CH2 COOH
线 粒 体
丙酮酸羧化酶
3. 6-磷酸葡萄糖
ADP 己糖激酶
葡萄糖
ATP
丙酮酸 丙酮酸
葡萄糖
葡萄糖
糖异生途径
糖异生——非糖变成糖
葡萄糖 葡萄糖
糖酵解途径
•概念：肌收缩（尤其是氧供应不足时）通过糖酵解
产生乳酸，因为肌肉内糖异生活性低，所以乳酸通过细 胞膜弥散进入血液后，再入肝，在肝内异生为葡萄糖， 葡萄糖入血后又可被肌肉摄取，这就构成了一个循环， 称为乳酸循环，也叫Cori循环。
丙酮酸
NADH NAD+
ADP
丙酮酸
ATP
ห้องสมุดไป่ตู้
糖异生与糖酵解的比较
☺并不是糖酵解的简单逆转，其原因是：
– 一是因为糖酵解有三步不可逆反应 (糖酵解的总 G = -74 kJ/mol ) – 二是机体在对这两种代谢实行交互调控的时候不允
某些反应“借用于糖酵解”，某些反应是新的 ☺糖异生保留了糖酵解途径中的所有可逆反应（第二 步，第四步～第九步） ☺属于自己的新反应只有四步反应。在这四步反应 中，有两步反应被用来克服糖酵解的最后一步不可 逆反应，其余两步反应用来克服糖酵解的第三步和 第一步不可逆反应。 ☺新的反应也提供了新的调控机制
* 过程
ATP ADP
F-1,6-2P 磷酸二 羟丙酮
NAD+ NADH+H+
3-磷酸 甘油醛
1,3-二磷酸甘油酸
ADP ATP
糖异生途径与酵解途径大多数 反应是共有的、可逆的； 3个由关键酶催化的不可逆反应 须另外的酶。
从丙酮酸生成葡萄糖的具体反应过程。
3-磷酸甘油酸 2-磷酸甘油酸 磷酸烯醇式丙酮酸
丙酮酸羧化酶的结构模型
丙酮酸羧化酶的作用机理
2
PEP羧激酶（ PEPCK） ） PEP羧激酶（PEPCK
• PEPCK在人类的线粒体基质和细胞液均存在，而小鼠只存 在于细胞液，兔子只存在于线粒体。 • 如果PEPCK存在于线粒体基质，则生成的PEP可以直接通 过内膜上专门的运输体运出线粒体；但是，如果PEPCK存 在于细胞液，则首先需要通过特殊的转运系统，将不能 直接透过线粒体内膜的草酰乙酸先转变成能够通过内膜 的苹果酸或天冬氨酸运出线粒体，然后在细胞液按照逆 反应的方向重新转变为草酰乙酸 。
糖酵解和葡萄 糖异生的关系
A
A. G-6-P磷酸酶 B. F-1.6-P磷酸酶 C1 .丙酮酸羧化酶
G-6-P F-6-P F-1.6-P
糖异生耗能
• 2丙酮酸 2丙酮酸
2 3-P-甘油 酸
其它物质进入糖异生的途径
葡萄糖
2PEP： 2 ATP×2=4
B
C2 . PEP羧激酶
3-P-甘油醛
磷酸二羟丙酮 3-P-甘油
磷酸烯醇式丙酮酸羧 羧激酶
COOH C O
P 果糖 1,6-二磷酸酶
F-6-P
糖酵解
糖异生
C＝ O ADP+Pi CH GTP GDP 2 COOH CO2
三个不可逆 ⑥ 反应
⑦ ⑧ ⑨
CH 3 CO ATP 2
CH 3
P OCH2O CH2O P
HO OH
磷酸烯醇式丙酮酸 羧激酶
提问：这里CO CO2的作用是什么？ 能量载体
葡萄糖异生作用的调节
3. 丙酮酸羧化酶是糖异生的另一个调节酶，其活性受乙 酰辅酶A和ATP激活，受ADP抑制。 4. 糖酵解速度也受丙酮酸激酶的调控，ATP、丙氨酸、 NADH对该酶活性有抑制作用，对果糖-1,6-二磷酸酶 则有激活作用。
底物循环
• 概念：作用物的互变反应分别由不同的
酶催化其单向反应，这种互变循环就称 为底物循环。
第17章 糖异生
一. 葡萄糖异生作用 二. 葡萄糖异生途径 三. 葡萄糖异生的调控 四. 葡萄糖异生的生物学意义
糖原的异生作用
• 糖原异生作用：许多非糖物质如甘油、 丙酮酸、乳酸以及某些氨基酸等能在肝 脏中转变为糖原，称糖原异生作用。 • 各类非糖物质转变为糖原的具体步骤基 本上按酵解逆行过程进行 • 要克服三个激酶催化的三个不可逆反应
脱磷酸化的酶
（激酶2活性）
果糖-1、6-二磷酸 F-6-P
磷酸化的酶
（酯酶2活性）
F-2、 6-BP
2. 丙酮酸羧化酶
（1）乙酰CoA存在，丙酮酸羧化酶才有活性。 （2）乙酰CoA对丙酮酸脱氢酶有抑制作用。
PEP
F-1、6BP活化
丙酮酸激酶
ADP抑制
PEP羧激酶
ATP ALa
草酰乙酸
丙酮酸羧化酶 乙酰CoA活化