可降解手术缝合线用聚乙交酯研究现状

可降解手术缝合线用聚乙交酯研究现状

3.1 前言

3.1.1 可降解手术缝合线现状

目前，市场上普遍使用的可吸收缝合线主要为天然可吸收缝合线和人工合成可吸收缝合线。其中，前者主要有羊肠线类、胶原纤维类、甲壳素类及壳聚糖类可吸收缝合线等，后者主要为聚乙交酯（PGA）类、聚乳酸类和聚对二氧杂环已酮类等。天然可吸收缝合线受天然材料本身缺陷限制，发展缓慢，市场占有率不高。近二三十年来，由于PGA类可吸收缝合线具有断裂强度高、组织反应小和吸收作用好等优点，得到了广泛的应用，并迅速成为市场的主导。

据估计，全球可吸收缝合线的需求量大约在6.0-6.5亿米左右，其中，PGA类缝合线约在3.5亿米以上。仅北美市场，PGA类缝合线销售额约有100-120亿元/年。我国可吸收缝合线的需求量约为1.5-2.0亿米，PGA类缝合线占50 %左右且持续增加。我国近60 %的PGA类缝合线需要依赖进口，国内企业未掌握PGA原料合成、纺丝、涂胶和编织等核心技术，这造成PGA类缝合线售价过高。一般一根长1米的PGA类缝合线，售价为40-50元，大大增加了国家和手术病人的经济负担。

国外PGA类缝合线企业多掌握从原料合成到丝线编织等核心技术，主要厂家有：美国的United States Surgical Company、Deknatel；德国的B.Braun Company、Resorba Company；韩国的Samyang Corporation、Meta Biomed Co.，Ltd；土耳其的Sterile Health Products Inc.；日本：Alfresa Pharma Corporation、JMS Co.，Ltd；法国的Peters surgical等。国内有PGA缝合线企业数十家，多为购买国外成品PGA线经简单的裁剪、分装和贴牌后销售，未涉及核心技术，PGA缝合线制造成本较高，竞争力不强。目前，仅有南通华利康医疗用品有限公司和上海天清生物材料有限公司两家国内企业实现了缝合线的自主纺制，而纺丝原料PGA 仍需从国外购买。

3.1.2 聚乙交酯合成研究现状

PGA是一类结构最简单的脂肪族聚酯，也是最旱商品化的体内可吸收高分子材料。PGA是一种半结晶的聚合物，X射线衍射显示的结晶度为45-55 %，熔点为

为35-40 ℃。与其它生物降解高分子相比，PGA 225-230 ℃，玻璃化转变温度T

g

的结晶度高，分子链堆积和排列紧密，因而具有诸多独特的物理化学性能。PGA 不溶于大部分有机溶剂，只溶于极少量的高氟代的有机溶剂（六氟异丙醇）。结

晶度较高的PGA的拉伸强度和弹性模量均很高，适合作为医用材料。早在上世纪30年代，Carothers在研究制备纤维材料时合成了PGA。40多年前，采用丙交酯和乙交酯开环聚合分别制得了高分子量的聚乳酸（PLA）和PGA，但由于这个酯类聚合物对水和热敏感而未引起足够重视，而正是由于它们比较容易水解的性质且降解最终产物是二氧化碳和水，使得这类聚酯被优先考虑用作取代胶原的可降解手术缝合线材料。随着分子量增大，PGA强度随之增加，分子量高于1万后，其强度可完全满足手术缝合线的使用要求。经过纤维增强处理后，PGA材料的力学强度进一步提高。一般会达到本体材料的2-3倍甚至更多，此时，PGA甚至可被用于力学强度要求很高的骨、肌腱等组织的修复或固定。为了增加PGA的分子量，提高其力学性能，在合成方法上研究人员也不断进行改进和创新。

PGA的合成研究始于19世纪中期，Dessaignes 和 Kekule 等最先报道了它的合成。通过热缩聚，可由羟基丙二酸或氯代乙酸钾制备低分子量产品（数均分子量小于3000）。羟基乙酸直接加热缩聚是制备PGA 的最简单方法，但一般只能得到分子量从几十至几千的低聚物，由于缩聚温度较高，常导致产物带颜色。[1]日本化学技术研究所以一氧化碳和甲醛为原料，在高温、高压、催化剂条件下，一步反应制备了PGA（图 3.1）。[2]

O

CO+CH2O

H OCH2C OH

n

PGA

图 3.1 一氧化碳-甲醛法制备PGA

80 年代末，相继出现用缩合方法直接制备高分子量的PGA 的专利报道。以含锡或含锗的化合物为引发剂，在惰性气流，减压，脱水条件下缩合聚合，当分子量达到 2000-6000时，加入含磷的化合物或液体石蜡，阻止反应体系粘度升高，有效地提高水扩散速率，得高分子量聚合物。[2]在上述某一步反应，或者在全部反应中使用膜式干燥器，得到聚合物的分子量甚至可达十几万。[2] Takahashi等[3]采用羟基乙酸直接熔融-凝固法得到了较高分子量的PGA。其具体实验过程为（图 3.2）：首先，在190℃下熔融缩聚得到PGA预聚体，然后在相同的温度下进行固态缩聚以提高分子量。不同种类的锌类催化剂、锡类催化剂的

HOCH 2COH

O

O H OCH2C OH m

O H OCH2C OH n Melting state Solid state Zn(Ⅱ)Oligomer PGA

图 3.2 直接熔融/凝固法制备PGA

对比研究表明：Zn(CH 3CO 2)22H 2O 是羟基乙酸本体缩聚获高分子量的理想催化剂，产

物的重均分子量可达九万以上。

开环聚合是制备高分子量PGA 最为有效的方法。根据催发剂不同，开环聚合可分为阳离子开环聚合、阴离子开环聚合和配位开环聚合。配位开环聚合能抑止分子内及分子间的酯交换副反应，阻止聚合物分布变宽，因此，配位开环聚合是采用最为普遍的合成方法。反应多采用含有锌、锡的有机酸盐类化合物作为催化剂（辛酸亚锡（SnOct 2 ）、异丙醇铝等）。SnOct 2是美国FDA 允许的食品添加剂，

锌系类催化剂（[（n-C 4H 9O)2AlO]2 Zn ）对人体无任何毒害，但其催化活性不高。

组织工程是生物可降解高分子的一个重要应用领域，组织工程材料要求聚合物中残留的催化剂易于除去，或者催化剂是无毒的。[4]近几年，相继开发了含有能参与人体新陈代谢的金属离子（Ca 、Mg 、Fe ） 的催发剂体系。[2]

目前，最具有商业价值的PGA 合成过程为：通常是由羟基乙酸在催化剂Sb 2O 3的作用下合成低分子量PGA,PGA 热裂解制得乙交酯，以辛酸亚锡为催化剂，醇为引发剂，乙交酯开环聚合制备高分子量聚合物（图 3.3）。[5]合成采用的辛酸亚锡催化剂毒性低，引发聚合反应速度快，适合用于用作医用材料。

HOCH 2COH O

23

180℃/ 0.67kPa

OCH 2COCH 2C H O OH O +H 2O 13~27Pa

O O O O SnOct R OH OCH 2COCH 2C R O OH

O n m

图 3.3 高分子量PGA 的合成路线

基于PGA 医疗领域的应用，催化剂和溶剂没有毒性无疑是最理想的。Dali 等[6]以离子液体为反应介质，选取两种合成路线（图 3.4），研究了催化剂、离子液