当前淋巴瘤诊断中的几个问题论文

ＤＯＩ：１０．３７６０ ／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０５２９－５８０７．２０１５．０８．００１ 作者单位：１００７３０ 中国医学科学院 北 京协和 医学院 北 京 协 和 医院病理科 通 信 作 者 ：陈 杰 ，Ｅ －ｍａｉｌ ：ｘｈｂｌｋ ＠１６３ ．ｃｏｍ
有 ｂｃｌ－６ 扩增。 该类型常发生于老年病人，治疗方案 多与 ＤＬＢＣＬ 相同，该类型是否可能从经典的 ＦＬ 划 分出来，有待于积累更多的临床资料。 （２） ＦＬ，儿童 型：ＷＨＯ 分类中列出的儿童型 ＦＬ，可发生于结内或 结外（ 胃肠道、睾丸） ，多数细胞学为高级别，少数伴 有 ＤＬＢＣＬ，无 ｂｃｌ－２ 易位，ｂｃｌ－２ 蛋白表达阴性。 这些 病例经激进治疗后预后好。 （３） ＦＬ，儿童型，咽淋巴 环：Ｓａｌａｖｅｒｒｉａ 等［４］ 报道了一组主要发生于儿童、青 年的 ＦＬ 和 ＤＬＢＣＬ，其显著特点为 ＭＵＭ１ ／ＩＲＦ４ 的高 表达及 ＩＲＦ４ 基因易位，这类肿瘤好发于头颈部，尤 其是咽淋巴环。 该类型的表型特点在 Ｌｉｕ 等［５］ 的研 究中再次得到证实：７ 例高表达 ＭＵＭ１ ／ＩＲＦ４ 的儿童 型 ＦＬ 中，有 ６ 例位于扁桃体， 并证实其中 ３ 例有 ＩＦＲ４ 的断裂。 （４）原发性皮肤 ＦＬ：有独特的临床病 理特征，ＷＨＯ 已归为明确的独立实体。
几乎所有的证据均表明 ＭＹＣ 重排是预后不良 指标［８］ ，而伴有 ｂｃｌ－２ 或 ｂｃｌ－６ 异常是否比单 纯的 ＭＹＣ 异常有更差的预后，目前无法确定。 这类肿瘤 使用常规的 Ｒ－ＣＨＯＰ 方案不能取得满意的疗效，而 各种加大剂量的强化治疗方案，目前尚没有足够的 证据证明其有效性［９］ 。 有条件的病理科可对这些 高侵袭性 Ｂ 细胞淋巴瘤进行多种基因检测，以便临 床积累更多的治疗经验和有效方案的资料。
日常工作中，ＤＬＢＣＬ 与 ＢＣＬ－Ｕ 的鉴别一直是令
病理医师头痛的问题，ＢＣＬ－Ｕ 本身也是由多种异质 性亚型构成的组合，如果考虑到其相同的基因改变 以及将来可能相同的治疗方案，ＤＨＬ 的诊断是否能 够使病理医师从痛苦中解脱，其前景令人期待。 虽 然如此，现阶段 ＤＨＬ 只能作为一个描述性的基因诊 断，尚不能成为独立的疾病实体，提供原有的病理组 织学诊断仍然具有重要意义。
（ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ，ＧＥＰ） 大致可区分为两个 主要亚型：生发中心 Ｂ 细胞（ ＧＣＢ） 和激活 Ｂ 细胞 （ＡＢＣ）型。 大部分 ＤＬＢＣＬ 形态学及 ＧＥＰ 与 Ｂｕｒｋｉｔｔ 淋巴瘤（ Ｂｕｒｋｉｔｔ ｌｙｍｐｈｏｍａ，ＢＬ） 有显著不同，但是有 一 部 分 病 例， 其 形 态 学、 免 疫 表 型 及 ＧＥＰ 介 于 ＤＬＢＣＬ 和 ＢＬ 之间，ＷＨＯ 分类中称之为具有 ＤＬＢＣＬ 和 ＢＬ 特 征 的 未 分 类 的 淋 巴 瘤 （ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ，
绝大多 数 （ ＞９５％） ＢＬ 有 ８ｑ２４ 染 色 体 上 的 ＭＹＣ 基因重排，其中 ８０％病例重排部位为免疫球蛋 白重链（ ＩｇＨ），位于 １４ｑ３２，另 １０％ ～２０％位于 Ｉｇκ 或 Ｉｇλ（分别为 ２ｐ１２ 和 ２２ｑ１１）。 ＤＬＢＣＬ 中 ＭＹＣ 重 排率虽然只有 １０％ ～１５％，但由于成人中 ＢＬ 发病 率低而 ＤＬＢＣＬ 发病率高，因此从患者数量上看，最 终 ＤＬＢＣＬ 中 ＭＹＣ 重排更常见。
