纳他霉素概述

第一章纳他霉素概述

纳他霉素早在１955年被Strｕyk等人发现，他们从南非纳他州的土壤中分离到的纳塔尔链霉菌（Stｒeptomｙces natalｅnｓis）培养液中分离出了一种新的抗真菌物质,当时称为Pimaｒiｃin（匹马菌素)；4年后美国人Bｕrns等从土壤中分离到了一株恰塔努加链霉菌Strｅptomycｅs ｃｈatｔanoｏｇenｓiｓ，并从其培养物中分离到了Teｎｎｅcetｉn （田纳西菌素)。此后的研究证明匹马菌素和田纳西菌素为同一物质,并被世界卫生组织WHO 统一命名为纳他霉素(Ｎatａmycin）。

第一节纳他霉素的性质

一、纳他霉素的分子结构

纳他霉素为四烯大环内酯,四烯系统呈全顺式,内

酯环上Ｃ9－C13部位为半缩醛结构，含有一个由糖苷键

连接的碳水化合物基团，即氨基二脱氧甘露糖(Ｍｙ

cosamiｎe）。其化学结构式如图１-1所示。纳他霉素

是两性物质,分子中含有一个碱性基团和一个酸性基

团,其电离常数pKa值分别为８.35和4.６,等电点为

6．5，熔点为2８0℃。纳他霉素存在两种构型：烯醇

式和酮式,这就使得其难溶于多种溶剂。

图1-1 纳他霉素的分子结构

二、纳他霉素的理化性质

纳他霉素是一种多烯大环内酯类抗真菌物质,呈白

色或乳白色结晶粉末，含3个结晶水,几乎无臭无味。分

子式为C33Ｈ47NO13，分子量为６６5.75。纳他霉素的紫外

光谱如图１-2所显示，分别在２90ｎm、３0３nm、3１

8nm处有强吸收峰，２80ｎm处有峰肩,22０ｎｍ处有宽

峰。由于纳他霉素含有四烯环,因此在２80~３２0ｎm之

间出现吸收峰,而在2２0nm的最大吸收是由于纳他霉素

含有发色团。纳他霉素的四烯发色团给分子一种高不饱

和特性，可与溴和含活性氧的化合物如高锰酸钾、高硫

酸盐及过氧化物相互作用;另一方面，它以环氧族形式保

持弱氧化性,纳他霉素在冰醋酸中用热的碘化物处理后

会析出碘。纳他霉素酸解可以释放出海藻糖氨,内酯可以通过图1-2 纳他霉素的紫外光谱

碱水解作用皂化。纳他霉素在水中或低级醇中的溶解性

随着pH的降低或升高而增加，中性时溶解度最低，而在ｐH低于3或高于9时溶解度增大。纳他霉素在各种常见溶剂中的溶解度如表1-1所示。

表１-1 纳他霉素的溶解度

溶剂溶解度%

水0.0０5～0．0１

乙醇０.０１

乙醇80％+水20%0.07

甲醇 3.3

丙二醇1．4~2．0

甘油１.5

二甲基亚砜5．0

冰醋酸18.５

纳他霉素干粉在避光避潮下较稳定，室温下保存几年只有很小一部分失活。其三水合物同样稳定,但其无水形式不稳定，在室温封闭的瓶子中保存48小时失去15%的活性。中性的纳他霉素水溶液几乎和干粉一样稳定。纳他霉素的稳定性受pＨ值、温度、光照、氧化剂和重金属等条件的影响。

纳他霉素在pH４.5~９之间非常稳定，在极端pＨ值下纳他霉素迅速失活,形成不同的分解产物。低pH值时其主要的裂解产物是海藻糖胺；高pH值时，如ｐH１２，由于内酯皂化可形成纳他霉酸,用强碱处理导致进一步分解，产生一系列的后醛醇反应。ｐH对纳他霉素的抗真菌活性没有明显的影响。纳他霉素在ｐH5~7的范围内,３０℃储存三周,其活性仍保持100％,pH3.6时保持大约８5％,pH9.0时大约为７5%，但在大部分食品所在的ｐH范围内，纳他霉素十分稳定。