二、双击淋巴瘤（ ｄｏｕｂｌｅ ｈｉｔ ｌｙｍｐｈｏｍａ ，ＤＨＬ） 能
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否成为独立的实体？ ＤＬＢＣＬ 为 一 异 质 性 肿 瘤， 根 据 基 因 表 达 谱
三、浆母细胞性淋巴瘤是否伴有免疫力低下？ 浆母细胞性淋巴瘤是非常少见的高度恶性肿 瘤，形态学类似 Ｂ 免疫母细胞，伴有明显的浆细胞 分化。 经典的浆母细胞性淋巴瘤好发 于口腔， 与 ＨＩＶ 及 ＥＢＶ 感染相关［１０］ 。 ＷＨＯ 分类中描述此类 疾病好发于 ＨＩＶ 感染或老年人免疫力低下者。 也 许是关于 此 疾 病 的 临 床 病 理 特 点 描 述 得 过 于 脸 谱 化，因此日常工作中，遇到形态、免疫组织化学符合 诊断的病例，但无 ＨＩＶ 感染或无免疫力低下，以及 发病部位不典型时，经常造成诊断方面的困扰。 其 实自 １９９７ 年此类肿瘤明确为独立的疾病实体以来， 不断有个案或小宗病例的报道，包括口腔以外其他 部位、ＨＩＶ 阴性及无免疫力低下患者等［１１］ 。 ２０１５ 年 Ｌｏｇｈａｖｉ 等［１２］ 报道了一组共 ６１ 例浆母细胞性淋巴 瘤的临床病理特点，可能对于今后该疾病的诊断有 重要的参考价值。 该组病例中，伴有 ＨＩＶ 感染者占 ４０％（２０ ／５０），伴其他免疫力低下者（ 移植后及自身 免疫疾病）占 １４％，无免疫力低下者 ４６％（２３ ／５０）； ７０％病例伴 ＥＢＶ 感染，其中 ＨＩＶ 阳性者 ＥＢＶ 感染 率为 １００％。 ＨＩＶ 感染者中，累及口腔、鼻咽部位者 占 ４５％。 免疫表型在该肿瘤的诊断中有重要价值。 肿瘤 细 胞 通 常 ＣＤ３８、 ＣＤ１３８ 和 ＭＵＭ１ 阳 性， 而 ＣＤ４５、ＣＤ２０ 和 ＰＡＸ－５ 阴性或弱阳性，胞质免疫球蛋 白阳性；少数病例 ＣＤ１３８ 阴性，此时需要 ＭＵＭ１ 或 单一型胞质免疫球蛋白阳性，同样可明确诊断。 浆 母细胞性淋巴瘤的鉴别诊断包括间变型浆细胞骨髓 瘤、髓外浆细 胞 瘤、 伴 浆 样 分 化 的 大 细 胞 间 变 淋 巴 瘤、ＡＬＫ ＋大 Ｂ 细胞淋巴瘤、免疫力正常患者 ＥＢＶ ＋ 浆细胞瘤等。
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四、制约淋巴瘤诊断水平的主要因素是 ＨＥ 切 片和分子检测
工欲善其事，必先利其器。 正如陈国璋教授所 指出的，准确的淋巴瘤诊断需要满足 ５ 方面的条件， 第一，固定良好、制作精良的 ＨＥ 切片；第二，准确的 免疫组织化 学 染 色； 第 三， 临 床 病 史 为 诊 断 提 供 参 考；第四，流式细胞学检测；第五，必要的分子检测。 应当承认，近几年我国在上述几个方面均有一定进 步，但目前严重阻碍淋巴瘤诊断的因素是第一条和 第五条。
ＤＬＢＣＬ 中，４０％ ～５０％的 ＭＹＣ 重排的伙伴基 因非免疫球蛋白基因，而是 ＰＡＸ－５；与 Ｉｇ 重排者以 轻链更常见。 与 ＢＬ 不同的是，ＤＬＢＣＬ 往往伴有多 种基因 异常， 因 此， 除 ＭＹＣ 外， 原 发 的 ＤＬＢＣＬ 有 ２５％ ～３０％的 ｂｃｌ－２ ／ＩｇＨ 易位重排，有 ３０％ ～４０％ 的 ｂｃｌ－６ 易位重排，最终约 ５％的 ＤＬＢＣＬ 有 ＭＹＣ ／ ｂｃｌ－２ ＤＨＬ， 约 １％ ～２％ 的 ＤＬＢＣＬ 有 ＭＹＣ ／ｂｃｌ－６ ＤＨＬ 或 ＭＹＣ ／ｂｃｌ－２ ／ｂｃｌ－６ 三者异常。 ＤＬＢＣＬ 与 ＢＬ 在 ＭＹＣ 易位重排方面的区别还有，在 ＢＬ 中，ＭＹＣ 易位重排在起病时就出现，而 ＤＬＢＣＬ 中，至少一部 分病例为继发性事件。
一、滤泡性淋巴瘤可能出现新的独立实体 近年来，起源于滤泡中心 Ｂ 细胞的呈滤泡样结 构的 肿 瘤 谱 系 不 断 增 加， 提 示 滤 泡 性 淋 巴 瘤 （ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｌｙｍｐｈｏｍａ，ＦＬ） 可能不是一个独立的疾病 实体［３］ 。 经典的 ＦＬ 几乎均发生于成人，８５％伴有 ｂｃｌ－２ ／ＩｇＨ易位。 虽然其肿瘤细胞分级有差异，但临 床表现与病程相似，几乎所有病例均有 ｂｃｌ－２ 蛋白过 表达，肿瘤细胞 ＣＤ１０ 阳性。 该肿瘤呈惰性病程，常 累及骨髓，但远期难以根除。 有不同分子表型特点 的 ＦＬ 还包括：（１） ＦＬ，３Ｂ：该类淋巴瘤几乎全部由中 心母细胞构成，可伴有弥漫大 Ｂ 细胞淋巴瘤（ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ， ＤＬＢＣＬ ）。 其 表 型 特 点 为 ｂｃｌ－２ ／ＩｇＨ易位少见，ＣＤ１０ 阴性但 ＭＵＭ １ 高表达，常
大部分儿童型 ＦＬ 为 ３ 级，增殖指数高，组织学 表现为显著扩大的滤泡，匍行式生长方式，有时其细 胞形态 为 中 等 大 小 的 单 核 样 Ｂ 细 胞。 Ｌｏｕｉｓｓａｉｎｔ 等［６］ 报道在老年人中，也偶见儿童型 ＦＬ，表明该肿 瘤并非严格地限于儿童。 对儿童型 ＦＬ 的分子改变 知之甚少，除了 ＩＲＦ４ 易位之外，ｂｃｌ－２、ｂｃｌ－６、ＭＹＣ 等 均为阴性。 Ｍａｒｔｉｎ－Ｇｕｅｒｒｅｒｏ 等［７］ 用 ＣＧＨ 阵列和分 子反射探针分析技术对非 ＩＲＦ４ 易位病例进行深入 研究，发现 １８ 例病变可分为两组，一组 １１ 例为有 １ｐ３６ 杂合性缺失伴 ＴＮＦＲＳＦ１４ 突变者，一组 ７ 例为 无任何突变者。 前者更倾向于为进展期，且 １ ／３ 病 例伴有 ＤＬＢＣＬ，后者均为局灶性病变，处于Ⅰ期或 Ⅱ期。 这些病例的治疗方案各医院并不一致，也没 有考虑其分子改变，但都取得了较好效果。
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当前淋巴瘤诊断中的几个问题
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卢朝辉 陈杰
全球范围内，淋巴瘤仍是严重危害人类健康的 疾病。 据美国癌症协会资料显示［１］ ，２０１５ 年美国非 霍奇金淋巴瘤的发病率排在第 ６ 位，病死率男性排 第 ９ 位，女性为第 ８ 位；在我国，淋巴瘤的发病和 ／或 病死率一直处于恶性肿瘤的前 １０ 位。 张玉玲等［２］ 报告的中国 ２００９ 年恶性淋巴瘤发病与死亡分析中， 中国恶性淋巴瘤发病粗率为 ６畅６８ ／１０ 万，占全部恶 性肿瘤发病的 ２畅３４％。 城市的发病率高于农村，男 性发病率高于女性，且发病率有所上升。
综上 所 述， ＦＬ 表 现 出 不 同 的 ｂｃｌ－２、 ＣＤ１０、 ＭＵＭ１ 和 ｂｃｌ－６ 免疫表型特点，以及相应的临床特点 和分子改变，可能对疾病的进一步分类或治疗方案 选择提 供 指 导。 有 学 者 认 为 对 于 儿 童 型 ＦＬ， 有 ＭＵＭ１ ／ＩＲＦ４ 高表达或 ＴＮＦＲＳＦ１４ 突变者，可采用相 对激进治疗，而对于无明确分子异常的儿童型 ＦＬ， 可采取随访观察（ｗａｉｔ ａｎｄ ｗａｔｃｈ）的方式处理。