纳他霉素的稳定性好,5０℃放置几天或10０℃短时处理，其活性几乎无损失。１20℃条件下加热不超过1h仍能保持部分活性。

纳他霉素在紫外光下分解,失去四烯结构。γ辐射也能使纳他霉素分解。纳他霉素不宜与氧化剂如过氧化氢、漂白粉等接触,否则抑菌活性会明显下降。一些金属离子可以促进纳他霉素的氧化失活，尤其是铁、镍、铅、汞等重金属。因此，纳他霉素适宜存放在玻璃、塑料或不锈钢容器中，也可以添加EＤTA或聚磷酸盐来防止失活。

第二节纳他霉素的生理功能和毒理性

一、纳他霉素的抑菌功能

纳他霉素是一种广谱抗生素，对霉菌、酵母菌、某些原生动物和某些藻类有抑制作用（表1－2），但对细菌没有抑制。纳他霉素的抑菌机理一般认为是:真菌的细胞膜含有麦角固醇，而细菌细胞膜中不含这种物质,多烯大环内酯类抗生素能有选择的和固醇结合，结合的程度与膜的固醇含量成正比,结合后形成膜-多烯化合物,引起细胞膜结构的改变，导致细胞膜渗透性的改变,造成细胞内物质的泄漏。纳他霉素对于抑制正在繁殖的活细胞效果很好,而对于休眠细胞则需要较高的浓度。纳他霉素对真菌孢子也有一定的抑制效果。有人测试过纳他霉素对５0０种霉菌的抗性，所有菌种都被1~10mg/L的纳他霉素抑制。Klis比较了纳他霉素、山梨酸、放线菌酮、制霉菌素、龟裂霉素等的抑菌效果，发现纳他霉素对１6种在肉汤和琼脂中培养的霉菌是最有效的抑制剂，绝大多数霉菌在０.5~6mg/L的纳他霉素浓度下被抑制,极个别霉菌在10~2５mg/L的纳他霉素浓度下被抑制，1.0～5.0mg/L的纳他霉素能抑制多数酵母。

表1-2 纳他霉素对常见微生物的抑制作用

微生物名称MＩＣ(mg／Ｌ)

梨头霉菌25．０

链格孢菌10．0

黑曲霉 5.0

灰质葡萄孢菌1．0

镰刀菌1０.０

蜂毛霉菌 5.0

乳念珠菌10．0

指状青霉菌5．０

膨大青霉菌1０.０

青霉菌１.0

根霉菌５.0

细小红色根隐球菌 5.０

啤酒酿酒酵母菌 5.0

镰刀麦角菌 3.０

红色凸孢子菌 5.0

伯克力孢子酿酒酵母 5.0

酒香酵母菌1．５

白色念珠菌１.5~2.0

吉利蒙氏念珠菌３.00

维尼氏念珠菌１.00

多形汉逊氏酵母菌 1.00

针峰状克勒克氏酵母菌３.00

贝尔氏酿酒酵母菌 1.0０

拜也努氏酿酒酵母菌 1.00

啤酒酿酒酵母菌（8０２1）２．５0

啤酒酿酒酵母椭圆形变种 2.5０

少孢酿酒酵母２.５0

路德维希氏酿酒酵母菌 2.5０

鲁氏酿酒酵母菌 5.00

萨克氏酿酒酵母菌 5.0０

念珠样串酵母菌 2.0０

凝聚孔串酵母菌3．00

二、纳他霉素的毒理性

纳他霉素无毒,并且不致突变、不致癌、不致畸、不致敏。人体口服500mｇ纳他霉素后，在血液中的含量少于１ｍg／mL，即说明纳他霉素很难被动物或人体的肠胃吸收。有研究表明,奶牛食入的高剂量的纳他霉素,约90%经粪便排出。急性和慢性毒性试验证明，纳他霉素对人体器官没有明显影响，不产生伤害。Haｍilｔon报道纳他霉素口服毒性最小,静脉注射毒性极大。De等人研究了真菌对纳他霉素形成抗性的可能性,在连续几年使用纳他霉素的食品仓库中，没有发现真菌形成抗性的证据,使用大于MIＣ(最低有效抑制浓度）的纳他霉素量，人为诱导也没有发现真菌形成抗性的证据。Rａy等人报道纳他霉素能减少黄曲霉产生的黄曲毒素、赭曲霉产生的赭曲毒素、圆弧青霉产生的青霉酸、展开青霉产生的展开青霉素。经卫生学调查和皮肤斑点试验,表明纳他霉素无过敏性反应。经降解处理后的纳他霉素在急性毒理、短期毒性实验中均无对动物的损害。耐药性的研究表明,未见有霉菌和酵母对纳他